连续2次原因不明自然流产主动免疫治疗必要性的探讨

论 著 基金项目:国家自然科学基金重点项目 ( 30530740) ;上海市教 委第五期重点学科 ( G50204) 作者单位: 1.上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科,上海 200001; 2.青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院生殖中心,山东 烟 台 264000 通讯作者:林其德,电子信箱: sh linq id e@ sohu. com 此文为我刊绿色通道投稿 文章编号: 1005- 2216( 2010) 02- 0122- 03 连续 2次原因不明自然流产主动免疫 治疗必要性的探讨 王文娟 1, 2, 邱丽华 1,林其德 1,洪 燕 1,丁传伟 1 摘要: 目的 探讨应用淋巴细胞主动免疫治疗连续 2次原因不明自然流产患者的必要性。方法 将 2003- 2008 年上海交通大学仁济医院 145例连续 2次原因不明流产患者作为研究对象 (其中主动免疫组 41例,非主动免疫 组 104例 ), 对其妊娠结局进行回顾性分析。结果 免疫组妊娠活产率 82. 9% ( 34 /41), 纠正活产率 87. 2% ( 34 / 39); 非免疫组妊娠活产率 85. 6% ( 89 /104),纠正活产率 89. 0% ( 89 /100); 两组相比,差异无统计学意义 (P > 0. 05)。两组间胎儿出生孕周及体重差异均无统计学意义 (P > 0. 05)。结论 连续 2次原因不明自然流产患者,主 动免疫治疗没有必要。 关键词: 自然流产;淋巴细胞;主动免疫 中图分类号: R71 文献标志码: A To exp lore the necessity of lymphocyte immunotherapy on two consecutive unexp la ined spon taneous abortion. WANG W en-juan, Q IU L i-hua, L IN Q i-de, HONG Yan, D ING Chuan-wei. D epar tm ent of Obs tetr ics and Gyneco lo- gy; RenjiH osp ital, Shanghai J iaoTong University Schoo l of M ed icine, 145 ShandongM id Road, Shangha i 200001, Ch i- na Abstact: Objective To assess w he ther Lym phocy te imm uno therapy ( L IT ) is necessary fo r two consecutive unexplained spontaneous abortion. Methods Dur ing 2003 and 2008, pregnant outcom e o f 145 cases two consecutive unexplained spontaneous abo rtion ( imm unotherapy g roup: 41 and non- immunotherapy g roup: 104) we re ana lyzed re tro spectively. R e- su lts L ive b irth rate w ere 82. 9% ( 34 /41) in immunotherapy g roup and 85. 6% ( 89 /104) in non- imm unotherapy g roup (P > 0. 05). A fter exc lud ing fetal chromosom e aberration, the correc ted live b irth rate we re 87. 2% ( 34 /39) and 89. 0% ( 89 /100) respective ly in the immuno therapy group and non- imm unotherapy group (P > 0. 05). W ith respect to gestationa l age and b irthw e ights, the re w ere no sign ificant differences be tw een the groups (P > 0. 05 ). Conclusion Lymphocyte immunization therapy is no t necessary for tw o consecutive unexpla ined spontaneous abo rtion. K eywords: abo rtion, spontaneous; lymphocyte; immuno therapy; unexpla ined 连续 3次或 3次以上流产患者 (复发性流产 )采用淋巴细 胞主动免疫治疗 ( lymphocyte mi munotherapy, L IT )于上世纪 80 年代在国际上获得成功,在临床上逐渐得到推广应用, 并在国 内取得共识 [ 1]。但是主动免疫治疗是否可以应用于连续 2次 原因不明自然流产患者, 尚未见有报道。为此,我们对本院 2003年至 2008年间连续 2次原因不明流产的 145例患者,采 用及不采用 LIT妊娠成功率进行回顾性分析,探讨 L IT治疗连 续 2次原因不明流产患者的必要性。 1 资料与方法 1. 1 研究对象 2003年 1月至 2008年 12月在上海交通 大学医学院附属仁济医院妇产科复发性流产专家门诊就诊 的 434例连续流产两次的患者,按我院 /复发性流产诊治常 规0, 严格病因筛查, 排除染色体、解剖、内分泌、凝血方面 的异常及感染因素和抗磷脂综合征 ( antiphospho lip id syn- drom e, APS)等所致的流产, 且微淋巴细胞毒抗体阴性 ( m ixed lym phocy te cu lture test, MLCT ), 其配偶精液结果正 常 [ 2]。