硫酸氢氯吡格雷片开发报告

硫酸氢氯吡格雷片开发报告 （化药六类） 通用用名称：硫酸氢氯吡格雷片 曾用名称：硫酸氯吡格雷片 英文名称：Clopidogrel Bisulfate Tablets 化学名称：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐 化学结构式： 1、 基本情况 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）。1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q波心肌梗塞的修订。 它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。 2、 市场情况 · 国际市场 心脑血管疾病的发病率和病死率在世界范围内呈上升趋势。有研究表明，在全球8个主要地区包括发达和发展中国家的调查显示，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为主要的致死原因。如在美国，心血管疾病远超过癌症，占全部死亡的42%，成为主要死因。在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的研究。硫酸氯吡格雷在这一领域疗效和安全性两者皆备药物中的表现突出。 2005年，赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”），全球销售额达59亿美元，在全球畅销药百强榜中列单产品销售额第2位。2006年在该榜中下降至第4位，全球销售58亿美元，比2005年下降3.4%，占全球药品销售的1.0%。波立维2006年在美国非专利药零售市场200强中位列地13位，销售额为6.34亿美元。 · 国内市场 氯吡格雷2001年氯吡格雷进入我国市场，2004年进入国家基本医疗保险和工伤保险药品目录乙类，目前为我国抗凝血类药物中市场份额最大的一个产品。通过下表可以看出，目前硫酸氯吡格雷片在全国的规模已经超过了12亿。 表 1氯吡格雷国内市场规模估算 　  　　　　估算方法略 氯吡格雷近年来用药金额呈直线上升状态，2004-2007年年平均增长率为91.35%，增长速度较快。虽然2007年增长速度较小，但是仍然接近70%，这表明氯吡格雷的市场规模空间还是很大的。尽管近5年来抗血栓市场以平均25%以上的速度增长，但氯吡格雷每年近乎一倍的增长速度，使得它自2004年起牢牢占领血栓市场头把交椅的位置。 图 1 2004-2007年硫酸氯吡格雷在抽样医院购药金额数量变化情况 表1 2004-2007氯吡格雷销售金额增长率 硫酸氯吡格雷片近几年销售金额增长很快，从06年开始增长速度放缓，但是仍然保持增长。笔者这可能与氯吡格雷的治疗效力较低有关。而由礼来公司和Sankyo公司开发的Prasugrel抑制血小板聚集的能力更强、更有效，可以预测它将从氯吡格雷那里夺走一部分市场份额。       图 2 硫酸氯吡格雷金额与增长率变化曲线图 · 生产企业分析 SFDA批准的生产厂家： 批准文号 商品名 规格 剂型 生产厂家 批准日期 国药准字20056410 波立维 75mg 片剂 杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司 2005-7-15 国药准字20000542 泰嘉 25mg 片剂 深圳信立泰药业股份有限公司 2002-8-16 国药准字H20000541 - - 原料药 深圳信立泰药业股份有限公司 2002-08-16 从药监局的数据看，目前只有浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司和深圳信立泰药业有限公司两家公司获得该药的生产批文，其中深圳信立泰药业拥有化学制剂和原料药的生产批文。从表3可以看出，浙江杭州赛诺菲民生制药的波立维价格较深圳信立泰药业的“泰嘉”高。 表3 近年各氯吡格雷生产企业销售份额（%） 图 3 硫酸氯吡格雷生产企业市场份额变化情况 · 国内近期受理情况 序号 受理号 受理类型 受理厂家 申请类型 受理状态 状态开始时间 1 窗体顶端 CYHS0900689 窗体底端 片剂 上海美优制药有限公司  仿制 在审评 2009-11-9 2 JXHL0900304 片剂 信东生技股份有限公司  进口 在审评 2009-9-28 3 CYHS0900516 原料药 浙江普洛家园药业有限公司  仿制　 在审评 2009-9-10 4 CYHS0900004 原料药 上虞京新药业有限公司 仿制　 在审评 2009-6-8 5 CYHS0900280 原料药 成都名阳药业有限公司 仿制 在审评 2009-6-1 6 CYHS0900110 原料药 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 仿制 在审评 2009-4-29 7 CYHS0900165 原料药 浙江车头制药有限公司 仿制 在审评 2009-4-28 8 CYHS0900191 片剂 浙江昂利康制药有限公司 仿制 在审评 2009-4-23 9 CXHB0801696 片剂 深圳信立泰药业股份有限公司 补充申请 在审评 2009-4-16 10 CYHS0800877 原料药 江苏正大天晴药业股份有限公司 仿制 在审评 2009-3-13 11 CYHS0800878 片剂 南京正大天晴制药有限公司 仿制 在审评 2009-3-13 12 JXHL0900063 原料药 北京康茂峰科技有限公司 进口 在审评 2009-3-5 13 JXHL0900049 片剂 健维生技有限公司 进口 在审评 2009-2-19 14 JXHL0800379 片剂 永胜药品工业股份有限公司 进口 在审评 2008-12-11 15 JXHL0800375 片剂 上海诺华贸易有限公司 进口 在审评 2008-11-24 16 