药物性肝炎是抗痨治疗中最常见的副反应

肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 药物性肝炎是抗痨治疗中最常见的副反应，易造成抗痨中断影响病人康复，本文通过对老 年性肺结核药物性肝炎 42 例分析，探讨其特点和应对。 1 对象 我院住院和门诊确诊年龄在 60岁以上的肺结核经抗痨治疗后出现药物性肝炎患者，其中 男 35 例，女 7例，年龄 60～72岁，平均 63.2岁。继发性肺结核 38例，结核性胸膜炎 4 例，治疗前查肝功能均正常，无长期大量饮酒及慢性肝病史。 2 全部病人均采用世界卫生组织推荐，DOTS抗痨治疗，每半月查肝功能 1次。 3 结果 12例治疗半月后出现肝炎，30例治疗 1 月后出现肝炎。其中 9例查肝功能单纯 SGTP 升高 52～96IU/L，无症状，予加服益肝灵或甘草酸二胺胶囊治疗好转。21例查肝功能单纯 SGPT 升高 105～185IU/L，无症状，予停服利福平，加服益肝灵及静滴甘草酸二胺保肝治 疗好转。12例查肝功能 SGPT升高 112～469IU/L，总胆红素升高 32～78ummol/L，予停 服抗痨药物，静滴甘草酸二胺、舒肝灵、保肝治疗好转。在WTO 推荐的抗痨化疗方案中， 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺是不可替代的一线甲药，抗痨药物不良反应大，尤以肝毒性反应 最为显著。 4 讨论 老年性肺结核病人机体衰弱，免疫力低，各器官呈退行性变化，易合并肺部感染、肺心 病、糖尿病等，同时老年性肺结核因病情复杂和慢性病较多，导致药物种类多，且长期用药 者不少，故在抗痨治疗中发生药物性肝炎的机会增加，几乎所有的抗痨药物均有肝毒性。研 究明，抗结核药物致药物性肝损害机制主要为内源性、肝毒性和特异性反应 [1]，主要表 现为肝细胞变性、坏死和肝内淤胆。老年人药物及其代谢产物的排泄主要通过肝和肾，老年 人生理调节能力减退，易导致肝损害。有些药物要通过与细胞上的受体才能起药效，而老年 人的这些受体减少[2]，故造成游离药物浓度升高，也易引起肝损害。再者老年人体内水分 减少，而脂肪含量升高，造成脂溶性的药物的分布容积大，增加引起抗痨药物及代谢产物的 肝损害作用增大。当出现药物性肝损害时，首先考虑利福平，其次为吡嗪酰胺。利福平、异 烟肼及吡嗪酰胺联合应用时可增加肝损害。一旦明确诊断药物性肝炎，如 SGPT轻度升高 ＜100IU 无症状者，可在保肝治疗下继续抗痨治疗，严密观察。如 SGPT升高＜100IU 症 状明显或复查后 SGPT持续升高，或 SGPT 升高＞100IU 均应停药，给予保肝治疗，SGPT 恢复正常后再考虑能否继续用药[3]。本文中抗痨药物肝毒性出现治疗开始 2～4周，符合相 关报道[1]。其中 9例 SGPT 升高＜100IU，总胆红素正常，无症状，经加用保肝药物后缓 解，21例 SGPT 升高 100～400IU 之间，总胆红素正常，无症状，经停服利福平、加用保 肝药物后好转。12例 SGPT 升高＞100IU，总胆红素升高，有征状，经停用抗痨药物，加 用保肝药物好转。因此，在老年性肺结核治疗时，如何选用抗痨药物完成治疗方案，如含 LVLX 治疗方案[4]或采用降低服药剂量，如利福平改服 0.3qd，及用利福喷丁替换利福平， 预防性的保肝治疗[5]。能降低药物性肝炎产生，做到最大限度完成抗痨治疗，避免中途停 药和耐药性产生。由于这些方案会给病人增加一定经济负担，值得探讨 抗痨药致肝损害 40例临床分析 肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 [摘要] 目的 通过对抗结核病药物致肝损害40 例临床分析，加强对抗结核病药物对肝损害 副作用的认识。方法 回顾性分析40 例抗结核病药物致肝损害病人的临床资料。结果 本组 病例均系肺结核病患者，接受二联或三联抗结核病药物治疗，出现厌油、纳差、乏力，发热 或黄疸。肝功轻中度 [摘要] 目的 通过对抗结核病药物致肝损害40 例临床分析，加强对抗结核病药物对 肝损害副作用的认识。方法 回顾性分析40 例抗结核病药物致肝损害病人的临床资料。结 果 本组病例均系肺结核病患者，接受二联或三联抗结核病药物治疗，出现厌油、纳差、乏 力，发热或黄疸。