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2004年英国慢性淋巴细胞白血病临床指南评述

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2004年英国慢性淋巴细胞白血病临床指南评述 中国实用内科杂志2007年5月第27卷第lO期 ·723· 慢性淋巴细胞白血病临床指南及实践应用 【变章编号j伯潞一2{鳜{2∞7》10一潞2S~∞ 2004年英国慢性淋巴细胞白血病 临床指南评述 黄晓军,主鸿鹄 【7枣隧耱寨嗲耋黪j。。t:l文献梅毒碣jA:0, 黄晓军,男。教授,博 士生导师。现任北京大学 人民医院血液病研究所所 长。对造血干细胞移植技 术及其各种合并症、各种 急慢性白血病的诊断治疗 有丰富的临床经验。率先 探索并完成了人类白细胞 抗原(HLA)不合/单倍体 造血干细胞移植、非...
2004年英国慢性淋巴细胞白血病临床指南评述
中国实用内科杂志2007年5月第27卷第lO期 ·723· 慢性淋巴细胞白血病临床指南及实践应用 【变章编号j伯潞一2{鳜{2∞7》10一潞2S~∞ 2004年英国慢性淋巴细胞白血病 临床指南评述 黄晓军,主鸿鹄 【7枣隧耱寨嗲耋黪j。。t:l文献梅毒碣jA:0, 黄晓军,男。教授,博 士生导师。现任北京大学 人民医院血液病研究所所 长。对造血干细胞移植技 术及其各种合并症、各种 急慢性白血病的诊断治疗 有丰富的临床经验。率先 探索并完成了人类白细胞 抗原(HLA)不合/单倍体 造血干细胞移植、非血缘 和非清髓移植的临床工 作。先后发表40余 篇,综述10余篇,专著10部。获基金资助项目10余项。 现兼任《中华医学杂志》和《中国实验血液学杂志》编委; 《中国医学论坛报》血液肿瘤专刊和《中国实用内科杂志》 副主编;中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员; 北京市抗癌协会常务理事;中国抗癌协会血液肿瘤专业委 员会委员。 【关键词】 白血病,淋巴细胞,慢性;临床指南 KeywordsLeukemia,lymphocytic,chmnic; Clinicalguideline 慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的自血 病类型,占65岁以上白血病患者的40%。在wH0分类 中,cLL特指B细胞恶性疾病,而以前的T—cLL被命名为T 细胞幼淋白血病⋯。CLL患者是一个异质性群体,在发病 形式、疾病进展、治疗反应和生存期方面具有明显的个体差 异。传统的临床分期并不能很好的指导治疗,随着对该病 分子遗传学、细胞生物学认识的不断深入以及新药物的不 作者单位:北京大学人民医院血液病研究所,北京lO0044 E—mail:xjhrIIl@medIllaiLcoⅡLcn 断研发,有必要利用循证医学的手段对目前CLL的治疗提 出合理的个体化综合治疗策略。2004年英国cLL临床指 南是由英国血液学化委员会(BcsH)和英国cLL指南 工作组进行整理。推荐内容主要根据Medline/Pubmed以 及公开发表的荟萃资料和3期临床研究结果BJ。该指南重 点讨论了cLL的诊断、预后指标和分期、治疗时机以及主 要治疗药物的选择问,提出临床易操作的推荐方案。 1 CLL的诊断 cLL的诊断并不困难,主要根据淋巴细胞增多、形态学 和免疫表型作出诊断。临床表现无特异性,可以表现为淋 巴结增大、乏力、盗汗、消瘦、贫血或感染症状。然而70%~ 80%的患者没有明显症状,只是在检查血常规时偶然被发 现。 1.1血细胞计数淋巴细胞计数大于5×109/L。有些患 者在血常规检查发现淋巴细胞轻度增多,后来才发展为临 床表现明显的cLL。对于淋巴细胞在(3~5)×109/L并且 形态学符合CLL的成年患者,需要进行免疫表型分析或者 随访血细胞计数。 1.2淋巴细胞形态根据形态学标准CI上可以分为2类, 一类是典型cLL,90%以上细胞为小或中等大小的淋巴细 胞,染色质块状,核仁模糊或者消失,胞浆少。