氨基酸甲乙酯的合成及纯化

　　文章编号: 100422113 (2005) 0120033202 氨基酸甲乙酯的合成及纯化 思　洋1, 　刘乐乐1, 　张　廓2, 姜萍萍3 (11 内蒙古医学院 药学院, 内蒙古 呼和浩特 010059; 　21 吉林大学医学部 2000 级; 　31 内蒙古医学院 药学院 2000 级) 摘　要: 目的: 设计合成一系列氨基酸酯为合成席夫碱提供原料。方法: 氨基酸与无水甲醇、无水乙醇的反应 合成氨基酸甲乙酯, 使羧基得到保护, 对其甲乙酯进行纯化。结果与结论: 合成 16 个化合物。 关键词: 制备; 氨基酸; 酯类 中图分类号: R 0623　　　　　　　文献标识码: A 　　氨基酸在中性条件下, 是以分子内的两性离子 形式存在。因此, 氨基酸之间直接缩合成亚胺的反 应, 在一般条件下很难进行。故用酯的形式保护羧 基, 可以防止在反应当中反应羧基用某些方法活化 时不需要反应的羧基也会活化而带来的副反应[ 1 ]。 综合考虑, 选用二氯亚砜法来保护羧基得到氨基酸 酯的盐酸盐[ 2, 3 ] , 再与醛基合成席夫碱[ 4 ]。合成路线 见下图: 图 1　氨基酸甲乙酯的合成路线 F ig. 1　T he rou tes of syn theses of am ino acid m ethyl ester and ethyl ester compounds 1　实验部分 111　仪器与试剂 显微熔点仪 , DH T 型搅拌恒温电热套, SH Z—D 循环水式真空泵, 直冷凝管, 球型冷凝管, 磁力搅拌器, 温度计, 坩锅, 铁架台, 100 mL 三颈圆 底烧瓶, 支管, 套管, 尾接管, 250 mL 圆底烧瓶, 50 mL 烧杯, 毛细管, GF254 硅胶板, 滤纸, 干燥器, 安 全瓶, 滴液漏斗。试剂: 甘氨酸, 丙氨酸, 缬氨酸, 丝 氨酸, 苏氨酸, 半胱氨酸, 甲硫氨酸, 天冬氨酸, 精氨 酸, 苯丙氨酸, 酪氨酸, 无水乙醇, 无水甲醇, 无水乙 醚, 二氯亚砜, 石油醚 (沸程 60～ 90) , 乙酸乙酯, 冰 醋酸, 柱层析硅胶 (80～ 120 目) , 碘, 镁, 氧化钙 (氨 基酸为分析纯, 其余为分析纯或化学纯)。 112　氨基酸乙酯的合成 (通法) 在 100 mL 三颈圆底烧瓶上安装回流冷凝管(管口套干燥塔和碱液吸收装置) , 滴液漏斗和低温温度计。将 30 mL 无水乙醇 (金属钠需蒸处理) 置于反应瓶中, 用冰盐水浴冷却至- 10℃以下, 并慢慢滴加 13 mL 新蒸的二氯亚砜 (滴加时保持反应液的温度在- 10℃以下) 约 015 h 加完。自然升至室温反应 5 h, 加入 510 g (010562 m o l) d l- Α- 丙氨酸, 室温反应 3 h, 再加热至 60～ 70℃回流反应11 h , 直至固体消失, 表明反应完全, 水泵减压蒸去乙醇及过量的二氯亚砜, 反应物在冰水浴中固化, 用无水乙醇- 无水乙醚重结晶。得白色固体816 g, 收率 9018%。M P: 86～ 87℃。同法合成其他氨基酸乙酯盐酸盐。所合成的 9 个化合物的熔点、产率及元素分析见表 1。 　　收稿日期: 2005201215; 修回日期: 2005203211 作者简介: 思洋 (1981- ) , 男, 内蒙古医学院在读药物化学硕士研究生。 表 1　氨基酸乙酯盐酸盐实验数据 ·33·内蒙古医学院学报　2005 年 3 月　第 27 卷　第 1 期 T ab. 1　T he physical constan ts and elem en tal analysis of am ino acid ethyl ester compd fo rm ula yield (% ) M P (℃) elem ental analysis calcu lated found C H N C H N 丝氨酸乙酯 C5H 11O 3N 4114 123～ 126 45109 8134 10152 44198 8130 10153 天冬氨酸乙酯 C6H 11O 4N 7819 97～ 100 44171 6190 8169 44170 6150 8160 蛋氨酸乙酯 C7H 11SO 2N 8011 82～ 85 47142 8154 7190 47145 8150 7175 酪氨酸乙酯 C11H 15O 3N 8715 164～ 166 63113 7124 6169 63115 7122 6170 缬氨酸乙酯 C7H 15O 2N 1113 84～ 88 57189 1014 9165 