2012年欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南解读

56 ●指南导读 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 2012年欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒 感染管理临床实践指南解读 王磊1，刘友德2（1．山东大学第二医院　感染/肝病科，济南　250033；2．烟台市传染病医院　肝病 科，烟台　264001） 基金项目：艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治“十一·五”国家科技重大专项（2009ZX10002-028）；山东省医药 卫生科技发展（2009HZ036） 通讯作者：王磊　Email：wlcrb@sdu.edu.cn 2012年欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）在《肝脏病学 杂志》（Journal of Hepatology）上发表了《欧洲 肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指 南》[1]（以下简称欧洲指南）。该版指南是在2009 年版的基础上修订的，指南部分的内容涉及治疗 前的病情评估、治疗目标、治疗终点、治疗应答 的定义、治疗的适应证、目前治疗的结果、治疗 应答的预测、治疗策略：如何治疗、治疗失败、 如何监测治疗和停药、严重肝脏疾病患者的治 疗、肝移植后乙型肝炎复发的预防、特殊人群的 治疗等13个方面。该欧洲指南目录内容与2009年 版相同；但对部分内容进行了更新。本文就慢性 乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治疗 的若干热点问，结合我国《慢性乙型肝炎防治 指南（2010年版）》[2]（以下简称我国指南）做一 解读。 1　继续强调了治疗前病情评估的重要性 欧洲指南指出并非所有的慢性乙型肝炎病 毒（H B V）感染者都伴有丙氨酸氨基转移酶 （ALT）的持续升高，那些免疫耐受期的HBV携 带者和免疫控制期的非活动性HBsAg携带者ALT是 持续正常的，但在HBeAg阴性的CHB患者也会有 暂时的ALT正常，所以长期随访监测是必需的，以 便及时发现ALT的升高。 随访不仅要监测肝脏生化学指标（肝功）， 还应监测HBV DNA水平。欧洲指南推荐采用世界 卫生组织确定的国际正常IU/ml作为HBV DNA 定量结果的单位，以确保所测数值具有可比性。 对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗 病毒治疗效果。该欧洲指南增加了HBV DNA数 值单位copies/ml和IU/ml的换算方式，即copies/ml 可以通过大约除以5的方式转换成IU/ml。需要指 出的是该换算方式仅适用于国际通用的罗氏公司 的Cobas HBV DNA试剂，目前，我国仅少数单位 采用该检测方法，且价格昂贵，难以普及。我国 现已批准了多家国产实时荧光定量聚合酶链式反 应（PCR）检测试剂，当然在检测的敏感性、特 异性和精确性方面还存在着差距。我国检测试剂 的HBV DNA数值单位一般是由copies/ml直接转换 成IU/ml，如何与国际接轨，还需相关领域的专家 进行研究，并给予权威解释。在我国现有多家国 产HBV DNA检测试剂，也应遵循对同一例患者应 采用一种测量方法的原则，并结合临床，对有质 疑的结果进行复查，以便更客观地利用国产HBV DNA检测试剂评估抗病毒效果。 2　治疗目标 CHB的治疗目标与2009年版欧洲指南相同， 与我国指南类似，即最终目标是提高患者生活质 57 ●指南导读 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 量，延长生存期。通过持续抑制HBV DNA复制、 减轻组织学病变的方式，经阻止疾病进展至肝硬 化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌和 死亡的过程来实现提高患者生活质量、延长生存 期的治疗目标。 3　治疗终点 CHB的抗病毒治疗是一个长期过程，而治 疗终点一直是医生及患者共同关注的问题。2009 年版欧洲指南对CHB的治疗终点做了细致的分 类，本版欧洲指南在保留原有分类的基础上对不 同终点的定义有所调整。①理想的终点：无论是 HBeAg阳性还是HBeAg阴性的CHB，理想的终点 是停药后持续的HBsAg消失乃至HBsAg血清学转 换，这意味着肝脏炎症的彻底缓解和长期预后的 改善。②满意的终点：指的是HBeAg血清学转换 的HBeAg阳性的CHB和HBeAg阴性的CHB，停药 后持久的病毒学和生化学应答，因为已经证实其 与预后改善相关。