另一类是不 典型cLL,占所有cLL患者的15%,幼淋细胞占O.10以 上,或者淋巴浆细胞样分化和(或)核分裂的淋巴细胞占 O.15以上。 1.3免疫表型利用流式细胞术(FcM)外周血或骨 髓细胞的免疫表型非常重要,特别是以下情况:(1)淋巴细 胞计数轻度增加需要排除反应性淋巴细胞增多以确诊CLL 时。(2)形态学不典型者,已排除其他B一淋巴细胞或T.淋 巴细胞增殖性疾病。cLL典型的免疫表型为:弱表达单克 隆膜免疫球蛋白,表达CD5、cDl9、cD23,弱表达或不表达 cD79b、cD22、FMc7。推荐的抗体组合和评分系统见表1。 表l 2004年英国cLL临床指南诊断评分系统 万方数据 ·724· CHINESEJOURNALOFPRACTICALIN‘I’ERNALMEDICINEMay2007V01.27No.10 应用该评分系统,92%的cLL患者积分为4分或5分,6% 的患者积分为3分,2%的患者积分为1分或2分。多数其 他慢性B细胞淋巴瘤和白血病(如:套细胞淋巴瘤、伴绒毛 淋巴细胞脾淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病)积分为 1分或2分,极少数积分为3分。但是在实际FcM检测中 也存在一些问题,比如应用的抗体生产厂家、抗体克隆、标 记的荧光素以及操作方法等不同都会影响检测结果。 2预后因素 cLL患者的临床过程差异较大,生存期可以从数月到 数年,有些患者在整个病程中无任何症状和体征而长期存 活,有些患者病情进展迅速并且对治疗反应差,相同临床分 期的患者对治疗也有不同的反应。因此,需要制定合理的 预后指标系统对患者进行危险度分析,来确定是否治疗、何 时治疗和如何治疗的问题。 预后因素分为2类,即治疗前的各种预后指标和治疗 反应。前者包括简单的临床分期和其他检测指标,如表2 所示,是对具体患者的肿瘤细胞生物学状况的大体了解。 后者是对肿瘤细胞的药物反应性的实际了勰。只有二者相 结合才能对预测具体患者的生存有价值。 表2 2004年英国cLL临床指南的预后因素与危险度分析 预后因素 性别 I晦床分期 淋巴细胞形态 骨髓浸润程度 淋巴细胞倍增时间 血清学指标 CD38比例 细胞遗传学异常 IgVH基因状况 低危 高危 女 男 BinetA;RaiO或IBinetB,C;RaiⅡ,Ⅲ,Ⅳ 典型 不典型 非弥散 弥散 >12个月 <】2个月 正常 升高 O.20一O.30 无,13q缺失(单独)1lq23缺失;p53缺先/突变 突变 无突变 注:IgvH即免疫球蛋白重链可变区 2.1 临床分期 简便易行的常用临床分期系统包括Binet 临床分期系统和Rai临床分期系统,见表3。这2种分期系 统均可以把cLL分为早期(Rai0,BinetA)、中期(Rai I/Ⅱ,BinetB)和晚期(RaiⅢ/Ⅳ,Binetc),预测患者的中 位生存期分别为大于10年、5~7年和1—3年。在把1个 患者划分到Binetc级或Rai高危组时需要排除溶血和贫 血或血小板减少的其他原因。在一项研究中把BinetA期 患者根据以下标准单独划分出1个亚组:血红蛋白> 130g/L;淋巴细胞计数<30×109/L;小的或者无淋巴结病 变;非弥散性骨髓受累;淋巴细胞倍增时间(LDT)大于12 个月。结果显示:这组患者5年疾病进展者只有15%,10 年时仍有80%患者存活。进入英国医学研究委员会 (MRc)3期临床试验进展期的A期患者和初诊时就是B期 的患者的预期生存时间相似。 表3 2004年英国cLIJ临床指南cLL分期系统 分期系统 特点 患慧戋例危险度 (%) ⋯一“、 2.2其他指标Binet临床分期系统和Rai临床分期系统 的局限性在于只选择了淋巴结、血红蛋白和血小板水平作 为分期依据,而未考虑到患者的性别以及肿瘤分子遗传学 等差异,因此不能对早期患者预测疾病进展情况。应该结 合以下其他指标进行综合预测。