（修改）瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性

null瑞舒伐他汀药代动力学特点 以及安全性瑞舒伐他汀药代动力学特点 以及安全性诞生简史诞生简史瑞舒伐他汀是20世纪80年代末由日本盐野义(大阪SHIONOGI)公司研发，于1993年筛选得到的氨基嘧啶衍生物((E)一7一[4．(4一氟苯基)一6一异丙基一2一[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶一5一基]一(3R，5S)·3，5一二羟基庚一6一烯酸)，研发代号S-4522。日本盐野义公司随后在美国、日本、欧洲等国家和地区申请专利。1998年4月日本盐野义公司将除在日本之外的专利权转让给英国的Zeneca公司。后Zeneca公司与阿斯利康公司合并成为阿斯利康曾尼卡公司(下称阿斯利康公司)。阿斯利康公司将其命名为瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，其商品为“可定”(crestor)。因同等剂量下其降脂效果却是最强的，公司推广时冠以 “超级他汀”称号； 2003年8月获准在美国上市； 2007年4月在中国上市，在中国上市的剂量有５毫克、１０毫克和２０毫克三种。 安全性风波安全性风波2004年美国媒体报道说，29名服用此种抗胆固醇药品的患者都出现了不同程度的肾功能受损的状况。 2005年《美国医学协会期刊》一期的研究报告中示，虽然“可定”只在小范围的患者中产生副作用，但其几率已经大大超过同类药物。因此专家建议说，医生应当尽量让患者使用其他的他汀类降脂药，不到万不得已，尽量不要使用“可定”。 “我们对该药物在普通临床治疗情况下的安全性感到担忧，”研究报告写道，“为了谨慎起见，医疗人员目前最好在治疗时优先使用其他他汀类药物。” 美国医学协会（AAA）的报告结果显然和美国食品药物管理局（FDA）出现矛盾，后者认为“可定”的副作用并没有超过其他同类药。然而《美国医学协会期刊》的报告却指出，使用“可定”引起并发症的几率，比市场上其他3种他汀类降脂药高出2到6倍，其中包括肌肉萎缩可能引起的肾衰竭。这份报告基于FDA对“可定”上市第一年的统计数据进行研究，认为520万人中大约有145例会出现副作用。 撤市风波撤市风波自2003年8月可定在美国上市以来，Public Citizen就一直揪住这个他汀新贵不放。这个消费者团体去年援引可定曾经引起的16例严重不良反应，要求美国政府从市场上撤出可定。2004年12月，美国FDA官员大卫。葛兰汉姆博士在美国参议院财政委员会听证会上宣布，对包括“可定”在内的5种热销药物进行检查，从而决定它们是否还应该在市场上流通。FDA随后立即开展相关调查。当时的情形令很多人联想起2001年拜耳的他汀药拜斯亭的退市，不免也为可定的市场前景捏一把汗。经过3个月调查，FDA却判定“没有证据显示，‘可定’的危险性更大”，并以此为由拒绝了美国一家消费者团体撤回“可定”的要求。 Public Citizen是一家非营利性组织机构，成立于1971年。30年来，这家全国性组织以“保障健康、安全和民主”为己任，向数百家药品和食品制造商发出挑战。2003年，FDA迫于被Public Citizen告上法庭的压力下，撤除了百时美施贵宝的一种抗抑郁药Serzone（奈法唑酮）。Public Citizen还曾迫使致癌物质苏丹红二号色素在美国的全面退市。由于这家消费者团体不接受任何企业、组织和政府机构的捐款，因此他们得以保持一定的独立性和权威性，在美国的名气和影响力也越来越大。降低可用剂量及修改说明书降低可用剂量及修改说明书FDA的调查结果使得“可定”逃过一劫，同时要求阿斯利康公司修改“可定”处方说明书的申请。新说明书着重强调，医生在为亚裔患者、有严重肾病以及正在服用环孢霉素的患者开处方时，所列出的可定的起始剂量应为5毫克的最低水平，而该药的最高剂量应不超过40毫克。FDA建议亚裔患者服用这种药时要降低剂量，并要求生产商阿斯利康在药品说明书中对此注明。瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料 瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料 适应症 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 用法用量 口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。 禁忌 对本品任何成分过敏者 活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30mL/min）； 肌病患者； 同时使用环孢素的患者； 妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女 不良反应 本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛药代动力学药代动力学 分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄入，肝脏是胆固醇合成及LDL-C清除的主要部位。 代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约10%）。瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9。已知的代谢产物为N位去甲基和内酯代谢物。 N位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。 排泄：约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原型。血浆清除半衰期约为19小时。和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏中对瑞舒伐他汀的清除中很重要。 人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。 药物相互作用药物相互作用瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日） 阿托伐他汀钙片说明书 （修订日期：2011年04月20日）nullnull瑞舒伐他汀不同剂量降脂幅度瑞舒伐他汀不同剂量降脂幅度null瑞舒伐他汀他汀稳定/逆转斑块研究瑞舒伐他汀他汀稳定/逆转斑块研究根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为20mg/天。