CYHS0800720 原料药 河南帅克制药有限公司 仿制 在审评 2008-11-27 17 CBHR0800034 片剂 深圳信立泰药业股份有限公司 复审 在审评 2008-11-17 18 JXHS0800054 原料药 Assia Chemical Industries Ltd. Teva Tech Site 进口 在审评 2008-11-17 19 JXHL0800336 片剂 印度瑞迪博士有限公司 进口 在审评 2008-11-3 20 JXHL0800063 片剂 波兰爱德曼制药有限公司 进口 在审评 2008-2-13 21 JXHL0800002 片剂 兰伯西实验室有限公司 进口 在审评 2008-1-3 22 JYHZ0700246 片剂 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 进口再注册 已发批件 2008-5-23 23 JXHL0700301 片剂 跃欣生技医药股份有限公司 进口 在审评 2007-9-29 以上是药审中心近期受理的部分目录（未录入同一厂家的多个受理号）。可以看出，近期已经有很多厂家开始仿制这个重磅炸弹。另有国外一厂家申报硫酸氢氯吡格雷的复方片剂，如下： 受理号 受理品种 受理厂家 申请类型 注册类型 受理状态 状态开始时间 JXHL0700334 硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 进口 1.5 审批完毕－待制证 2009-6-10 3、 药品保护情况 · 专利保护 FDA橙皮书上登记的氯吡格雷化合物美国专利于1987年申请，专利号US4847265，本应于2007年6月17日期满，后延长1374天，至2011年11月17日期满。氯吡格雷在中国没有化合物专利,但施贵宝\塞诺非后续申请了有关晶型的专利,并且已被授权。保护的晶型是II型,但I晶型没被保护.国内专利申请号99807458。 其它专利还有US5576328 ，专利于2014年1月31日到期；US6429210 ，于2019年1月10日到期；US6504030，于2019年1月10日到期。　 · 行政保护 硫酸氢氯吡格雷片的药品行政保护已于2007年3月30终止。 · 新药保护 保护期8年，从2000年9月1日到2008年8月31日。即2008年9月开始就可以申报本品的仿制药。 4、 药品价格 药品名称 商品名 规格 零售价 批发价 生产厂家 硫酸氢氯吡格雷片 波立维 75mg*7片 /盒 139 133.35 杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司 硫酸氢氯吡格雷片 泰嘉 25mg*10片/盒 45.7 41.5 深圳信立泰药业有限公司 5、 总结 该品种市场销量极好，很多厂家正在争相仿制，相关专利也到期限，推荐仿制。（后附硫酸氢氯吡格雷及片剂的新药转正标准） 来源：新药转正标准第47册 【标准正文】 硫酸氢氯吡格雷 拼音名：Liusuan Qinglubigelei 英文名：Clopidogrel Bisulfate 书页号：X47-115 标准编号：WS1-(X-471)-2003Z C16H16ClNO2S·H2SO4 419.91 本品为S(＋)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐。按干燥品计算，含C16H16ClNO2S·H2SO4应为98.5％～101.5％。 【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。 本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解；在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中溶解。 比旋度 取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录 Ⅵ E )，比旋度为＋52°～＋56°。 【鉴别】(1)取本品30mg，加水1ml溶解，取溶液1～2滴，置有硫酸甲醛溶液(取37％～40％甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中，摇匀)1ml的试管中，表面即显紫红色。 (2)取本品适量，加盐酸溶液(0.9→1000)制成每1ml中含0.5mg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录 Ⅵ A )测定，在270nm与278nm的波长处有最大吸收，在259nm与275nm的波长处有最小吸收。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(中国药典2000年版二部附录 Ⅵ C )。 【检查】酸度 取本品0.2g，缓缓加水30ml并不断振摇使溶解，依法测定(中国药典2000年版二部附录 Ⅵ H )，pH值应为1.5～2.5。 有关物质 取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl，照含量测定项下的方法，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满量程的20％～25％，记录色谱图；再精密量取供试品溶液20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分的峰面积。 丙酮 精密称取丙酮适量，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释制成每1ml中含100μg的溶液，作为对照品溶液；取本品适量，精密称定，加上述盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。