包括:患者临床特征,如年 龄、性别、活动能力;反映肿瘤负荷或者疾病进展的实验室 指标,如淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶(LDH)、骨髓浸润模式 或LDT;血清标志物,如可溶性cD23、B:-微球蛋白、胸苷激 酶;遗传学指标,如基因组异常、基因异常(p53,A1M)、免 疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因突变与否等,或者间接反 应遗传学异常的替代指标如cD38、zeta链相关蛋白70 (zAP.70)等。该指南中主要对以下几类指标进行了推荐。 2.2.1血清标志物包括B:.微球蛋白、LDH、胸苷激酶及 可溶性cD23。这些指标都对BinetA期患者的进展具有预 测作用。但是因为缺乏标准化检测方法以及无统一的阳性 界定值,导致其应用有一定的局限性。 2.2.2IgvH基因状态有无IgVH基因突变对于生存具 有显著影响,是一项重要的具有独立预后价值的指标。一 项研究显示有IgVH基因突变的患者中位生存期为25年, 而无IgVH基因突变的患者中位生存期为8年。但是突变 率数值达到多少才最有预测价值尚无一致结论。最近有研 究报道,VH3.2l基因阳性者预后不良,而与突变数值多少 无关。 2.2.3cD38稷zAP一70表达许多研究显示,白盘病性淋 巴细胞中cD38阳性细胞比例高和(或)中度表达或者不表 达zAP-70提示预后不良。但是存在以下问题:不同实验室 结果不一致(cD38和ZAP-70);表达水平随病程有变化 (cD38);分析zAP-70表达时需要去除T细胞的影响;阳性 和阴性界定值的标准不统一(cD38和zAP_70);在多个研 究中均发现有10%一30%病例检测CD38、zAP-70结果和 IgVH基因突变结果不一致。因此这2个指标并非早期认 为的那样重要。 2.2.4细胞遗传学异常染色体异常和临床特征具有相 关性,比如11q一常表现为淋巴结增大,17p一常出现治疗耐 万方数据 中国实用内科杂志2007年5月第27卷第10期 药。细胞遗传学异常和IgVH基因突变是2个具有独立预 后价值的指标,但是二者具有相关性,IgVH基因无突变组 不良预后核型(1lq一和17p一)的发生率高,而IgvH基因突 变组预后良好核型(13q一和单条13q一)的发生率高。正常 核型或单条13q一者预后比12号三体或复杂核型者好。具 有11q一和17p一的患者生存期短。在一项单变量分析中, 应用FIsH探针组合,具有单条13q一、12号三体、11q一、17p 上单条p53基因丢失者的中位生存期分别为133,114,79, 32个月。 2.2.5药物敏感性试验非随机研究表明,治疗前体外进 行药物敏感试验,能确定每个患者的药物敏感性和耐药性。 MRc/白血病研究基金cLL4研究正在评价该方法对二线 治疗的指导作用。 以上指标对无症状的A期患者具有较好的预后价值, 但是能否提高整体患者的预后尚不清楚。在没得到明确结 论之前,选择预后指标时应该考虑以下方面:(1)理想的预 后指标应该是检测费用低、开展范围广、质量可控制、在3 期临床试验得到证实、在传统预后指标的基础上能提供另 外的预后价值。(2)不同预后指标的作用因治疗而异,比 如p53异常在烷化剂、嘌呤类似物、美罗华单药治疗时是不 良因素,而在大剂量激素或cAMPATH一1H治疗时则不是。 (3)有些指标在疾病过程中始终稳定存在,比如VH基因状 态。而有些发生变化,比如细胞遗传学异常或者cD38表 达。在疾病过程中获得的检测时间点和次数对预后因素有 意义。(4)许多指标之间密切相关,只能应用多变量分析 进行评价。在2项多变量分析研究中显示,细胞遗传学异 常、基因异常、cD38和lgVH基因状态4个指标中只有 IgvH基因状态和p53基因丧失或突变具有独立的预后价 值。另外在一项研究中也发现1lq一具有独立预后价值。 3 CLL的治疗 3.1 治疗时机的选择何时对cLL患者进行治疗是l晦床 医生面临的一个常见问题。cLL和急性白血病患者的情况 不同,cLL患者个体之间差异大、对同样的治疗反应可以有 很大差别,除了造血干细胞移植(HScT)外,目前的药物治 疗尚不能根治cLL。