肝功轻中度异常，排除其他原因引起的肝炎或黄疸。采取保肝、降酶、退 黄及支持对症治疗而获治愈。该组病例儿童和青少年患者多见。结论 重视抗结核病药物对 肝损害的预防、诊断和治疗，提高对抗结核病安全、合理用药的认识。 [关键词] 结核病；抗结核病药物；肝损害 在防治在对人类造成严重危害的结核病方面，抗结核病药物的临床应用发挥了不可估量 的作用。然而在漫长的使用过程中，其不良反应，尤其是对肝功能损害的不良作用越来越引 起人们的关注。现对我院从2000 年 1 月～2009年 1月住院的 40例应用抗结核病药物引起 的不同程度肝损害患者的诊治病例进行临床分析，以引起我们在防治结核病方面的重视。 1 临床资料 1.1 一般资料 40例抗结核病药致肝损害患者中，男性 24例，占 60%；女性16 例， 占40%。最小年龄 3岁，最大年龄46 岁，平均年龄 25岁。3～12岁 20例，占50%；12～18 岁共计9 例，占23%；19～30岁 7例，占17%；31～46岁 4例，占10%。原发病中，Ⅰ型肺 结核21 例，占53%，Ⅱ型肺结核 3例，占 7%，Ⅲ型肺结核13 例，占33%，结核性胸膜炎 3 例，占7%。服抗结核病药时间最短 2月，最长 2年。大多数服药时间在 3～9月之间。 1.2 诊断方法 1.2.1 入选标准 a确诊肺结核病患者，正在接受抗结核病药物治疗者。b 有厌油、纳 差、乏力、发热或黄疸表现。c有肝实质细胞损害或肝内胆汁淤滞的临床表现。d 肝功能化 验异常，排除其他原因所致的肝炎或黄疸。e既往无肝炎病史。诊断标准按照第 11版《实 用内科学》之《药物性肝病》的诊断标准执行。40例患者均符合药物性肝病的诊断。 1.2.2 研究方法 采用回顾性调查研究，查阅住院病历，记录原发病史，服药史，临 床表现，血象，肝功能检查及腹部B 超检查。 2 结果 2.1 引起肝损害的抗结核病药物 以一线抗结核病药物雷米封、利福平、吡嗪酰胺及 乙胺丁醇为主。全部采用二联或三联抗结核病药物联合使用。 2.2 临床分型 2.2.1 急性肝细胞损伤型 以肝细胞损伤为主。可分为轻、中型，共29 例，轻型：无 或有消化道症状。ACT<120u/l，TB<17.1umol/L，共计 17例；ACT<120u/L，TB<34.5umol/L， 共 6 例。中型：有消化道症状，ACT>120u/L，TB34.5～85umol/L，ACP升高，共 6例。 2.2.2 胆汁淤滞型 临床症状轻，TB>85umol/L，ACP升高。DB/TB>50%。伴轻度皮肤 瘙痒，大便颜色变浅，呈陶土色，共8 例。 2.2.3 混合型 临床上有肝细胞损伤和胆汁淤滞的表现，共4 例。 2.3 临床处理及预后 对于轻型患者，一般不中断抗结核病治疗，嘱注意休息，给予 肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 保肝、降酶、退黄治疗。中型患者，停用抗结核病药物，卧床休息，保肝、降酶、退黄同时， 给与支持治疗。如选择使用凯西莱、联苯双脂、肌苷、肝泰乐、还原性谷胱甘肽，强力宁， 补充维生素C、B 等，治疗半月至一月复查肝功一次。肝功正常后保肝药减量维持，继续抗 结核病治疗。经过一年随诊全部治愈。无慢性肝炎发生。 3 讨论 本病容易与抗结核病药物引起的胃肠道症状混淆，故正确诊断十分重要。肺结核病患者 在接受抗结核病药物治疗同时，出现了厌油、纳差、乏力、发热或黄疸等临床表现，查体有 些患者肝脏肿大。肝功能检查转氨酶升高，胆红素轻、中度升高。既往无肝炎病史，排除其 他原因引起的肝炎或黄疸。即可诊断为抗结核病药引起的肝损害。其发病主要是抗结核病药 物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用；机体对药物的过敏反应，引起肝脏细胞变性、 坏死及肝内淤胆，出现了以上临床表现。以休息、保肝、降酶、退黄、支持对症治疗为主。 由于本组抗结核病药引起的肝损害病情不严重，经过治疗都获得良效。为避免抗结核病药引 起肝损害的发生，我们在治疗结核病临床实践中，应该严格遵循早期、联合、规律、全程督 导的用药原则。避免过量、延长疗程用药，以减少对肝脏的损害。由于抗结核药物单剂量使 用易于产生耐药性，降低药效，而联合用药可以减少耐药性的产生，达到更好的抗结核病效 果。