取上述两种溶液，照有机溶剂残留量测定法(中国药典2000年版二部附录 Ⅷ P 第二法)测定，供试品溶液如有丙酮峰，其峰面积不得大于对照品溶液主峰的面积(0.2％)。 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％(中国药典2000年版二部附录 Ⅷ L )。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(中国药典2000年版二部附录 Ⅷ N )，遗留残渣不得过0.1％。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2000年版二部附录 Ⅷ H 第二法)，含重金属不得过百万分之二十。 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录 Ⅴ D )测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(680:320:2)[用磷酸溶液(1→5)调节pH值至3.8]为流动相，检测波长为270nm；理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于5000。硫酸氢氯吡格雷峰与内标物质峰及其相邻杂质峰的分离度应符合要求。 内标溶液的制备 精密称取四氟苯甲酸适量，加流动相使溶解并稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得。 测定法 取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.8mg的溶液；精密量取该溶液与内标溶液各5ml，置容器中，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。 【类别】抗凝血药。 【贮藏】遮光，密封保存。 【制剂】硫酸氢氯吡格雷片 曾用名：硫酸氯吡格雷 【该品种生产厂家】 深圳信立泰药业股份有限公司 硫酸氢氯吡格雷片 拼音名：Liusuan Qinglubigelei Pian 英文名：Clopidogrel Bisulfate Tablets 书页号：X47-126 标准编号：WS1-(X-475)-2003Z 本品含硫酸氢氯吡格雷按氯吡格雷(C16H16ClNO2S)计算，应为标示量的90.0％～110.0％。 【性状】本品为白色或类白色片。 【鉴别】(1)取本品的细粉适量(约相当于氯吡格雷50mg)，加水2ml，振摇溶解，取上清液1～2滴，置盛有硫酸甲醛溶液(取37％～40％甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中，摇匀)1ml中，表面即显紫红色。 (2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰应与对照品主峰的保留时间一致。 【检查】有关物质 取本品的细粉适量(约相当于硫酸氢氯吡格雷15mg)，加流动相溶解并制成每1ml中含1.5mg的溶液，滤过(滤膜孔径不得大于0.45μm)，取续滤液作为供试品溶液；量取适量，加流动相制成每1ml中含0.03mg的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％～25％；再精密量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取相对保留时间为0.170之后的各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积。 溶出度 取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录 Ⅹ C 第三法)，以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液20ml，滤过。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录 Ⅳ A )，在270nm的波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，同法测定吸收度，测定结果与0.7664相乘，计算出每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。 其他 应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录 Ⅰ A )。 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录 Ⅴ D )测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(680:320:2)[用磷酸溶液(1→5)调节pH值至3.8]为流动相；检测波长为270nm。理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于5000，硫酸氢氯吡格雷峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于氯吡格雷20mg)，置50ml量瓶中，加流动相适量使硫酸氢氯吡格雷溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量(约相当于氯吡格雷20mg)，精密称定，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。 【类别】同硫酸氢氯吡格雷。 【规格】25mg(以C16H16ClNO2S计) 【贮藏】遮光，密封，在阴凉干燥处保存。 曾用名：硫酸氯吡格雷片 【该品种生产厂家】杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司 深圳信立泰药业股份有限公司 PAGE 6