③次满意的终点：指的是未发 生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性CHB和HBeAg 阴性的CHB，在长期抗病毒治疗中维持HBV DNA 低于检测下限，这也是长期抗病毒治疗中达到治 疗目标的基本要求。 与2009年版欧洲指南不同的是本版指南中明 确要求，理想终点和满意终点都应是在停药后获 得的相应应答。满意的终点增加了HBeAg阴性的 CHB停药后持续的病毒学和生化学应答， 欧洲指南认可HBeAg阴性的CHB即便不能达到 HBsAg的消失，部分患者停药后也是可以实现持 久的生化学和病毒学应答的。本版欧洲指南尽管 理想的终点是HBsAg的消失乃至HBsAg血清学转 换，但不容易获得。更实际的终点是获得持续或 维持病毒学缓解。治疗终点是实现抗乙肝病毒治 疗最终目标的替代指标，不同终点是抗病毒治疗 达到的不同阶段，医生需要掌握达到不同的治疗 终点的患者状况，在临床诊疗工作中加以利用。 4　治疗的适应证 主要基于三个标准：血清HBV DNA水平、血 清ALT水平和肝病严重程度。与一般指南多推荐 ALT高于2倍正常值上限（upper limit of norminal， ULN）时开始抗病毒治疗不同，本版欧洲指南沿 袭了2009年版欧洲指南的标准，对HBV DNA高 于2000 IU/L（约104 copies/ml），ALT超过ULN 1 倍的HBeAg阴性和HBeAg阳性CHB患者可考虑抗 病毒治疗。并指出对于那些ALT超过2倍ULN，且 HBV DNA大于20000 IU/ml（约105 copies/ml）明 显活动的患者应积极采取抗病毒治疗。学者Chen 等[3]研究发现，ALT低于2倍ULN的CHB患者的肝 组织中，49.2%存在较明显的炎症、36.4%存在纤 维化改变，提示欧洲指南将ALT高于1倍ULN作为 抗病毒治疗的指征之一，具有一定的合理性。当 然，对ALT在1～2倍ULN或正常的患者抗病毒治 疗，还应考虑患者的年龄、健康状况（血常规、 脾脏大小）、HBV DNA水平、肝癌或肝硬化家族 史，必要时结合肝穿活检的结果进行综合考虑。 有关对ALT在1～2倍ULN或正常的患者抗病毒治 疗的疗效，尚需积累更多的循证医学证据。 此外，与2009年版欧洲指南相同，对于代偿 期乙肝肝硬化患者只要检测到HBV DNA，就应 该考虑抗病毒治疗（即使ALT正常）。对于可检 测到HBV DNA的失代偿期乙肝肝硬化，强烈要 求采用核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）进行抗病毒治疗（甚至不考虑 HBV DNA水平），且仅仅抗病毒治疗还是不够 的，应同时考虑肝移植。在我国由于国产HBV DNA试剂的敏感性、特异性以及CHB的复杂性 等问题，建议我国专业医生在确定治疗的适应证 时，应遵循我国指南，参考欧洲指南。 5　治疗策略：如何治疗 对CHB的抗病毒治疗采用何种治疗策略一 直是国内外学者关注的焦点。欧洲指南建议对 HBeAg阳性及阴性的CHB患者均应根据治疗的应 答情况采取不同的治疗策略，主要有两种策略可 供选择：聚乙二醇干扰素α（Peg IFN-α）或NAs的 有限疗程治疗和NAs的长期治疗。有限疗程是指无 论是采用Peg IFN-α还是NAs治疗，希望通过有限 的治疗时间获得CHB治疗的持久应答。对于有限 疗程，该指南建议：①HBeAg阳性或阴性患者应 用Peg IFN-α进行48周有限疗程治疗；②HBeAg阳 58 ●指南导读 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 性患者应用NAs治疗获得HBeAg血清学转换也可 以实现有限疗程目标，即获得HBeAg血清学转换 后，继续巩固治疗12个月后可以考虑停药。而患 者停药后保持HBeAg血清学转换的持久应答率是 实现有限疗程的保障。因此，这部分患者即使停 药以后，也应该进行密切观察。 NAs长期治疗：对治疗过程中没有取得持续 病毒学和血清学应答的患者必须延长疗程，包括 没有发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和 HBeAg阴性患者。对肝硬化患者，无论HBeAg阳 性或阴性，治疗中是否出现HBeAg血清学转换， 欧洲指南都推荐长期治疗。 欧洲指南建议应用强效且低耐药的药物恩替 卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）作为单药一线 治疗的选择，其他3种NAs如拉米夫定（LAM）、 阿德福韦酯（ADV）和替比夫定（LdT）仅在不 能提供和不适合一线用药时，才可考虑应用。在 我国大陆地区，由于可供选择的药物有限（尚无 TDF），以及人均收入的差异和医保制度的限制 等，我国指南目前没有将已经上市的药物划分为 一线或二线；而是强调根据患者各方面的情况进 行个体化选药。 