57180 1011 9159 苯丙氨酸乙酯 C11H 15O 2N 7816 103～ 106 68136 7184 7125 68130 7185 7127 亮氨酸乙酯 C8H 17O 2N 8614 133～ 136 60133 1018 8180 60135 1019 8175 甘氨酸乙酯 C4H 9O 2N 8717 151～ 154 46158 8181 13158 46155 8180 13160 半胱氨酸乙酯 C5H 11SO 2N 5617 168～ 172 40124 7144 9139 40122 7139 9141 113　氨基酸甲酯盐酸盐的合成 250 mL 三口瓶中加入 150 mL 无水甲醇, 冰 盐水浴冷却至 - 10℃以下, 滴加 25 mL 重蒸的 SOC l2, 保持温度在 0℃以下。滴毕, 常温下搅拌 10 h, 加入L - 丝氨酸 (1015, 0110 m o l) 升温回流反应 7 h, 减压蒸出过量的 SOC l2和甲醇, 残余物固化, 用甲醇∶石油醚 (v∶v= 5∶1)重结晶, 得白色固体 1415 g, 收率 9315% ,M P: 161～ 163℃, 同法合成 其他氨基酸甲酯盐酸盐。 所合成的 7 个化合物的熔点、产率及元素分析 见表 2。 表 2　氨基酸甲酯盐酸盐实验数据 T ab. 2　T he physical constan ts and elem en tal analysis of am ino acid m ethyl ester compd fo rm ula yield (% ) M P (℃) elem ental analysis calcu lated found C H N C H N 丝氨酸甲酯 C4H 9O 3N 4010 161～ 163 40132 7163 11176 40131 7160 11173 蛋氨酸甲酯 C6H 13SO 2N 8313 149～ 152 44114 8104 8158 44111 8103 8160 酪氨酸甲酯 C10H 13O 3N 8013 126～ 129 61151 6173 7118 61148 6173 7115 缬氨酸甲酯 C6H 13O 2N 3611 153～ 155 54192 1010 10168 55101 1010 10161 苯丙氨酸甲酯 C10H 13O 2N 8011 144～ 146 67101 7133 7182 67103 7150 7186 亮氨酸甲酯 C7H 15O 2N 8816 135～ 138 57189 1014 9165 57184 1013 9161 甘氨酸甲酯 C3H 7O 2N 8415 132～ 135 40143 7193 15172 40141 7190 15174 2　纯　化 丙氨酸甲酯, 酪氨酸乙酯等用无水甲醇- 无水 乙醚混合溶液重结晶效果比较好, 效果不理想的改 用硅胶柱洗脱的方法。 在硅胶柱上层加入 100 m g 甲硫氨基酸甲酯, 用一小块脱脂棉压住, 用石油醚- 乙酸乙酯 (v∶v = 2∶3)洗柱, 每 20 mL 洗脱液接取在 50 mL 锥形 瓶中, 全程点板检测, 板上经碘熏及显色剂显色均 为单一斑点即可, 操作中, 共接得 15 份洗脱液, 根 据R f 值合并 1- 5 流份, 6- 7 流份, 8- 15 流份, 合 交各流份, 回收溶剂。其他同法。 3　讨　论 在纯化过程中, 氨基酸甲乙酯产物用无水甲醇 —无水乙醚重结晶效果不理想的, 改用硅胶柱的则 分离效果较好。 参考文献 [ 1 ] 周晓辉, 叶小薇 1 甲基葡萄糖苷烷氧基化合物的合成 与应用[J ]1 化学与粘合, 1998; 17 (3) : 1652166 [ 2 ] 刘振岭, 祝振富, 李聪辉, 等 1Χ- 氨基丁酸载体衍生物 的合成[J ]1 河南师范大学学报 (自然科学版) , 1999; 27 (3) : 55256 [ 3 ] B renner M , H ely HW. 