但是联合用药毒副作用增加，加重了药物对肝脏的损害。为解决这一矛盾，应该在服抗 结核药物前检查肝功，服药期间随时注意不良反应的产生。最少一月复查肝功一次，必要时 加服一定量的保肝药物，减少抗结核病药物对肝脏的损害。这样即达到了抗结核病的目的， 又减少或避免了抗结核病药物对肝脏的损害。 药物性肝损害是常见的药源性疾病之一。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线抗结 核药物对肝脏有较强的毒副作用，其发生率高达 10%～20%，占所有药物性肝损害的 8%～ 13% ［1］ 。尽管各自的机制不同，多药联用（尤其是抗结核强化期）及用药时间相对较 长等，均使药物性肝损害发生机率增加。本文对我院 1996年 8月～2003年 12月收治的 124例肺结核住院患者，发生药物性肝损害的临床资料进行回顾分析，探讨其临床特点及发 病规律。 1111 资料与方法 1.1 一般资料 均为 1996～2003年住院患者，全为男性，年龄 17～72 岁，<20岁 6 例 （占 4.9%），20～60岁 106例（占 85.4%），>60岁 12例（占 9.7%）。入院时有乙、 丙肝炎病毒标记阳性者 21 例。全组化疗前肝功能均正常，可排除肝炎活动或其他药物性肝 损害。化疗开始后每 2～4 周复查肝功能 1次。肺结核诊断按 1978年柳州会议标准，ⅱ型 1例、ⅲ型 101例、ⅳ型 12例、ⅴ型 10例。 1.2 化疗方案与药物剂量 124例均按世界卫生组织建议推行的短程化疗方案标准用药 ［2］ 。采用四药联用，用药剂量:链霉素（s）0.75g im qd;异烟肼（h）0.30g qd;利福平 （r）0.45g qd;乙胺丁醇（e）0.75g qd;吡嗪酰胺（z）0.5g tid。1.3 肝损害的判断标准 ［3］ 1.3.1 损害类型 血 alt>2xuin 正常上限即为肝功能损害;alt>2xuin 伴 alt/alt（r）>5时，提 示肝细胞损害，alt>2xuin 同时伴有 r<2时，提示胆管损害;ast、alt均>2xuin，但 2 肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 1.3.2 损害程度 alt2～5xuin，tbil正常者为轻度损害，单项 alt上升达 5～10xuin 或 alt<5xuin，但 tbil达 2～5xuin，为中度肝损，alt>5xuin，tbil>5xuin 者为重度肝损害。本组 单纯肝细胞损害 92 例（74.1%），胆管损害 15例（12%），混合性肝损害 17例（13.9%）。 轻、中、重度药物性肝损害分别为 78 例（62.9%），36例（29%）和 10例（8.1%）。 2222 结果 2.1 临床表现及肝功能检查情况（1）恶心、呕吐、食欲不振、厌油、乏力 76例（61.3%）; （2）黄疸:血清总胆红素（tbil）升高（15.6～113.5μmol/l）39 例（31.4%）;（3）无症状 42例（34%）;（4）alt 升高（41～120u）31例（25%）;（5）alt、tbil同时升高 37例（29.9%）; （6）alt、ast同时增高 21例（17%）;（7）alt异常伴发热，皮疹，嗜酸粒细胞升高 6例（4.8%）。 2.2 与疗程关系 治疗 1个月发生药物性肝损害者 69例 55.6%），治疗 1～2个月发生 药物性肝损害者 50 例 （40.3%），治疗>2 个月发生药物性肝损害 6例（4.8%）。2.3 治 疗与转归 停用抗结核药物，卧床休息，一般保肝药物治疗，皆于 1 个月内肝功能恢复正常， 无导致慢性肝炎病例。 3333 讨论 本文资料说明，抗结核药物并发药物性肝损害发生率为 17.03%（124/728），其中以青 壮年占多数;与抗痨药物治疗剂量、疗程以肺结核分型无关，可能与抗痨药物本身的毒性， 个体易感性（包括肝脏原有功能状态）有关 ［4］ 。 药物性肝损害发病机制尚未完全清楚，认为与药物代谢产物有关。代谢产物可直接损害 肝细胞或通过介导的细胞免疫反应损害肝细胞。肝脏是药物代谢的主要器官，药物通过对肝 脏的直接毒性或进肝后的代谢产物有毒而发生损害作用。药物的毒性也取决于其固有的毒性 和个体易感性，特异体质的损害可以是免疫反应的高敏性或高代谢性，这类损伤的潜伏期可 以从几周到 12 个月 ［5］ 。