低分子肝素在复发性流产中的应用

2006.9.No.54中国处方药 34 OC US 专题聚焦F 低分子肝素在复发性流产中 的应用 中山大学附属第二医院 张建平教授 吴晓霞 [中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1671-945X(2006)09-0034-03 近年来，国内外研究认为复发性自然流产 （recurrent spontaneous abortion, RSA）与血栓 前状态密切相关。而由血栓前状态引起的复发性流 产中，抗凝治疗被公认为有效的治疗方法，包括低分 子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）、 阿司匹林及中药等。其中，低分子肝素配伍小剂量阿 司匹林占重要地位。 血栓前状态导致复发性流产的机制 血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是 指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调 或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种 血液学改变。根据其发病原因的不同，血栓前状态可 分为遗传性和获得性两种。遗传性的主要有活化蛋 白C抵抗和V因子Leiden（FVL）变异、亚甲基四氢 叶酸还原酶基因突变和高同型半胱氨酸血症、血浆 纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平及基因多态 性、蛋白S抵抗、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）缺陷、凝血 酶原基因G20210A变异等，获得性的主要为抗磷脂抗 体（antiphospholipid antibodies，aPL）引起的抗磷 脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）。 近年来研究较多的是APS的致病机制。目前认为 aPL引起血栓形成可能有以下途径［1,2］: ①通过与β2 糖化蛋白Ⅰ（β2GP-Ⅰ）结合干扰其抗凝功能。②阻 止前列环素的合成，使血栓素/前列环素比值失调， 引起全身和胎盘血管的痉挛缺血，血栓形成。③增加 血小板活性因子合成，促进血小板聚集，加速血栓的 形成。④活化的蛋白C可降解某些凝血因子起到抗凝 作用，而aPL可以通过抑制蛋白C的活性导致血栓形 成。⑤干扰纤溶酶原激活剂的释放，抑制纤溶酶原向 纤溶酶转化，引起纤维蛋白聚集。不同原因血栓前状 态的具体作用环节不同，但最终都可以引起凝血功 能的异常增高和纤溶功能的降低形成高凝状态。这 些异常能直接导致胎盘组织出现血栓倾向，胎盘纤 维沉着、形成胎盘梗死灶，最终导致胚胎死亡，发 生流产。Rariela等［3］则证实了在部分RSA患者中 存在底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内血栓形成，并 推断这可能是促使胎儿死亡的重要原因之一。 低分子肝素对复发性流产的治疗作用 1.药物基础 LMWH是普通肝素（或称肝素、未分级肝素， UFH）通过酶或化学解聚过程产生的，是一种由12～ 18个糖单位组成的葡糖胺聚糖。其分子量相当于普 通肝素的1/3，平均分子量为4 000～5 000 D（范围 2 000～9 000 D）。 UFH主要通过抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Xａ （FXａ）的活性实现抗凝作用。两者都依赖于UFH的 戊糖结构对ATⅢ的结合。其中抑制凝血酶Ⅱa的作 用要求肝素链、ATⅢ和凝血酶Ⅱa形成三重复合物， 这就需要肝素分子有足够的长度（至少18个糖单 位)，但增强ATⅢ抑制FXａ的作用不需要与FXａ直 接接触，此种作用无最低分子量上的要求。 LMWH的作用机制与UFH类似，但LMWH具有更多 不孕症的治疗 2006.9.No.54中国处方药 35 优越之处。①由于分子量的不同， LMWH和UFH具有不同的抗Xa/抗 Ⅱa（抗Xa的比例高则抗栓作用 强、副作用小，抗Ⅱa的比例高则 抗凝作用强、出血等副作用多）活 性。研究明UFH的抗Xa/抗Ⅱa 比值为1∶1;而依据不同的分子量 大小，LMWH的抗Xa/抗Ⅱa比值 为2∶1到4∶1［4］。因此，由于减 小了对凝血酶Ⅱa的抑制作用， LMWH在达到有效的抗血栓作用的 同时可以减少出血等不良反应， 在临床应用上很有价值。②LMWH 较少与血小板及血小板因子 4 （PF4）结合，不易引起血小板减 少。