并且即使是预后差的cLL患者也可以 存活几年,因此需要对何时治疗的问题给出相对明确的答 案。随机对照研究已经证实对于早期无进展的患者进行治 疗并不能延长其生存期,同时可能带来不必要的副反应而 影响生活质量。决定开始治疗时应该考虑以下因素:临床 分期为中晚期、出现症状、肿瘤负荷、年龄、伴发的其他疾 病、不良预后因素、可供选择的药物等。该指南推荐的治疗 适应证如下:(1)进行性骨髓衰竭:贫血和(或)血小板减少 出现或加重。(2)巨大淋巴结(>lOcm)或进行性增大。 (3)中度脾肿大(>6cm)或进行性增大。(4)淋巴细胞增 多进行性加重:2个月内增加超过50%和(或)LDT小于6 个月。(5)出现下列全身症状:近6个月内体重减轻超过 10%;出现38℃以上的发热,持续2周及以上;明显乏力; ·725· 盗汗。该适应证包括了BinetB或c期患者和部分有进展 的A期患者。A期患者出现自身免疫性溶血性贫血 (AIHA)或免疫性血小板减少性紫癜(1TP)需要对自身免 疫性血细胞减少进行治疗,而不一定需要抗白血病治疗。 少数BinetB期患者无明显肿大淋巴结伴或不伴轻度肝脾 肿大,少数c期患者表现轻度细胞减少并且无症状者,对 于这2种情况可以进行观察,不需要治疗,当出现症状或疾 病进展时再治疗。cLL患者淋巴细胞明显增高引起高粘滞 血症者罕见。淋巴细胞数很高但是倍增时间不快时,无症 状低丙种球蛋白血症和出现副蛋白均不是需要抗白血病治 疗的原因。 3.2疗效评价疗效判定标准见表4。自从美国国立癌 症研究所(NcI)工作组推荐的疗效标准制定后,出现了一 些检测微小残留病(MRD)的新方法,比如应用FcM根据 cDl9/cD5/cD20/cD79b的表达情况,可以鉴别cLL细胞 和正常B细胞,敏感度达到10一。应用实时定量位点特异 性聚合酶链反应(PcR)也达到相似的敏感度,但是该方法 比较费力,且费用较高。最新的治疗方法可以达到MRD阴 性,在应用嘌呤类似物、单克隆抗体、自体移植治疗后再出 现MRD预示临床复发。但是异基因移植后早期可以表现 为MRD阳性,随后转为阴性。 表4 2004年英国cLL临床指南疗效判定标准 疗效籼童!标准 完全缓解 部分缓解 疾病进展 症状 无 有 有 淋巴结肿大 无 缩小一半以上 增大>50%,或 新的淋巴结肿大 肝脾肿大 无 缩小一半以上 增大>50% Hb(未输血)>110g/L >110g/L;或较基础 Hb增加>50% 中性粒细胞>1.5×109/L>1.5×109/L;或较 基础值增加>50% 淋巴细胞 血小板 骨髓涂片 骨髓活检 <4.O×109/L降低>50%升高>50% >100×109/L>100×109几;或较 基础值增加>50% 淋巴细胞<0.30 无间魂彪吉=帚浸润可见残留性淋巴小结 3.3 CLL的治疗策略由于发病年龄、自然病程,以及亚 临床期诊断率的高度差异,cLL治疗方面仍存在许多问题。 在开始治疗前需要考虑以下情况:患者相关因素:如年龄、 生活自理能力、合并症和患者的意愿;疾病相关因素:如症 状的严重性、具有预后不良因素;治疗相关因素:如疗效评 价、疗效持续时间以及禁忌证和副反应、药物费用。关键问 题是个体化治疗,而个体化治疗的前提是对预后因素的综 合评价。首先决定是否需要治疗的问题,如果有治疗适应 证就要决定是姑息性还是根治性治疗,同时在治疗的过程 中根据具体情况作出适当调整。进展期患者中位生存期一 万方数据 ·726· CHINESEJOURNALOFPRACTICALINTERNALMEDlCINEMay2007V01.27No.10 般较其他血液系恶性肿瘤和实体肿瘤患者长,但由于缺乏 根治性措施,许多患者往往试用了各种治疗。缓解率很高 的某种初始治疗措施,即使在疾病后期使用也可显著提高 否I -J不良预后因素 否 —— ~ 是 存活期。目前对cLL尤其是全身情况较好的患者,采用与 其他血液系恶性肿瘤相似的治疗策略以达到MRD阴性。 该指南对cLL治疗选择总结见图l。 