拟肾上腺素药物

第10章 拟肾上腺素药 第第1010章章 拟肾上腺素药拟肾上腺素药 定义 儿茶酚胺类：肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺 3，4位为OH基 拟肾上腺素药是一类化学结构 和药理作用与内源性交感神经 介质(交感胺)相似的药物，故 又称拟交感胺类药。 非儿茶酚胺类：间羟胺、去氧肾上腺素、沙丁胺醇、麻黄碱等 基本化学结构 CH CH NH ab R3 R4 R5 R2 R1 1 23 4 5 6 肾上腺素受体 α型肾上腺素受体（alpha receptors） ìα1-R þ存在部位：主要存在于平滑肌（血管、虹膜、消化道 括约肌、尿道等）。引起平滑肌收缩。 þ受体后信号转导：α1→PLC→IP3及DAG↑→细胞内钙 ↑→平滑肌收缩 ìα2-R þ存在部位：主要存在于肾上腺素能神经末梢突触前 膜，对NE的释放起负反馈作用。此外，血管平滑肌及 中枢也有α2受体存在。 þ受体后信号转导：α2→Gi→cAMP↓ 肾上腺素受体 β型肾上腺素受体（beta receptors） ìβ1-R þ存在部位：主要存在于心脏（SA and AV node，心房 和心室，浦肯野氏纤维），引起兴奋性效应。 þ受体后信号转导：β1→Gs→cAMP↑ ìβ2-R þ存在部位：多数平滑肌（尿道、支气管、胃肠道、膀 胱），引起平滑肌松驰。 þ肝细胞、胰岛细胞β2受体兴奋可引起血糖↓，脂质代 谢↑、组织耗氧量↑等。 þ受体后信号转导：β2→Gs→cAMP↑ 拟肾上腺素药物分类 ìα、β受体激动 药 肾上腺素，adrenaline,epinephrine,AD 多巴胺，dopaine,DA 麻黄碱，ephedrine ìα受体激动药 去甲肾上腺素，noradrenaline,NE 间羟胺，metaraminol 去氧肾上腺素，phenylephrine 甲氧明，methoxamine ìβ受体激动药 异丙肾上腺素，isoprenaline 多巴酚丁胺，dobutamine 沙丁胺醇，albuterol 肾上腺素肾上腺素 Adrenaline, Adrenaline, EpinephrineEpinephrine 药理作用药理作用 激动所有的肾上腺素受体激动所有的肾上腺素受体 11）心脏）心脏 þAdr激动心肌、窦房结和传导系统的β1受体 心肌收缩力↑、输出量↑、心率↑、传导加速，起效迅速而剧烈起效迅速而剧烈 22）血管）血管 þþ激动血管平滑肌上的激动血管平滑肌上的αα11、、ββ22受体受体 激动激动αα11--RR：：强烈收缩皮肤粘膜血管；显著收缩肾和肠系膜血强烈收缩皮肤粘膜血管；显著收缩肾和肠系膜血 管；对脑和肺血管作用弱。管；对脑和肺血管作用弱。 激动激动ββ22--RR：：舒张骨骼肌血管和冠状血管舒张骨骼肌血管和冠状血管 CH CH2 NH OH CH3 HO HO ab Epinephrine, Adrenaline α、β - R 激动药 冠脉血管舒张， 血流增加的机制 肾上腺素肾上腺素 Adrenaline, Adrenaline, EpinephrineEpinephrine 33）血压）血压 þþ与剂量密切相关与剂量密切相关 小剂量和治疗量：收缩压升高，舒张压不变或下降，脉压差小剂量和治疗量：收缩压升高，舒张压不变或下降，脉压差↑↑ 大剂量：收缩压和舒张压均大剂量：收缩压和舒张压均↑↑ AdrAdr对血压的翻转作用对血压的翻转作用 给药后迅速出现明显的升压作用，继后出现微弱的降压反 应，后者作用持续时间较长。如事先给予α1受体阻断药，对 抗了其缩血管作用，再用原来升压剂量Adr，反而呈现明显的 降压反应，这种现象称Adr对血压的翻转作用。充分体现了Adr 对血管平滑肌上的β2受体的激活作用。 