6　治疗失败 主要指NAs，包括原发性无应答、部分病毒学 应答和病毒学突破。 （1）原发性无应答：指治疗3个月时，HBV DNA较基线降低小于1 log10 IU/ml。与2009年版欧 洲指南不同的是，仅适用于NAs。 （2）部分病毒学应答：是指在依从性良好的 患者HBV DNA降低超过1 log10 IU/ml，但治疗6个 月后仍可检测到HBV DNA。部分病毒学应答的患 者应检查依从性。 （3）病毒学突破：是指在治疗过程中确认 HBV DNA水平比最低值升高超过1 log10 IU/ml。病 毒学突破常发生于生化学突破（ALT水平升高）之 前。NAs治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是 治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株。依从性 良好的患者出现病毒学突破，需考虑HBV耐药病 毒株的出现，应进行基因耐药的检测。 发生耐药时，选择无交叉耐药的最有效的抗 病毒药物进行挽救治疗，以将诱导多药耐药突变 株的风险降到最低。在抗病毒治疗中，应严格避 免低耐药基因屏障药物（LAM、LdT、ADV）序 贯单药治疗，以减少多药耐药突变株的出现。与 其他CHB指南不同的是，2009年版欧洲指南将不 同NAs交叉耐药位点的资料列入指南中，并在进 行挽救治疗的建议中涉及耐药突变位点。而 该版欧洲指南挽救治疗的建议方案中未提及耐药 突变位点。挽救治疗的方案中，LAM耐药时，换 用TDF（若没有TDF，则加用ADV）。ADV耐药 时，若在应用ADV之前未接受过NAs治疗，换用 ETV或TDF，高病毒载量患者优先考虑ETV；既往 为LAM耐药者，换用TDF并加用核苷类似物。LdT 耐药时，换用或加用TDF（若没有TDF，则加用 ADV）。ETV耐药时，换用或加用TDF（若没有 TDF，则加用ADV）。 本版欧洲指南在不同NAs交叉耐药位点的资料 中，仍将A181T/V耐药位点标注对LAM敏感性下 降，LdT敏感，ADV耐药。然而，2012年第47届 欧洲肝病年会上，从事NAs耐药突变研究的澳大利 亚著名学者Locarnini S在大会报告中指出，A181T/V 耐药位点对LAM、LdT和ADV均呈现耐药。我们 在rtA181突变耐药患者临床特点及个体化再治疗的 临床研究中发现[4]，LAM和ADV均可导致A181T/V耐 药位点的出现，加或换ETV干预治疗的疗效好于 加用LdT方案；与Locarnini S的报告内容相一致。 因此，应用LAM或ADV的患者发生病毒学突破考 虑有耐药突变发生时，经验性加用ADV或LAM应 慎重，建议进行HBV耐药突变检测，并根据耐药 突变位点指导临床抗病毒治疗。 7　NAs治疗的疗程及停药 本版欧洲指南认为，对HBeAg阳性CHB患 者，NAs可为有限疗程；但治疗前并不能确定和预 测用药疗程。用药过程中获得HBeAg血清学转换 后，应巩固治疗12个月；停药后的持续应答率为 40%～80%。较2009年版欧洲指南的6～12个月巩 固治疗时间，疗程进一步延长。但该两版欧洲指 南均未提及用药总疗程。在NAs长期治疗方面， 59 ●指南导读 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 本版欧洲指南认为，未出现HBeAg血清学转换的 HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，需要长期治 疗，且应获得HBV DNA＜10～15 IU/ml以避免 耐药发生。长期治疗策略也推荐用于肝硬化患者 （不考虑治疗时的HBeAg状态或HBeAg血清学转 换）。 我国指南NAs治疗的疗程：①对于HBeAg阳 性CHB，推荐疗程应满足总疗程≥24个月和HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换 ≥12个月；②对HBeAg阴性CHB，推荐疗程应满 足总疗程≥30个月和HBV DNA低于检测下限、 ALT复常、HBeAg血清转换≥18个月；③对代偿 期乙肝肝硬化，无固定疗程，需长期应用；④对 失代偿期乙肝肝硬化，不可随意停药。但同时指 出，延长疗程可减少复发。 尽管本版欧洲指南修订时对满意的终点增加 了HBeAg阴性的CHB停药后持续的病毒学和生化 学应答，说明欧洲指南也认可HBeAg阴性的CHB 即便不能达到HBsAg的消失，部分患者停药后 也是可以实现持久的生化学和病毒学应答的；但 是在NAs治疗的疗程及停药部分，欧洲指南认为 HBeAg阴性的CHB还是应该长期治疗，这与我国 指南是不同的。 有关HBeAg阳性CHB患者停药后的持续应答 率，早年的小样本研究提示，停药后的持续应答 率较低。