等待观察 推荐方案和等待观察比较 端怒ffCM盯flFF/伊C/C11lorlII| 有效||无效|I有效>1年¨有效1年或无效 长期无病存活 缓解诱导治疗F/FC/FcR MRD()CR chlorl|F/Fc/cHoPlJF/FcIIF/Fc/cHoPl l等待观察IIcLL5/自体移植{l异体移植ll非清髓异体移植 CMor:苯丁酸氮芥lF:氟达拉滨IFcl氟达拉滨+环磷酰胺,FCR:氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华·CHOP:环磷酰胺+ 阿霉素}长春新碱+泼尼松 图l 2004年英国cLL临床指南的治疗选择 3.4初始治疗 3.4.1早期CLL的治疗1998年法国cLL协作组的研究 结果表明,早期使用苯丁酸氮芥可延缓疾病进展,但总体存 活率与延迟治疗组比较差异并无显著性意义。随后一项临 床荟萃分析了6个临床研究的2048例患者的治疗结果, 显示苯丁酸氮芥+泼尼松龙进行早期治疗和延迟治疗相 比,并不能提高患者10年存活率。法国CLL协作组的首 次临床研究发现,51%未治患者疾病进展,A期患者死于疾 病相关原因。能否采用比苯丁酸氮芥更有效的新型治疗, 提高无症状低危A期患者的存活率,以及如何合理选择预 后指标和治疗方法尚存在争议。 3.4.2进展期或晚期CLL的治疗目前尚无随机研究比 较晚期患者治疗组与不治疗组的生存情况。治疗组患者临 床症状改善,对治疗有反应者生存情况较好,为主张治疗的 间接证据。治疗药物包括烷化剂、嘌呤类似物、皮质激素、 单克隆抗体等。HScT是有根治可能的治疗手段。 3.4.2.1烷化剂尽管早期临床研究采用低剂量苯丁酸 氮芥+泼尼松龙或泼尼松治疗的完全缓解率和部分缓解率 达45%~86%,但无证据表明可改善总存活率。持续口服 还是间断口服苯丁酸氮芥的疗效无差异。此外,尽管苯丁 酸氮芥联合COP方案(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)可 缩短达缓解时间、提高缓解率,但总存活率与单用苯丁酸氮 芥相比差异并无显著性意义。1986年法国cLL协作组报 道,未治晚期患者采用改良cHOP方案较之c0P方案可显 著改善生存情况,但COP治疗组的生存情况比既往报道的 研究结果还差。一项临床荟萃分析包括了10个临床研究 的2022例患者,其中6个临床研究在治疗方案中包含蒽 环类药物,结果表明包含苯丁酸氮芥的联合方案,无论是否 联用泼尼松龙,2组的5年存活率均为48%,而且蒽环类药 物也不能进一步提高存活率。但也有研究表明,持续大剂 量苯丁酸氮芥可提高完全缓解率,延长存活期。 3.4.2.2嘌呤类似物氟达拉滨单药治疗的总有效率为 70%一80%,完全缓解率约30%,中位存活期73个月。年 龄<70岁、中危而非高危患者、治疗反应好(尤其分子水平 完全缓解者)的患者可能长期生存。联用泼尼松龙不能提 高总存活率。氟达拉滨口服与静脉用药的缓解率相似。2 项前瞻性随机对照研究表明,氟达拉滨单药治疗较之其他 烷化剂±蒽环类的方案,尽管长期存活率差异无显著性意 义,但总有效率、完全缓解率和缓解持续时间优于CAP方 案(环磷酰胺、阿霉素、泼尼松龙)或苯丁酸氮芥。德国 CLL研究组(GcLLsG)进行了一项包括375例患者的前瞻 性随机对照研究,比较FC方案(氟达拉滨+环磷酰胺)和 单用氟达拉滨的疗效,结果显示FC方案在完全缓解率、总 体缓解率、中位缓解持续时间、无病存活期均优于单用氟达 黑互一 万方数据 中国实用内科杂志2007年5月第27卷第lO期 拉滨方案。但是氟达拉滨或包含蒽环类药的联合方案较之 苯丁酸氮芥更易导致严重感染、恶心、呕吐和脱发。此外, 氟达拉滨联合苯丁酸氮芥,治疗相关性急性髓性白血病 (AML)发病率为3.5%,而单用氟达拉滨或苯丁酸氮芥, AML发生率分别为0.5%和O。氟达拉滨和持续大剂量苯 丁酸氮芥治疗组在治疗有效率、疗效持续时问和存活率方 面相似。 克拉屈滨对初治患者的总反应率和完全缓解率分别为 75%和38%,疗效持续时间约2年。克拉屈滨+泼尼松龙 方案较苯丁酸氮芥+泼尼松龙方案的总有效率、完全缓解 率和无疾病进展率高,但总存活率方面无差异。