α、β - R 激动药 4）平滑肌 þþ取决于组织和器官上取决于组织和器官上肾上腺素受体的类型肾上腺素受体的类型 支气管平滑肌β2-R 支气管平滑肌松弛，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时， 发挥强大的解痉作用，并可抑制组织和肥大细胞释放过敏反 应物质； 胃肠道、膀胱和子宫平滑肌β2-R 收缩减弱，张力减低； 支气管粘膜血管α1-R 血管收缩，减轻充血水肿； 眼睛瞳孔开大肌上的α1-R 瞳孔开大肌收缩，瞳孔散大 肾上腺素肾上腺素 Adrenaline, Adrenaline, EpinephrineEpinephrine α、β - R 激动药 5）代谢 þþ明显增强机体新陈代谢明显增强机体新陈代谢 兴奋β2-R，抑制胰岛素分泌，促进肝糖原分解，降低外周组 织摄取Glucose，使肌糖元和肝糖元减少，血糖↑，乳酸↑ 脂解↑→游离脂肪酸↑ 组织耗氧量↑↑ 肾上腺素肾上腺素 Adrenaline, Adrenaline, EpinephrineEpinephrine α、β - R 激动药 临床应用临床应用 11）心脏骤停）心脏骤停 因溺水、中枢抑制药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病 和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，在进行心脏按摩、人工 呼吸和纠正酸中毒等措施的同时，可应用Adr作心室内注射， 具有起搏作用。“三联针” 剂量过大则产生剧烈的搏动性头痛，血压剧烈上升，有诱发脑溢血的危 险性，亦能引起心律失常，甚至发展为心室纤颤。 不良反应不良反应 肾上腺素肾上腺素 Adrenaline, Adrenaline, EpinephrineEpinephrine α、β - R 激动药 22）过敏性休克）过敏性休克 过敏性休克常见于输液或青霉素等引起的过敏反应过敏性休克常见于输液或青霉素等引起的过敏反应 þþ激动激动αα11--RR：：明显地收缩小动脉和毛细血管前血管，使毛细血管通透性 降低，血压升高，并减轻支气管粘膜充血水肿； þ激动β1-R：改善心脏功能； þ激动β2-R：解除支气管平滑肌痉挛 33）支气管哮喘急性发作）支气管哮喘急性发作 用于过敏性哮喘急性发作或哮喘持续状态，对血管神经性水肿和血清病 能减轻症状。 44）与局麻药配伍及局部止血）与局麻药配伍及局部止血 使注射部位局部血管收缩，延缓吸收，增加局麻效应 将浸有Adr的纱布用于外伤面如鼻粘膜和齿龈出血，使微血管收缩而 止血。 多巴胺多巴胺 DopamineDopamine 药理作用药理作用 激动：激动： aa、、bb--RR 外周靶细胞上的外周靶细胞上的DADA受体受体 DADA11：：血管平滑肌（舒张）等，血管平滑肌（舒张）等，cAMPcAMP↑↑ DADA22：：神经元，胃肠道平滑肌等，神经元，胃肠道平滑肌等， cAMPcAMP↓↓ 11）血管）血管 治疗剂量治疗剂量DADA激动激动αα--RR，皮肤粘膜血管收缩，血压，皮肤粘膜血管收缩，血压↑↑；； 低浓度时激动肾、肠系膜和冠脉上的低浓度时激动肾、肠系膜和冠脉上的DADA11--RR，血管扩张，血管阻力，血管扩张，血管阻力↓→↓→ 血管总外周阻力无影响；血管总外周阻力无影响； 大剂量时大剂量时αα--RR占主要优势，显著收缩血管，兴奋心脏，血压明显占主要优势，显著收缩血管，兴奋心脏，血压明显↑↑。。 b a CH2 CH2 NH2HO HO Dopamine α、β - R 激动药 22）心脏）心脏 þ高浓度DA激动心脏β1-R，并能促进肾上腺素能神经 末梢释放NA，使心收缩力增强； þ心输出量增加，心率加速。DA的上述作用和诱发心律 失常作用均较Adr和异丙肾上腺素为弱。 33）肾脏）肾脏 þ低浓度DA可激动肾脏DA 1受体，使肾血管扩张，肾血 流和肾小球滤过率增加； þ抑制肾小管对钠的重吸收，可排钠利尿； þ大剂量兴奋肾血管α-R，血管收缩，肾血流量减少。 α、β - R 激动药 多巴胺多巴胺 DopamineDopamine 临床应用临床应用 治疗各种休克：心源性、感染性、出血性休克，特别是心收治疗各种休克：心源性、感染性、出血性休克，特别是心收 缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。 