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侵袭性真菌的诊断和治疗

2012-06-25 50页 ppt 35MB 50阅读

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侵袭性真菌的诊断和治疗null侵袭性真菌的诊断和治疗侵袭性真菌的诊断和治疗广西医科大学一附院血液内科 赖永榕病例介绍病例介绍null患者曹某,男,49岁 病例1确诊急性髓细胞白血病 8月余,欲行造血干细胞移植术 患者于2008年2月在我院确诊为AML-M1,经DA方案诱导达到CR,后巩固3疗程,复查BM均为CR。本次为行Allo-PBSCT于2008年10月16日入院。既往史、个人史无特殊。病 史主 诉null诊治经过复查BM:AML(M1)-复发,于11.1~11.3予Mito+MD-Ara-c方案诱导,化疗后骨髓抑制明显,WBC 0...
侵袭性真菌的诊断和治疗
null侵袭性真菌的诊断和治疗侵袭性真菌的诊断和治疗广西医科大学一附院血液内科 赖永榕病例介绍病例介绍null患者曹某,男,49岁 病例1确诊急性髓细胞白血病 8月余,欲行造血干细胞移植术 患者于2008年2月在我院确诊为AML-M1,经DA方案诱导达到CR,后巩固3疗程,复查BM均为CR。本次为行Allo-PBSCT于2008年10月16日入院。既往史、个人史无特殊。病 史主 诉null诊治经过复查BM:AML(M1)-复发,于11.1~11.3予Mito+MD-Ara-c方案诱导,化疗后骨髓抑制明显,WBC 0.2×109/L,11月10日 T41.3 ℃,11月14日血培养:阴沟肠杆菌(特治星敏感),抗感染疗效欠佳,持续高热,咳嗽,咳痰明显。 倍 能 阿米卡星特 治 星 稳 可 信泰 能 可乐比妥null诊治经过——监测肺CTnull 疾病诊断 相关治疗诊治经过null诊治经过11.20 肺CT:真菌性肺炎,加用卡泊芬净11.26 改用伏立康唑,体温正常12.9 肺CT:肺部病灶吸收,咳嗽、咳痰改善11.2011.2512.9null诊治经过科研成果 2008.12.17 行同胞Allo-PBSCT 继续伏立康唑抗真菌治疗 2009.2.3 复查肺CT:左肺病灶较前明显吸收、好转 2009.2.10 肺CT:左肺病灶较前明显缩小 患者口服伏立康唑,定期随访 null患者苏某,女,15岁 病例2确诊重型β-地中海贫血15年,干细胞移植术后4月余,发热,气促2天入院诊断 主 诉重型β-地中海贫血 同胞异基因造血干细胞移植术后 肺部感染null病史如下 无咳嗽、咳痰 无腹痛、腹泻 无尿频、尿急null12月13日胸部CT检查入院情况 双肺纹理增粗、增多、模糊,散在斑片状、磨玻璃状高密度影,边缘模糊,气管、支气管通畅,双侧胸腔未见积液null 治疗经过门诊治疗null2007-12-13治疗情况2007-12-172007-12-26经治疗患者症状改善,肺部CT示两肺炎症病灶好转至基本吸收2007-12-132007-12-172007-12-13真菌感染的流行特点真菌感染的流行特点免疫受损免疫受损宿主防御部细胞生长抑制剂使用抗菌素静脉插管微生物条件致病菌条件致病菌嗨 Bud! 嗨 伙计!机会来了!念珠菌曲霉菌条件致病真菌感染危险因素条件致病真菌感染危险因素国外: 血液系统肿瘤病人 —粒细胞减少、 __骨髓移植 器官移植 ICU HIV感染国内: 广谱抗生素应用 ICU 皮质激素 糖尿病 静脉插管侵袭性真菌感染高危患者侵袭性真菌感染高危患者长期重度中性粒细胞减少(血液病/肿瘤) 干细胞移植 实体脏器移植 艾滋病患者 长期留置插管的免疫缺陷患者 高危环境 长期抗生素和/或皮质激素的应用I AM COMING各种风险因素下真菌感染的发生率各种风险因素下真菌感染的发生率长期重度中性粒细胞减少的病人:33-50% 骨髓移植病人 21%(中性粒细胞减少持续<3周) 57%(中性粒细胞减少持续>6周) 肾移植:14% 肝移植:42% 肺/心移植:35% SFI 死亡率高:27-77% 所有真菌感染中,曲霉感染导致的死亡率最高Clin Microb Rev. 1997.10(3) 宿主因素 严重中性粒细胞减少患者易发生侵袭性真菌感染宿主因素 严重中性粒细胞减少患者易发生侵袭性真菌感染30% (25/82)70% (57/82)无严重中性粒细胞减少者有严重中性粒细胞减少者Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-9891999-2003年对美国得克萨斯大学三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者尸检结果显示*null造血干细胞移植患者SFI发病率及分布null Martin et al, NEJM 2003;348:1546脓毒血症的发病率念珠菌血行感染发病率和死亡率高念珠菌血行感染发病率和死亡率高Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244Nosocomial bloodstream infections in hospitals in the USA 重要致病菌流行病学监测和控制(SCOPE) 1995-1998null195019601970198019902000IAASP侵袭性曲霉病的发病率也在增加…Kontoyiannis et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21:161-172 Warnock. JAC,1998,41(suppl D):95-105null1941例侵袭性曲霉病患者的粗计死亡率死亡率 (%) Lin SJ et al. Clin Infect Dis. 2001;32:358-366.