克拉屈滨 治疗对苯丁酸氮芥耐药者的有效率达67%,但克拉屈滨治 疗失败的患者接受苯丁酸氮芥二线治疗的有效率仅27%, 尽管疗效与氟达拉滨相似,但因证据有限,目前尚难以推荐 克拉屈滨替代氟达拉滨作为cLL初始治疗的常规药物。 3.4.2.3皮质激素无证据表明cLL初次治疗时长期应 用皮质激素(无论剂量大小)有效。但是对于c期患者应 用苯丁酸氮芥前推荐给予短程皮质激素。 3.4.2.4单克隆抗体美罗华(cD20单抗)单药治疗初 治患者的疗效较弱,不如对滤泡细胞淋巴瘤强,但是与化疗 联合可以明显提高疗效。美罗华和氟达拉滨具有协同作 用,其完全缓解率可达67%,PcR检测表明57%的患者达 分子水平缓解。41例PCR转阴的患者,其中13例在6个 月随访期内PCR转为阳性。而美罗华+氟达拉滨+环磷 酰胺的联合方案优于既往采用的治疗方案,总体缓解率达 95%,完全缓解率达7l%,4年时无疾病进展病例占69%。 阿伦单抗(alemtuzumab,cD52单抗)可提高初治患者总有 效率,但由于随访时间短,尚不能证明它优于传统治疗方 法。在既往用过烷化剂并且用氟达拉滨二线治疗失败或复 发的进展期cLL患者,阿伦单抗单药缓解率33%~53%, 疗效中位持续时间8.7~15.4个月。阿伦单抗用在氟达拉 滨治疗后的巩固阶段可以使无进展存活期延长,分子水平 缓解率提高。 该指南对初始治疗的推荐:(1)对于早期患者、无预后 不良因素的患者不需治疗。有治疗适应证、不适合移植、无 氟达拉滨应用禁忌证者,建议进入MRccLL4研究。该研 究将患者随机给予氟达拉滨+苯丁酸氮芥或者氟达拉滨+ 环磷酰胺方案,对预后因素、生活质量、预后进行评价。对 于不愿意进入该项研究的患者推荐应用氟达拉滨或苯丁酸 氮芥。(2)无氟达拉滨应用禁忌证并且接受姑息性治疗的 患者推荐给予苯丁酸氮芥。(3)晚期患者接受苯丁酸氮芥 初始治疗时,联用蒽环类药物并不能改善存活期。(4)是 否推荐大剂量苯丁酸氮芥作为晚期CLL初始治疗,尚须进 一步研究证实。(5)对拟进行或适合异基因HscT或进入 MRccI』5方案者,应选择可使患者获得完全缓解或部分 缓解的方案。(6)初治患者不推荐使用阿伦单抗。(7)初 治患者不推荐单独使用美罗华。(8)美罗华+氟达拉滨 (±环磷酰胺)对初治患者的疗效有待进一步评估。 ·7”· 3.4.3二线治疗和后续治疗的推荐(1)小剂量苯丁酸 氮芥治疗有效后复发者,可再次使用苯丁酸氮芥治疗。 (2)小剂量苯丁酸氮芥治疗无效者,建议采用氟达拉滨治 疗。不适合氟达拉滨治疗者,可选择cHOP方案。(3)氟 达拉滨治疗1年后病情进展,或氟达拉滨初始治疗有效者, 可再次氟达拉滨单药治疗。(4)氟达拉滨治疗1年之内病 情进展者,建议氟达拉滨联合环磷酰胺治疗。(5)氟达拉 滨治疗无效或耐药者预后不佳。可考虑以下治疗措施: ①氟达拉滨耐药者,尤其是伴巨大淋巴结肿块和(或)p53 异常者,建议采用大剂量甲泼尼龙(HDMP)方案。②无巨 大淋巴结肿块、既往烷化剂和氟达拉滨治疗无效者,建议使 用阿伦单抗。③经治患者不建议使用美罗华单药治疗。美 罗华联合氟达拉滨(±环磷酰胺)可能对难治性cu.有效, 但需进一步评估。(6)可耐受大剂量化疗和全身放疗并处 于完全缓解或良好部分缓解期的患者,可考虑自体HSCT。 (7)全身情况较好的经治高危年轻患者,可考虑异基因 HscT。(8)脾切除术有助于减轻脾大所致症状,改善因继 发于脾亢或自身抗体引起的外周血细胞减少。(9)具有 17p一或p53突变者对氟达拉滨±环磷酰胺的方案反应欠 佳,可能需要给予含有阿伦单抗的方案作为一线治疗。 3.4.4HscT移植适应证:对于高危组和低危组部分年 轻患者并且符合移植基本要求者。自体HscT与传统化疗 相比,可以延长总生存期和无病生存期,但是不能根治 CLL。清髓性异基因HscT尽管可以根治CLL,但是移植相 关并发症和病死率比自体HSCT高,主要应用于预后较差 的患者。虽然没有进行清髓性HSCT和非清髓性HscT的 疗效对照比较,鉴于多数cLL患者年龄偏大,选择非清髓 性HscT似乎更合理。 