③LMWH不与血浆非特异性蛋 白结合，有更稳定的量效关系。 另外，LMWH还可以作用于纤 溶系统。胡颖报道皮下注射LMWH 可以刺激内皮细胞合成、释放组 织型纤溶酶原激活物（即tPA）并 下调PAI-1，使纤溶酶原向纤溶酶 转化，促进纤溶［5］。 LMWH与血浆蛋白、内皮细胞 及巨噬细胞的亲和性很低，因此， LMWH的生物利用度高，皮下注射 后可达90%左右。LMWH在体内主 要通过肾脏代谢，半衰期为UFH的 2～4倍，皮下注射后为3～6小时; 肾功能衰竭者其半衰期会有不同 程度延长。LMWH不通过胎盘，亦 不分泌于乳汁中。 根据LMWH的来源、生产工艺 等的不同，LMWH可以分为许多种 类，这些LMWH的药代动力学和抗 凝谱有所不同，临床上不可替换［6］ （具体见表1）。 2.临床用药 近年来发现血栓前状态与复 发性流产密切相关，因此针对此 类RSA的抗凝治疗成为首选的治 疗方案，其中LMWH的作用更是令 人关注。 Brenner B［7］报道，50例由 血栓前状态引起的反复妊娠丢失 （即RPL，包括3次及其以上的孕 早期流产、2次及其以上的孕中期 流产或者1次及其以上的孕晚期 死胎）的患者在孕期和产褥期使 用LMWH（61例妊娠），治疗成功率 为75%（46/61）。其中，Enoxaparin 用量为40 mg qd，对有合并两种以 上血栓前状态者或超声提示胎盘 灌注减少者则用量增加至40 mg bid。进一步研究不同剂量LMWH的 作用发现: 对180例RPL患者进行 治疗，完成试验者166例，根据以 上标准分为40 mg qd组和40 mg bid 组。两组的治疗成功率分别为 84.3%和78.3%［8］。 Tzafettas J等［9］对51例RSA 孕妇（其中包括24例合并血栓前 状态者，27例原因未明者）进行 LMWH治疗，成功率为84.3%。Carp H等［10］对37例具有遗传性易栓 症的R S A妇女进行治疗，使用 enoxaparin 40 mg qd，妊娠成功 率为70.2%。 Luis等［11］对25例诊断为APS 的复发性流产妇女采用LMWH治 疗。参与试验的妇女在血妊娠试 验阳性后开始皮下注射enoxaparin 40 mg qd; 妊娠成功率为84%，早产 2例（分别为34.5和35周），胎儿 生长受限（FGR）1例。 在多项研究中，LMWH都和小 剂量阿司匹林（low dose aspi- rin，LDA）一起使用。阿司匹林一 般从孕前开始使用，维持整个孕 期。用量在75～100 mg，常用剂量 为75 mg、81 mg或100 mg。阿司 匹林孕期合理使用无明显副作用， 且无致胎儿畸形现象。 ①用量 目前国际上较为认 可的LMWH的使用剂量有预防量和 治疗量两种。在复发性流产中，如 果无近期血管栓塞表现或相关病 史的患者，推荐使用预防量; 而 有近期血管栓塞表现或相关病史 的患者则提倡使用治疗量。 表1.英国药典(2002年版)中收载的5种LMWH dalteparin sodium 达肝素钠 猪肠粘膜 亚硝酸降解 5 600～6 400 6 000 110～210 IU/mg 1.9～3.2 enoxaparin sodium 依诺肝素 猪肠粘膜 β-消除降解 3 500～5 500 4 500 90～125 IU/mg 3.3～5.3 nadroparin calcium 纳肝素钙 猪肠粘膜 亚硝酸降解后 除去Mr 2000 以下级分 3 600～5 000 4 300 95～130 IU/mg 2.5～4.0 parnaparin sodium 帕肝素钠 猪或牛的肠粘膜 过氧化物降解, Cu2 +催化 4 000～6 000 5 000 75～110 IU/mg 1.5～3.0 tinzaparin sodium 汀肝素钠 猪肠粘膜 肝素酶降解,从肝素 黄杆菌中培养出的 肝素酶 5 500～7 500 6 500 70～120 IU/mg 1.5～2.5 英文通用名 中文通用名 来源 生产工艺 重均Mr 峰位Mr 抗Xa活性 抗Xa/抗Ⅱa 2006.9.No.54中国处方药 36 OC US 专题聚焦F 1.98%; 血小板减少率为0.11%， 其中没有肝素诱导的血小板减少 症（HIT）发生; 骨质疏松发生率 为0.04%。 从这些临床研究中可以发 现: 从母体角度考虑，LMWH的药 物不良反应发生机会很小; 但是 在发生药物过敏、严重的出血事 件及HIT时仍要注意及时停药。而 对于骨质疏松，通常可以合并使 用钙剂及VitD预防。 在对胎儿的安全性方面，目 前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形 的报道; LMWH不通过胎盘屏障， 也不会增加胎儿出血事件的发生。 