曲霉病已成为真菌感染的第1位死因 非白念珠菌的增多... 非白念珠菌的增多...非白念珠菌(46.8%)白念珠菌 (53.2%)Edmond et al. Clin Infect Dis 1999;29:239-44.934例念珠菌血症混合型真菌感染的发病率也逐年上升混合型真菌感染的发病率也逐年上升念珠菌/曲霉混合感染8%11%12%尸检检出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示国内侵袭性真菌感染的发病情况 国内侵袭性真菌感染的发病情况 刘正印等,中华医学杂志2003年3月第83卷第5期我国念珠菌种类的变化我国念珠菌种类的变化菌种 85-92 (%) 96-2002(%) 白念珠菌 80-90 43-75 热带念珠菌 10-13 10-15 光滑念珠菌 1-6 14-21 克柔念珠菌 1 5-27 葡萄牙念珠菌 1 2-5 新生隐球菌 1 1-5真菌感染的分类——真菌感染的分类——根据真菌侵犯人体的部位分为四类: 浅真菌病 皮肤真菌病 皮下组织真菌病 系统性真菌病 浅部真菌病深部真菌病临床常见的真菌病——临床常见的真菌病——浅表真菌病: 花斑癣 掌黑癣 毛结节菌病 皮肤真菌病: 皮肤癣菌病 —手足、体股、头、甲 皮肤念珠菌病皮下真菌病: 孢子丝菌病 着色芽生菌病 暗色丝孢霉病 足菌肿系统性真菌病: 念珠菌病 曲霉病 隐球菌病 接合菌病 双相真菌感染nullIFI的诊断分3个级别:诊断确诊拟诊临床诊断由危险(宿主)因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金”。null(1)深部组织感染: 正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据;或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据(培养或特殊染色)。 (2)真菌血症: 血液真菌培养阳性,并排除污染,同时存在符合相关致病菌感染的临床症状和体征。 (3)导管相关性真菌血症 对于深静脉留置的导管行体外培养,当导管尖(长度5cm)半定量培养菌落计数>15CFU/ml,或定量培养菌落计数>102 CFU/ml,且与外周血培养为同一致病菌,并除外其他部位的感染可确诊。1、确诊null2、临床诊断null3、拟 诊+或null(1)危险(宿主)因素:4、诊断IFI的参照标准 长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗患者;持续中性粒细胞减少症患者;长期应用类固醇激素患者等。 器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑制治疗的肿瘤患者等。null(2)临床特征 ①主要特征:存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。如侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为: 早期胸膜下密度增高的结节实变影;光晕征(Halo sign);新月形空气征(air-crescent sign);实变区域内出现空腔等。 ②次要特征:肺部感染、鼻和鼻窦感染、中枢神经系统感染的症状和体征等。null(3)微生物学检查: 所有标本应为新鲜、合格标本 (1)血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性; (2)血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现 隐球菌外的其他真菌(镜检发现隐球菌可确诊); (3)未留置尿管情况下,连续2份尿样培养酵母菌阳性或 尿检见念珠菌管型; (4)直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性; (5)更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性null (6)气道分泌物(包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本)直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性; (7)经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性; (8)经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。 (9)血液标本半乳甘露聚糖抗原(GM)或β-1,3-D葡聚糖(G试验)检测连续两次阳性。