自体HscT的最佳时机尚未确定,经验表明CIJL的早 期治疗和移植时肿瘤负荷低的患者预后较好,对于有移植 适应证患者在首次获得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)后 尽早进行移植。最佳干细胞动员和预处理方案以及外周血 或骨髓净化的作用有待证实。IgVH基因突变、自体移植时 完全缓解、采用全身放疗作为预处理方案的患者,自体移植 效果较好。1lq23缺失的患者自体HscT后达MRD阴性的 机会很小。由于移植后患者生存曲线无平台期,以及移植 后不能达分子水平缓解或出现分子水平复发的患者发生临 床复发的危险性增大.说明自体HSCT并不能根治CLL。 复发是自体HscT的主要问题,移植后应用FCM和PcR方 法动态监测MRD有利于预测复发。 异基因HsCT具有移植物抗白血病效应,是目前惟一 具有根治cLL可能的方法。大多数异基因HSCT患者移植 前接受过各种化疗,可能具有耐药性。移植方式包括HLA 相合同胞或非血缘HSCT,移植后患者可持续完全缓解。 尽管目前晚期老年患者移植相关性病死率有所降低,但与 CLL复发无关的发病率和病死率仍然很高,而且移植物抗 宿主病显著降低了患者生活质量。目前尚未确定最佳预处 理方案和移植物抗宿主病防治措施。 万方数据 ·728· CHINESEJOURNAL0FPRACTICALINTERNALMEDIClNEMay2007V01.27No.10 总之,目前国内应加强对cLL的不同预后指标的认 识,采用个体化治疗,选择合适的治疗时机和治疗药物,开 展不同临床试验方案的随机对照前瞻性研究,进一步提高 我国对cLL的临床治疗水平。 参考文献 [1]Ja雎eEs.Ha耐sNL,steinH,eta1.PathologyaIldGenetics0f TumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues[M].Lyon: IARCPress.2001. [2]OscierD,Feg蚰c,HillmenP,etaI.Guidelines0nthedia印osis alldm∞agementofchroniclymphocyticleukaemia[J].BrJ Haematol,2004,125(3):294—317. ,,一‘、 j,:;■。, ,f_。t、 ,。j⋯i e: !。。 。,。。。‘ 萋≮?‘t;,曩≯;.?:≯i瓣逦鞠事瓣驴零霉酶;霸踺莳’ 霸萤鳓瞧鼍驾辫≥黎峨錾晦添萋垫缬≥鹂。i 慢性淋巴细胞白血病的 诊断思路及探讨 王 昭.王 欢 :菱嘲糕隰麴圈隰;;蠹薹翻嘲囊霸鳓歉,_o≮。 王昭,男。1997年毕 业于北京大学医学部,获 医学博士学位。毕业后工 作于首都医科大学附属北 京友谊医院血液内科。 2001年4月至2002年9 月于美国国立卫生研究院 及美国密歇根大学医学院 学习造血干细胞移植和血 液病转基因技术。现任首 都医科大学附属北京友谊 医院血液内科主任,首都 医科大学血液系副主任,硕士生导师。兼任中华医学会血 液学会北京分会委员,美国血液学会会员,《临床和实验医 学杂志》编委等职务。主要研究领域为急性白血病的免疫 及分子基因生物学治疗,先后在国内外专业期刊发表多篇 论文。2005年被纳入北京市“十百千”人才。目前承 担北京市重点课题并参与首都发展基金课题研究。 【关键词】 白血病,淋巴细胞,慢性;诊断思路 Ke),wordsLeukemia,lymphoc”ic,chmnic; Diagnostict}linking 作者单位:首都医科大学附属北京友谊医院血液内科,北京 l00050 E—mail:z}laowww263@yaIl00.com 慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞肿瘤,绝 大多数为单克隆小B淋巴细胞。典型的肿瘤细胞小而圆, 形态一致,通常表达cD5、cDl9与cD23,存在于外周血、骨 髓和淋巴结中,可混有少量幼淋细胞。95%以上的CLL源 自B淋巴细胞(B-cLL),T—cLL不足5%。