本文中 2周～2个月发病者占 95.9%。 异烟肼可在体内转化成有毒代谢产物，生成自由基、亲电子基，异烟肼在肝内经乙酰化 合分解为异菸酸和乙酰肼。乙酰肼与肝细胞膜关键分子共价结合，破坏其功能而产生坏死。 人体对异烟肼的代谢分快灭活及慢灭活二类，快灭活者产生乙酰肼多，易引起肝损害，慢灭 活者产生乙酰肼少，很少发生肝损害。利福平能诱导肝药酶，抑制酶的活性，降低药物活性， 使药物代谢迟缓，致肝细胞内质网增生，对肝脏的毒性增加。 基于抗结核药致药物性肝炎 112112112112 例临床分析 本站编辑：论文中国 日期： 2009年 07月 24日 点击数： 6 【 结核病 摘要摘要：目的摘要：探索抗结核药致药物性肝炎的发病规律和临床特征。方法摘要： 回顾性调查分析 1999年 1月至 2004年 6月以来本院住院肺结核患者在抗结核治疗中 出现肝损害的临床相关因素以及误诊情况。结果摘要：抗结核药致药物性肝炎和患者 年龄、结核病分型、用药时间、初复治结核及合并其它疾病等相关，治疗预后较好。 结论摘要：熟悉影响抗痨致药物性肝炎有多种因素，定时检测肝功能，尽早发现、早 肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 诊断、早治疗，有利于抗痨疗程完成。 摘要： 结核病； 药物性肝炎； 临床分析 Analysis of 112 Cases of Drug-induced Hepatitis Caused by Anti-tubercular Drugs Abstract摘要： Objective 摘要: To investigate the clinical feature and etiology of drug-induced hepatitis caused by anti-tubercular (DIHAD) drugs.Method 摘要: Analysis of correlative factors and misdiagnoses of drug-induced hepatitis caused by anti-tubercular drugs for pulmonary tuberculosis during January 1999 to June 2004.Result 摘要: There is obvious correlations between of DIHAD and age, tuberculosis type, course of anti-tuberculosis, therapeutic history and exist of other diseases. The prognosis of DIHAD is good if it is treated in time. Conclusion 摘要: There are many factors correlated with DIHAD. In order to cure the tuberculosis safely, it is necessary to check the liver function regularly and find, diagnose, treat DIHAD as soon as possible. Key words 摘要： Tuberculosis； Drug-induced hepatitis； Clinical analysis 结核病治疗的特征是疗程长、多种药物联合使用，而抗结核药物有不同程度的肝 脏毒性，易造成药物性损害。现将其发病规律和临床特征分析如下。 1111 资料和方法 1.1 观察对象摘要：我院 1999 年 1 月至 2004 年 6 月住院治疗的各种结核患者共 922 例，本文仅对其中出现药物性肝炎的 112例患者（发生率为 12.01%）进行临床统 计分析。 1.2 探究方法摘要：采用回顾性调查的方法，查阅住院病历，记录原发病史、服 药史、临床表现、血象、肝功能检验、病原学检查、腹部 B超检查，数据用 SPSS软 件处理，计数资料用率或构成比。 