急性肾功衰竭急性肾功衰竭 不良反应不良反应 过量可引起：心律失常、高血压、偶见恶心、呕吐（D2） 必要时可应用酚妥拉明拮抗，应用DA治疗休克时必须事先补足血 容量。 多巴胺多巴胺 DopamineDopamine α、β - R 激动药 麻黄碱麻黄碱 EphedrineEphedrine 麻黄草 b a CH CH NH OH CH3CH3 Ephedrine b a CH CH NH2 CH3 Amphetamine CH CH N CH3 H CH3 Methamphetamine α、β - R 激动药 麻黄碱麻黄碱 EphedrineEphedrine 药理作用药理作用 þþ直接激动直接激动αα、、ββ受体受体 þ促进去甲肾上腺能神经末梢释放NA，间接产生拟肾上腺素作 用，反复使用可因递质排空产生快速耐受性 þþ心脏、血管和血压心脏、血管和血压 血压血压 ↑↑（（ a a 作用）缓慢而持久，作用）缓慢而持久，兴奋心脏（b1作用，但整体作用不明 显），心收缩力增强，心输出量增加，在整体条件下，由于血压升高反射性 地兴奋迷走神经，心率不变或稍减慢。 þþ支气管支气管 松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌 þþ中枢神经系统中枢神经系统 b a CH CH NH OH CH3CH3 Ephedrine α、β -R 激动药 临床应用临床应用 1）防治硬膜内外麻醉和腰麻引起的低血压； 2）各种原因引起的充血性鼻塞； 3）预防支气管哮喘，目前已少用。 不良反应不良反应 11）主要为中枢兴奋）主要为中枢兴奋 22）短期反复应用引起快速耐受）短期反复应用引起快速耐受 33）高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病）高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病 病人均应慎用或禁用。病人均应慎用或禁用。 麻黄碱麻黄碱 EphedrineEphedrine α、β -R 激动药 快速耐受性：药物促进去甲肾上腺能神经末梢放快速耐受性：药物促进去甲肾上腺能神经末梢放NANA，使递质贮存减，使递质贮存减 少，耗竭的结果。少，耗竭的结果。 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 NorepinephrineNorepinephrine 药理作用药理作用 激动aa，， bb11肾上腺素受体 11）血管）血管 þ引起强大的血管收缩作用 其中皮肤粘膜血管收缩最为显著，其次为肾 、肠系膜、脑和肝 脏血管，甚至对肌肉血管也有收缩作用，结果使外周阻力明显 增高，脏器血流减少； þ唯有冠状血管扩张 这是由于NA兴奋心脏，产生大量心肌代谢物，如腺苷等引起冠 脉扩张所致。另外，亦与血压升高，提高冠脉灌注压有关； 22）心脏）心脏 þ激动β1-R，同时反射性地引起心率变慢，所以每分钟心输出 量无改变或略下降 b a CH CH2 NH2 OH HO HO Norepinephrine , Noradrenaline α- R 激动药 33）血压）血压 þ小剂量：收缩血管作用不明显，兴奋心脏→收缩压明显增 高，舒张压略升，脉压差↑ þ大剂量：所有血管全部收缩，外周阻力明显增高，收缩压和 舒张压均增高，脉压变小，组织灌流量减少。 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 NorepinephrineNorepinephrineα- R 激动药 临床应用临床应用 药物中毒性低血压 神经性休克早期 局部应用：上消化道出血 局部血管剧烈收缩引起缺血坏死 重要脏器灌流减少 如肾脏灌流减少所致肾功衰竭 不良反应不良反应 间羟胺间羟胺 MetaraminolMetaraminol 去氧肾上腺素去氧肾上腺素 PhenylephrinePhenylephrine 甲氧明甲氧明 MethoxamineMethoxamine b a CH CH NH2 OH OH CH3 Metaraminol Phenylephrine CH CH2 NH OH HO CH3 ab b a CH CH NH2 OH CH3 OCH3 H3CO Methoxamine α- R 激动药 1.