在西方国家, cLL的年发病率约为3/10万,占所有白血病的25%一 30%,比印度、中国和日本高10—30倍;中位发病年龄65— 70岁,55岁以下占20%~30%,30岁以下罕见;男女比例 约为2:l。cLL起病隐袭,70%~80%的患者因血常规检 查或查体时偶然发现,总体预后较好,中位生存期约10年。 l cLL的历史回顾 cLL的描述始于19世纪,1840年,Virchow提出了慢性 白血病具有2个亚型,其中有一类即为后来诊断的慢性淋 巴细胞白血病(简称‘‘J匣淋”),该类疾病l临床上表现为轻中 度脾脏肿大,淋巴结肿大,血液中具有大量类似于淋巴结中 发现的无颗粒小细胞,这种细胞也随着免疫组化技术的发 展,被证实为淋巴细胞。由于该类疾病的惰性特点,病程多 进展缓慢,cLL曾被认为是一种“良性”淋巴疾病。1924 年,Minot和Isaacs报道了98例cLL的自然病程,动摇了 cLLI‘良性”的观念。1954年,Tivey报道了685例cLL的生 存资料,提示患者出现临床症状后中位生存期约为3年。 1970年研究发现,多数慢淋白血病细胞表达膜免疫球蛋白 (sIg),推测其来源于B淋巴细胞,随后研究证实白血病细 胞来源于单一的B细胞克隆,仅表达一种免疫球蛋白轻链 和个体基因型。 根据典型的临床表现、细胞形态学、免疫表型及分子生 物学检测指标,国际cLL工作组(1wcLL)和美国国立癌症 研究所(NcI)工作组总结和制定了cLL的诊断标准。外周 血中淋巴细胞持续>10×109/L,持续至少4周,大多数细 胞为形态学成熟的淋巴细胞,外周血淋巴细胞为单克隆B 细胞(1wcLL)。外周血淋巴细胞计数超过5×109/L,不典 型细胞少于55%,细胞应表达B细胞特异性分化抗原,同 时必须CD5阳性(NcI)。2000年世界卫生组织(wHO)分 类将cLL与小淋巴细胞淋巴瘤(sLL)视为同一种疾病,sLL 组织形态学和免疫表型与cLL相同,但外周血无白血病细 胞。英国血液学标准化委员会(BcsH)回顾分析Medline/ Pubmed检索2003年10月前所有标题为慢淋的文献资料, 结合2003年的美国血液病学会(AsH)会议及2003年第10 届国际慢淋工作组的相关资料,确定了慢淋临床指南。本 文对于该指南cLL的诊断标准摘要如下。 2 CLL的诊断及其临床和实验室检查(2004年英国cIJL 临床指南) 2.1 病史患者可以表现为淋巴结肿大、乏力、盗汗、体重 减轻等全身症状,或表现为贫血和感染。cLL起病隐袭, 70%~80%的患者因血常规检查偶然发现。初诊时应详细 询问家族性淋巴系统恶性疾病史,感染易患性,是否存在外 万方数据 2004年英国慢性淋巴细胞白血病临床指南评述 作者: 黄晓军, 主鸿鹄, HUANG Xiao-jun, ZHU Hong-hu 作者单位: 北京大学人民医院血液病研究所,北京,100044 刊名: 中国实用内科杂志 英文刊名: CHINESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MEDICINE 年,卷(期): 2007,27(10) 被引用次数: 1次 参考文献(2条) 1.Oscier D;Fegan C;Hillmen P Guidelines on the diagnosis and management of chronic lymphocytic leukaemia[外文期刊] 2004(03) 2.Jaffee ES;Harris NL;Stein H Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2001 引证文献(1条) 1.许晓东.常乃柏.赵声明.宁尚勇 慢性淋巴细胞白血病患者31例免疫表型分析[期刊论文]-中华老年医学杂志 2010(2) 本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgsynkzz200710001.aspx
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