1.3 诊断标准摘要：①病史有口服损肝药物主诉，用药肝功能 检查正常，用药 1～ 8 周后出现消化道症状，体征或黄疸及过敏征象，检测肝功能异常；②有肝病史及 HBsAg 携带者，但用药前无临床症状，肝功能正常；③停用药物后症状好转，部分病 例再次用同药物又引起肝脏损害；④排除脂肪性、酒精性肝炎。 2222 结果 2.1 患者年龄及发生率，见表 1。 表 1 患者年龄及发生率（略） 2.2 肺结核类型和发生率，见表 2。 表 2 肺结核类型和发生率（略） 肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 2.3 肝损害的时间和发生率，见表 3。 表 3 肝损害的时间和发生率（略） 2.4 初、复治结核和发生率，见表 4。 表 4 初、复治结核和发生率（略） 2.5 在 112 例药物性肝炎中合并其他疾病的发生情况为摘要：糖尿病 4 例、精神 病 2例、甲状腺机能亢进症 2例、癫痫 1例、恶性肿瘤 3例、风湿性疾病 2例、皮肤 病（如摘要：白癜风、牛皮癣）2 例、脑心血管疾病（如高血压、脑中风）3例。 2.6 误诊情况摘要：本组病例初诊误诊 9例（8.0%）,误诊为病毒性肝炎 3例（2.6%）、 胃肠炎 3 例（2.6%）、胆道感染 2 例（1.7%）、肿瘤复发 1 例（0.8%）。从发病到确 诊时间 2～9d,平均 5d。 2.7 治疗和转归摘要：发现药物性肝炎后，应立即停用抗痨药及一切对肝功能有 损害的药物，卧床休息。随后予以保肝、支持治疗，同时给予谷胱甘肽以补充肝内巯 基，促进损肝药物的生物转化。对于淤胆者可使用思美泰、低分子右旋糖酐等，有适 应症者可用糖皮质激素。以上述处理后，112 例患者中大部分于 1 个月左右肝功能恢 复正常，反复迁延 3例，仅 1例因重症性肝炎死亡。 3333 讨论 抗结核药致肝损害在结核病冶疗中较多见，也是药物性肝炎的主要原因之一，和 之相关的因素也比较多。从药物方面看，药物性肝损害是由于药物本身或其代谢产物 对肝脏的毒性功能所引起，药物通过细胞色素 P450酶系的功能可以产生有活性的甚 至是潜在细胞毒性的成分，药物的毒性代谢物和肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死。 另外药物作为半抗原，造成过敏反应药物或其代谢产物和肝特异蛋白质结合成为抗原， 使机体产生抗体，引起过敏反应，造成肝细胞损害。文献报道，使用含 INH、RFP、 PZA 的治疗方案时，药物性肝炎的发生率可高达 17.2%～25.0%，少数可发生重症肝 炎［1］。 从患者方面看，以年龄结构上分析，老年体弱和儿童是化疗致药物性肝炎的高发 群体，可能和老年人机能衰退，儿童期各种功能尚未完全健全有关，故此类病人化疗 应慎重，应考虑用药种类和剂量。 本组药物性肝炎均发生在强化治疗早期的 1～2个月内，超过 2个月少见发生。因 为早期强化治疗常需 4～6种药物联合、长期、反复服用，肝脏负担重，易造成药物性 肝炎。以血型播散型肺结核、多器官结核、及复治性、难治性肺结核发生率高。但应 注重原有的潜在疾病，可加剧诱发药物损害的出现。本组 19 例药物性肝炎出现均因各 种慢性疾病需长期配合服用某种药物。用多种药物同时治疗一种以上的疾病，毒性功 能随用药种类而增加［2］。如在使用抗肿瘤、抗癫痫、抗甲状腺机能亢进药物及某些 肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 皮肤病治疗过程中，一定要随时注重观察患者病情变化，临床表现，要定期复查肝功 能，注重药物性肝炎发生。 另外因伴有其他疾病时，临床特征不明显，轻易造成误诊。本病临床表现缺乏特 异性，从早期症状、体征、肝功能改变易误诊为病毒性肝炎。患者基础疾病复杂，当 患者出现发热、消化道症状、乏力时，认为原发病复发或加重，易误诊为肿瘤复发、 胃肠炎、胆道感染等。 总之，本组临床资料显示在老年人、儿童，难治、复治性肺结核，以及合并其他 慢性疾病患者身上都要加以留意药物性肝炎发生，避免误诊，尽早发现和处理肝损害， 以免给患者造成更大的痛苦,并有利于抗结核疗程完成。 参考文献摘要： ［1］ 杨洪芹，安永茂，李树旺，等.抗结核药物致肝功能异常 54 例分析［Ｊ］. 中国防痨杂志，1994，16（3）摘要：136． ［2］ 向秀梅.药物性肝炎 95 例临床分析［Ｊ］．寄生虫病和感染性疾病，2004， 2（2）摘要：66．