系统性真菌感染的诊断系统性真菌感染的诊断总的来说,明确诊断较困难 确诊依赖于临床观察和实验室检查 实验室包括体液(痰、血、尿)和组织培养 血培养受多种因素影响,阳性率低 侵入性的组织活检具有很高的诊断价值,但在状况很差的病人很难实施null 微生物学检测 呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性真菌感染 微生物学检测 呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性真菌感染Perfect J R.et al.Clin Infectious Diseases.2001;33:1824-1833侵袭性曲霉危险度(%)一项来自24个医学中心的研究结果** 81%的标本来源于呼吸道分泌物(主要为痰液及支气管肺泡灌洗液)nullGM是曲霉菌细胞壁特有半乳甘露聚糖,具有抗原性,在曲霉菌侵犯组织早期就可释放入血,这种抗原血症可持续1~8周 2003年美国FDA批准了GM实验的试剂盒(Platelia Aspegillus)在临床使用,该试剂盒的实验敏感性80.7%,特异性达89.2%,具有突出的早期诊断优势,并对病情发展具有指导意义 目前认为,ELISA是血清GM检测最为敏感的方法半乳甘露聚糖试验(GM)半乳甘露聚糖抗原(GM)检测诊断侵袭性曲霉菌感染半乳甘露聚糖抗原(GM)检测诊断侵袭性曲霉菌感染0 5 10 15 20 25 30 天半乳甘露聚糖抗原滴度 0.5? 1.0(1→3)-β-D-葡聚糖检测(G试验)(1→3)-β-D-葡聚糖检测(G试验)酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子,从而激活鲎试验,此过程称为G试验 应用范围:曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌 口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性 隐球菌、毛霉菌除外 已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准 早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助治疗满意率(%)54%31%51/9530/98CT结果阳性(有晕轮征或新月征)但无真菌学证据诊断仅基于真菌学证据回顾性比较最近一项肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究结果Greene R,et al.ECCMID.2003.23%null肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位 侵袭性曲霉菌感染部位调查结果Patterson TF et al. Medicine. 2000;79:250-260.null肺部真菌感染CT表现类型结节 实变 磨玻璃样变 晕轮征 新月征nullAir-space consolidation D 5-10DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGENeutropeniaCaillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9null树枝发芽征(Tree-in-bud)晕轮征(halo sign)结节征null 由于真菌感染的复杂性,目前多提倡分层治疗,包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。治疗null抗真菌治疗策略抗真菌治疗策略预防性治疗 中性粒细胞减少症患者、骨髓移植、肝脏移植、艾滋病 经验性治疗 高危因素,对广谱抗生素无反应的发热患者(FUO) 先发治疗 特别是曲霉病,对预后非常必要 确定性治疗 阳性真菌血培养、组织培养、组织病理确诊抗真菌治疗策略抗真菌治疗策略粒细胞 (log10 1x 106/L)0.1110363738394041体温 °C天月周移植治疗策略疾病疑似 程度真菌学 证据预防治疗 预防治疗 (1)一般预防 积极进行原发病治疗 尽可能保护解剖生理屏障 减少不必要的侵入性操作 已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创 操作后,应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整 例如尽早拔除留置的导管,减少静脉营养的应用时间,早日转化为肠内营养等。 加强对于ICU环境的监控,进行分区管理,建设隔离病房。 null严格执行消毒隔离、无菌技术操作规程、探视 制度及洗手制度等,减少交叉感染的几率。 在医院消除所有环境来源,对病房、仪器等进行定期严格的消毒,尽可能减少灰尘,避免污水存留。 加强病房的通风,高效粒子空气过滤器(HEPA)和层流(LAF)。 需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度,开展医院感染监控,了解侵袭性真菌在当地的病种及其 流行状况。 (2)靶向预防 (2)靶向预防 对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。 于ICU中无免疫功能抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。 靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大. 经验性治疗经验性治疗重要性 SFI诊断困难、预后差 治疗及时效果才好 经验治疗的指征 粒细胞减少 (<0.5 x 109/L) 不明原因发热 (>380C) 3 - 7天广谱抗生素治疗无效null氟康唑(fluconazole,大扶康)氟康唑(fluconazole,大扶康)作用机制: 抑制真菌细胞主要成分—麦角固醇的合成 抑制真菌过氧化酶—真菌细胞内的过氧化物堆积 优点:酵母菌病、双相真菌、对白念珠菌和新生 隐球菌最好,具有剂量依赖性 毒性低:可穿透血脑屏障,可透入眼球 缺点:对克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差,对霉菌无效 一代三唑类null氟康唑的治疗剂量:null两性霉素B (amphotercin B,AmB)脂质型两性霉素B (liposomal amphotericin B)脂质型两性霉素B (liposomal amphotericin B)优点:副作用相对减少,用量较大 适应证:深部(系统性)真菌感染 伴肾功能衰竭减退(血肌酐>2.5mg/dL) 不能耐受两性霉素B常规制剂者 难治性深部真菌感染或经两性霉素B常规制剂治疗无效者AMBISOME versus AMPHOTERICIN B in PROVEN AND PROBABLE ASPERGILLOSIS Leenders et al. Brit J Haematol. 1998AMBISOME versus AMPHOTERICIN B in PROVEN AND PROBABLE ASPERGILLOSIS Leenders et al. Brit J Haematol. 1998CR Mortality Renal toxicity p=0.03 p=0.03 P=0.001AmBisome 5 mg/kg/day n = 32amphotericin B 1 mg/kg/day n = 34 伊曲康唑(itraconazole)伊曲康唑(itraconazole)特点: 一代三唑类 口服效果差异较大,胶囊,吸收利用度30%,口服液利用度60%,VD 14天后改用口服液能维持有效血浓度 组织中浓度最高,但不能透过血脑屏障 抗菌谱广:白念珠菌、其他念珠菌、新生隐球菌、青菌和曲霉以及双相型真菌、克柔念珠菌。对光滑念珠菌效果较差 肌酐清除率小于30ml/min,不能VD,但仍可用口服 与CsA合用注意减量和监测浓度null作用机制:抑制真菌细胞壁的合成 —又被称之为“杀真菌的青霉素” 抗菌谱:耐氟康唑的念珠菌属、非白色念珠菌属、曲霉菌及部分双相菌有杀菌作用 目前FDA仅批准应用于严重的曲霉菌感染 对隐球菌、毛孢子菌无效卡泊芬净伏立康唑伏立康唑二代三唑类,2001年FDA批准 抑制真菌细胞色素P450介导的14a-甾醇去甲基酶,因而影响麦角甾醇的合成 优点: 口服吸收迅速,呈非线性药代特性,个体差异大与遗传有关(亚洲人<15-20%为低代谢型) 生物利用度96%,蛋白结合率58%,体内分布广,组织中浓度>血浓度,在脑组织中也可达有效浓度 抗真菌谱广 缺点: 在肝中经CYPZC9,CYPZC19,CYP3A4代谢,受其影响的药物、如CsA本品不能经透析清除,尿排出78-88%(原形<5%),IV时易发生肾衰,改口服可避免 对毛霉菌无效伏立康唑用法伏立康唑用法剂量 静滴:6mg/㎏(400mg) ×2 次, 相隔12h 继以3mg/㎏(200mg) q12h 口服:>40㎏ 6m/㎏(或400mg)×2次,相隔12h 继以3mg/㎏(200mg) q12h <40㎏ 6m/㎏(或400mg)×2次 继以3mg/㎏(200mg) qh 如上述剂量反应不佳者,适当增加维持量2008 IDSA指南 ——经验性治疗和抢先治疗的定义2008 IDSA指南 ——经验性治疗和抢先治疗的定义经验性治疗——在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗7d无效者,或起初有效但3~7d后再出现发热,在积极寻找病因的同时,经验性应用抗真菌治疗 抢先治疗——对已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327–602008 IDSA指南 ——侵袭性曲霉病治疗推荐药物2008 IDSA指南 ——侵袭性曲霉病治疗推荐药物Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327–602008 IDSA指南 ——曲霉病的经验性治疗和抢先治疗2008 IDSA指南 ——曲霉病的经验性治疗和抢先治疗Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327–602008 IDSA指南 ——确诊、经验性和抢先治疗的推荐2008 IDSA指南 ——确诊、经验性和抢先治疗的推荐确诊曲霉病治疗中,推荐使用伏立康唑作为一线治疗 曲霉病经验性治疗和抢先治疗中,推荐使用卡泊芬净、脂质型两性霉素B 、伏立康唑、伊曲康唑Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327–60null谢 谢
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