如2000年Song等[5]报道，34例CHB患者 LAM治疗9.3±2.9（6～15）个月、HBeAg持续 血清转换后2～4个月停药随访，持续应答率1年 为61.5%、2年为50.8%，LAM治疗时间和HBeAg 血清转换后巩固治疗过短是停药后复发的预测因 素。近年来的研究表明[6,7]，LAM停药后5年的持续 应答率为70%以上。 我们的研究显示[7,8]，LAM治疗的HBeAg阳性 的CHB患者在总疗程18个月以上、HBeAg血清转 换后巩固治疗6月以上停药，其5年的持续应答率 为70%。但在HBeAg阴性的CHB患者，即便接受 LAM治疗总疗程超过24个月且持续HBV DNA低于 检测下限、ALT正常后巩固治疗18个月以上停药， 其5年持续应答率仅为40%。无论是HBeAg阳性还 是HBeAg阴性的CHB患者，年龄是停药后持续应 答的独立预测因素，低年龄组患者持续应答高； 即便在HBeAg阴性的CHB患者，停药时年龄≤20 岁者，5年持续应答率也达75%。故停药后持续应 答率的高低，一定要考虑年龄的因素。 CHB指南具有权威性，将成为临床诊治的重 要依据；但指南也不可能包括或解决CHB诊治中 的所有问题，且需要不断的更新。因此，我国的 专业医生应参阅我国指南，吸收欧洲指南的观念 和理念，在针对某一具体患者时，应充分了解本 病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考 虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的 知识和经验，制订合理的诊疗方案。 参考文献 [1] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2012 Mar 20. [Epub ahead of print]. [2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性 乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]．中国医学前沿杂志 （电子版），2011，3（1）：66-82． [3] Chen EQ, Huang FJ, He LL, et al. Histological changes in Chinese chronic hepatitis B patients with ALT lower than two times upper limits of normal[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(2):432- 437. [4] 姬粉芝，王磊，杨保华，等．乙型肝炎病毒rtA181位点突 变患者的临床特点及个体化再治疗效果[J]．中华肝脏病杂 志，2012，20（4）：127-131． [5] Song BC, Suh DJ, Lee HC, et al. Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea[J]. Hepatology, 2000, 32(4):803-806. [6] Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Lamivudine maintenance beyond one year after HBeAg seroconversion is a major factor for sustained virologic response in HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 51(2):415-421. [7] Wang L, Liu F, Liu YD, et al. Stringent cessation criterion results in better durability of lamivudine treatment: a prospective clinical study in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients[J]. J Viral Hepat, 2010, 17(4):298- 304. [8] Liu F, Wang L, Li XY, et al. Poor durability of lamivudine effectiveness despite stringent cessation criteria: A prospective clinical study in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(3):456-460. 收稿日期：2012-06-03