nullCOSMOS研究：亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg逆转斑块瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg Circ J 2009;73:2110- 7瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症nullCOSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁 IVUS的变化基 线 76周 Circ J 2009;73(11):2110-7. nullJUPITER：瑞舒伐他汀显著降低心血管终点事件风险JUPITER：瑞舒伐他汀显著降低心血管终点事件风险目的：伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年） Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症nullJUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年），瑞舒伐他汀20mg Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73. AURORA研究：在终末期肾病患者中，瑞舒伐他汀治疗的不良事件发生率与安慰剂相似Fellström BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 1395–1407AURORA研究：在终末期肾病患者中，瑞舒伐他汀治疗的不良事件发生率与安慰剂相似PLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响PLANET Ⅱ进展性肾病无糖尿病 (N=237) 空腹LDL-C ≥90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗>3月主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变 次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583 进展性肾病合并糖尿病(N=353) 1 型或2型糖尿病 空腹LDL-C ≥90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗>3月 PLANETⅠPLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响对尿蛋白的影响： 阿托伐他汀显著减少，瑞舒伐他汀未减少-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583 尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白的影响： 阿托伐他汀显著减少，瑞舒伐他汀未减少对肾功能的影响： 阿托伐他汀延缓肾功能减退，瑞舒伐他汀未延缓2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583 eGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71 -3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响： 阿托伐他汀延缓肾功能减退，瑞舒伐他汀未延缓针对PLANET研究结果，2011最新综述评论针对PLANET研究结果，2011最新综述评论 这些结果提示这两种药物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）的肾脏保护作用不同，阿托伐他汀具有更好的肾脏保护作用。同时这些结果打消了他汀的肾脏保护作用是他汀“类效应”的概念。然而，这方面信息尚需进一步澄清。Am J Nephrol 2011;34:195–202美国内分泌和代谢药物咨询委员会警示 (7/9/03)美国内分泌和代谢药物咨询委员会警示 (7/9/03)“The model that I am thinking about, and I suspect some of the other people are, too, is this an agent that causes tubulopathy that may take a year or two to appear and cause proteinuria in a small fraction of patients, maybe 2%, maybe 4% of patients which eventually will damage glomerular filtration by damaging the effect of glomeruli as well and lead to a rise in creatinine? But that may go on at three and four and five and six years. I think we can’t exclude that possibility. Many tubular toxins, in fact, take many years to cause their damage. Lithium would be a chronic class example.” – Jeffrey B. Kopp, MD Uniformed Services University of the Health Sciences“… 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物，有可能在1年或两年后引起肾小管疾病，可能有2%或4%的患者最终会损害肾小球。 …许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子.” ——Jeffrey B. Kopp, MD Uniformed Services University of the Health Sciences瑞舒伐他汀对肾脏效应的多项研究结论不一致，瑞舒伐他汀的肾保护作用尚缺乏证据瑞舒伐他汀对肾脏效应的多项研究结论不一致，瑞舒伐他汀的肾保护作用尚缺乏证据*就是否支持他汀对肾功能的改善作用而言总结1、“超级他汀”在上市之初因安全性问题波折不断； 2、在中国可用到最大剂量20mg降脂幅度为48%； 3、稳定逆转斑块研究较少且多为40mg研究，且入选患者群为低危冠心病者； 4、事件研究仅有冠心病一级预防JUPITER研究：证实在LDL-C不高但hs-CRP高的 患者中降低死亡率； 5、肾脏安全性研究结果不一致，受到药监部门警示。null谢谢！