其升压作用比NA弱但较持久。间羟胺对肾血管 收缩作用轻微，很少引起少尿、尿闭和急性肾 功衰竭等。 2．长时间应用间羟胺 产生耐药性，这是由于神经 末梢递质减少或耗竭的结果。 3 ．由于药物的升压作用，反射性地使心率变 慢 。三药均很少引起心律失常。 4 ．去氧肾上腺素尚能兴奋眼睛虹膜辐射肌的α1 受体，使瞳孔散大，作用比阿托品弱而短暂， 且不引起眼压升高和调节麻痹。 临床应用临床应用 1. 休克早期和低血压 þ临床应用间羟胺取代NA治疗早期休克和低血压。间羟胺升压 作用可靠，作用时间较长，对肾血管收缩弱，不易引起肾 功衰竭和心律失常。药液外漏亦不致引起局部组织缺血坏 死。因而，可根据病情作静脉滴注、静脉注射、肌内注射 或皮下注射，应用比较方便。 2．阵发性室上性心动过速 þ一般选用甲氧胺。通过药物的剧烈升压作用，反射性地使心 率减慢，并可能对窦房结具有直接抑制作用，使窦性心率 恢复正常。 3. 眼科应用 þ去氧肾上腺素作为眼底检查时的快速短效扩瞳剂，一般不引 起眼压升高。 α- R 激动药 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 IsoprenalineIsoprenaline 药理作用药理作用 激动激动 bb11、、bb22受体受体 11）心脏）心脏 心肌收缩力增强，心输出量增加，心率加快，传导加速和心肌耗氧量明 显增加； 22）血管）血管 舒张存在 b2受体的血管平滑肌，如骨骼肌血管，外周阻力↓ 33）血压）血压 使收缩压升高，舒张压下降，脉压明显增大。大剂量异丙肾上腺素静脉 注射时，可引起血压明显降低 。 44）支气管平滑肌舒张）支气管平滑肌舒张 平滑肌松弛，当支气管平滑肌处于痉挛状态时，解痉作用更为明显； 55）代谢）代谢 血糖↑ ，血中游离脂肪酸↑，BMR ↑ CH CH2 NH OH HO HO CH（CH3）2 ab Isoprenaline β- R 激动药 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 IsoprenalineIsoprenalineβ- R 激动药 临床应用临床应用 心脏骤停心脏骤停 房室传导阻滞房室传导阻滞 支气管哮喘急性发作支气管哮喘急性发作 低排高阻性休克：中心静脉压高而心输出量低下低排高阻性休克：中心静脉压高而心输出量低下 不良反应不良反应 心悸、心律失常 诱发或加重心绞痛 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 IsoprenalineIsoprenalineβ- R 激动药 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 DobutamineDobutamine 药理作用药理作用 主要激动主要激动 bb11受体受体 兴奋心脏：正性肌力作用较明显，剂量加大心率加快兴奋心脏：正性肌力作用较明显，剂量加大心率加快 临床应用临床应用 主要用于心梗并发心衰主要用于心梗并发心衰 不良反应不良反应 心悸心悸 CH2 CH2 NH HO HO CH (CH2) CH3 OH ab Dobutamine β- R 激动药 沙丁胺醇沙丁胺醇 SalbutamolSalbutamol 药理作用药理作用 主要激动主要激动 bb22受体受体 舒张支气管、血管平滑肌舒张支气管、血管平滑肌 临床应用临床应用 主要用于支气管哮喘的治疗主要用于支气管哮喘的治疗 不良反应不良反应 量大亦可引起心律失常量大亦可引起心律失常 CH CH2 NH HOH2C HO OH C(CH3) ab Salbutamol β- R 激动药