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N oveltetranuclear o rthom etalated comp lexes of Pd (Ê ) andP t ( Ê ) derived from p2isop ropylbenzaldehydeth io sem icarbazone w ith cyto tox ic act ivity in cis2DD Presistan t tumo r cell lines. In teract ion of thesecomp lexes w ith DNA [J ]. J M ed Chem , 1998; 41 (9) :139921408[ 5 ] 赵全芹 13, 5- 二溴水杨醛类缩氨基硫脲的合成和抑菌活性研究[J ]1 化学试剂, 2001; 23 (4) : 2242225[6 ] 胡惟孝 1 缩胺硫脲类化合物的合成及其抗癌活性的研究[J ]1 中国药物化学杂志, 2001; 11 (3) : 129[ 7 ] 程石泉 1S- 酰基缩氨基硫脲及其有关化合物的合成[J ]1 化学试剂, 1988; 10 (6) : 3732375 STUDY ON THE SY NTHESIS AND ANTIBACTER IAL ACTIV ITY OF 4- ISOPROPYL BENZALD EHYD E TH IOSEM ICARBAZONES YAN G H u i, 　BU R en, 　GAO W u2en, et a l. (D ep artm en t of M ed icina l Chem istry , Inner M ong olia M ed ica l Colleg e, H ohhot 010059, Ch ina) Abstract: Objective: To search fo r lead ing com pounds having b io log ica l act ivit ies w ith h igh effect iveness and low tox icity. M ethods: T h ree 4 - isop ropylbenza ldehyde th io sem icarbazones w ere syn thesized by u sing 4 - isop ropylbenza ldehyde via conden sa t ion w ith the co rresponding sub st itu ted th io sem icarbazides. Results: T he com po sit ion s and structu res of com pounds w ere characterized by IR and elem en tary ana lysis. T he an t ibacteria l act ivit ies of the com pounds w ere tested. Conclusion: T he com pound Ë has bacterio sta t ic act ion on tested bacteria. Key words: 4- isop ropylbenza ldehyde th io sem icarbazones; syn thesis; bacterio sta t ic act ivit ies (责任编辑: 程立新) 　　 (上接第 34 页) STUDY ON SY NTHESIS AND PUR IF ICATION OF AM INO AC ID M ETHYL ESTER AND ETHYL ESTER COM POUND S S I Yang, 　L IU L e2le, 　ZHAN G Kuo, et a l. (Inner M ong olia M ed ica l Colleg e, H ohhot 010059 Ch ina) Abstract: Objective: Screen ing test of a series of am ino acid m ethyl ester and ethyl ester com pounds in o rder to offer m ateria l fo r syn thesis of Sch iff’s base. M ethods: Am ino acid react w ith m ethyl a lcoho l and alcoho l to syn thesize m ethyl ester and ethyl ester com pounds. Results and conclusion: Given 16 com pounds. Key words: p repara t ion; am ino acid; ester (责任编辑: 程立新) ·42· A cta A cad M ed N ei M ong ol　M ar. 2005　V ol. 27　N o. 1