因此，LMWH可以在妊娠期安全使 用。另外，LMWH不分泌于乳汁中， 在哺乳期也同样可以安全使用。 展望 低分子肝素在复发性流产方 面的应用已经显示了其积极的疗 效。但是目前低分子肝素的用药 仍然存在很多不足，比如如何确 定更明确的用药指征、疗效监测 及用药剂量调整，短期及长远效 应等许多问题尚未得到解决。将 来进一步加强对血栓前状态的致 病机制及临床诊断指标等的研究， 以及开展大规模、随机、对照的临 床药物试验将指导我们更加合理、 科学地应用低分子肝素。 Branch等［12］提出在APS孕妇的LMWH 用量: 预防量为enoxaparin 40 mg qd，dalteparin 5 000 IU qd或者 enoxaparin 30 mg bid，dalteparin 5 000 IU bid。而治疗量有根据体重 用药：enoxaparin 1 mg/kg bid， dalteparin 200 IU/kg bid; 或者居中 用药量为16周前enoxaparin 40 mg qd，dalteparin 5 000 IU qd，16周 后则改为enoxaparin 40 mg bid， dalteparin 5 000 IU bid。总的来说， LMWH的剂量使用不一，范围较大， 每天用量波动于2 000 ～20 000 IU;但 常用剂量一般为dalteparin 5 000 IU qd，enoxaparin 40 mg qd，而 对于有两种以上血栓前状态者可以 用到enoxaparin 40 mg bid。 ②疗程 LMWH使用提倡从早 孕期开始。一般是在血β-HCG诊 断妊娠或者B超确定宫内妊娠后 开始用药。前者用药时间相对较 早; 而后者则能排除异位妊娠及 同时判断胚胎宫内发育情况，两 者各具优点。 LMWH的使用维持整个孕期， 一般在终止妊娠前24小时停止使 用。产褥期是否继续使用LMWH目 前仍然存在争议。Branch等［12］提 到:在英国，推荐用法是在产后 3～5天继续使用肝素（尤其是剖 宫产分娩者）; 而在美国，推荐用 法是到产后6周。但是Rai［13］认 为产褥期深静脉血栓的风险非常 低: 在小于35岁的产妇中几率为 0.30‰，而在大于35岁的产妇中 为0.72‰。从而提出: 在具有产 后高血栓风险的产妇中继续治 疗，比如剖宫产分娩者、肥胖者、 发生先兆子痫者及年龄大于3 5 岁者等。 ③监测 LMWH的副作用监测 相对比较成熟，主要集中于LMWH 引起的出血事件及血小板减少两 方面。在出血事件方面，首先是观 察用药过程患者的症状，如鼻衄、 牙龈出血、皮肤粘膜出血等; 其 次是可以监测抗Xa: 有学者提出 在使用预防量LMWH时，注射后3 小时的抗Xa一般维持在0.2～0.6 IU/mL［7］。但是目前更多的研究表 明抗Xa的监测意义尚存在争议， 认为抗Xa检查的准确性不高、可 比性差，且LMWH使用安全性高，在 预防及治疗剂量的LMWH中无需常 规监测抗Xa; 对于极度肥胖或体 重低于正常的患者、严重肾衰患 者则有监测的必要。LMWH引起血 小板减少的几率极低，但是在用 药过程中定期监测血小板计数可 以更好地避免严重血小板减少的 发生。一般为用药初期每1～2周 监测1次血常规或血小板计数，稳 定4次后可每1～2月/次。 目前，由于对血栓前状态的 诊断尚缺乏明确、统一的指标，对 LMWH的疗效监测则缺少有效的手 段。在临床实践中，使用LMWH后 反映高凝或纤溶降低的血液学指 标有所改善，各项检查提示胎儿 发育正常、脐带血流动力学正常 或胎盘功能正常等可作为LMWH治 疗有效的初步证据。 ④不良反应 LMWH发生不良 反应的几率小，对母体的不良反 应主要有: 过敏反应、出血、血 小板减少及骨质疏松等。Jacques Lepercq等［14］评价624例接受 enoxaparin治疗的孕妇的用药安 全性时总结如下: 与enoxaparin 相关的出血事件发生率为1.3%， 其中只有1例严重的出血事件; 与enoxaparin相关的血小板减少 只有1例，且程度较轻。Ian Greer 等［15］对2 777例妊娠期使用LWMH 的病例进行总结: 过敏反应发生 率为1.80%; 出血事件发生率为 参考文献 [1] 张新宇,钱美伦,刘善英等.妊娠丢失与 抗磷脂抗体的关系.中华妇产科杂志,1998,33 (1): 10-12. [2] 刘芳,高秀蓉,王奎晶.抗磷脂抗体的血 栓形成机制及临床研究进展.哈尔滨医药, 2002, 22(6):59-62. （本文参考文献共15条，因版面原因保留 2条，如需查阅全部参考文献请与编辑部联系 或到www.chinapd.net上查阅）