分为 2组:免疫组 41例因强烈要求主动免疫治疗而 接受治疗; 非免疫治疗组 104例按常规治疗, 未进行主动免 疫。 1. 2 治疗方法 1. 2. 1 主动免疫疗法 主动免疫疗法按我院常规治疗 [ 3]。 抽取丈夫血 20mL, 梯度离心, 获取淋巴细胞 ( 2 ~ 3 ) @ 109 /L,无菌生理盐水洗 3次。 2疗程法 (孕前、孕后各免疫 1疗程 )。每疗程皮内注射新鲜淋巴细胞 2次, 间隔 3周。 #122# 中国实用妇科与产科杂志 2010年 2月 第 26卷 第 2期 孕前疗程结束后鼓励妇女在 3个月内妊娠, 如获妊娠则再 进行孕后疗程治疗。如未妊娠则在排除不孕症情况下重新 进行 1个疗程免疫治疗。孕 7周做超声确定胎儿存活, 排 除宫外孕。若发生难免流产, 给予清宫术, 胚胎做染色体检 查。孕 32~ 36周发放孕妇分娩随访表格, 信件及电话核实 围生期母婴情况。 孕期注意休息, 保持情绪稳定,服用含叶酸的多种维生 素。 1. 2. 2 非主动免疫疗法 孕期注意休息 ,保持情绪稳定, 服用含叶酸的多种维生素。 1. 3 统计学方法 应用 SPSS 11. 0统计软件进行数据分 析, 采用 V 2检验和 t检验, P < 0. 05认为有统计学意义。 2 结果 2. 1 病因及分类 5年间共有 434例自然流产 2次患者 就诊, 失访 10例。病因分析:染色体异常 10例 ( 2. 3% ), 解 剖因素 20例 ( 4. 6% ), 内分泌异常 63例 ( 14. 5% ), 感染因 素 14例 ( 3. 2% ) , 抗磷脂综合征 108例 ( 24. 9% ) , 易栓症 16例 ( 3. 7% ),自身免疫性疾病 13例 ( 3. 0% ) ,两种及以上 因素共存 39例 ( 9. 0% ), 原因不明 151例 ( 34. 8% )。 2. 2 妊娠结局 2. 2. 1 患者一般情况 在 151例连续 2次原因不明自然 流产患者中, 145例妊娠, 其中非免疫治疗组 104例, 免疫 治疗组 41 例, 两组患者在年龄差异无统计学意义。 见表 1。 2. 2. 2 流产发生情况 非免疫组发生流产 15例, 其中胚 胎绒毛染色体异常 4例, 纠正活产率 89. 0% [活产数 /(总 妊娠数 -胚胎染色体异常数 ) @ 100% ]。免疫组发生流产 7例,其中染色体异常 2例; 纠正活产率 87. 2% ( 34 /39), 两 组间流产率、平均流产孕周、纠正活产率差异均无统计学意 义 (P > 0. 05)。见表 1。 2. 2. 3 新生儿情况 非免疫组分娩活婴 89例, 免疫组分 娩活婴 34例, 两组间活产率、平均分娩孕周、平均出生体重 差异均无统计学意义 (P > 0. 05)。见表 1。 表 1 连续两次原因不明自然流产采用及不采用 L IT妊娠结局比较 年龄 (岁 ) 流产 例 (% ) 孕周 (周 ) 胚胎染色体异常 [例 (% ) ] 活产 例 (% ) 孕周 (周 ) 婴儿出生体重 ( g) 未免疫组 ( n= 104 ) 31. 2 ? 7. 4 15 ( 14. 4) 9. 1 ? 2. 6 4( 3. 8 ) 891) ( 85. 62) ) 38. 2 ? 2. 9 3260. 6 ? 430. 3 免疫组 ( n= 41 ) 33. 8 ? 6. 9 7 ( 17. 1) 8. 1 ? 2. 3 2( 4. 9 ) 34 ( 82. 93) ) 38. 0 ? 2. 1 3480. 9 ? 540. 7 注: 1)其中早产 2例 (孕周: 32; 36+ 2周 ) ; 2 )纠正活产率 89. 0% ( 89 /100) ; 3 )纠正活产率 87. 2% ( 34 /39) 2. 3 副反应 两组妇女在治疗期间均未出现传染性疾病, 移植物抗宿主反应, 出血倾向, 血小板减少,骨质疏松, 产前 子痫; 胎儿宫内发育迟缓,新生儿血小板减少及颅内出血等 并发症。 3 讨论 从生殖免疫观点看来, 妊娠是一种成功的半同种移植, 妊娠失败、流产可看为移植失败。除常见原因 (染色体、解 剖、内分泌、感染 )之外, 原因不明的流产可能与免疫排斥 有关。 妊娠后发生流产的风险随流产次数增加而增加,流行 病学显示 1次流产后再次流产的可能性为 17% , 2次流产 后再次流产的可能性为 24% , 3次流产后再次流产的可能 性为 40% ~ 50%。从病因学看来, 胚胎染色体正常的原因 不明病例所占比例随着流产次数增加而增加 [ 4] , 所以连续 3次或以上原因不明流产与免疫排斥反应有关 ,是一种同 种免疫现象, 故也称为同种免疫型复发性流产。 近年研究表明, 原因不明反复自然流产 ( URSA )与妊 娠免疫耐受异常、生理性免疫抑制反应减弱有关, 这涉及到 CD4+ /CD8+ T淋巴细胞比例和 Th1 /Th2细胞比例失衡, 调 节性 T细胞数量及功能下降, NK细胞毒力增强, 巨噬细胞 功能异常, HLA抗原组织相容性增加, 封闭抗体产生减少 等,从而导致胚胎遭受免疫排斥而流产 [ 3]。但是由于上述 实验室指标变化不够敏感和稳定, 尚未能作为 URSA实验 室诊断指标, 所以 URSA的诊断主要靠临床排除性诊断。 主动免疫治疗能诱发妊娠免疫耐受; 使 Th1/Th2偏向 Th2[ 3] ;提高血中 CD4+ CD25+ T细胞水平 [ 5]。采用淋巴细 胞主动免疫治疗 3及 3次以上原因不明复发性流产患者, 可使妊娠获得成功, 我院于 20世纪 80年代末期开展主动 免疫治疗以来, 活产率长期保持在 86. 4% 左右 [6]。这是 3 及 3次以上原因不明复发性流产和免疫相关最有力的证据 之一。 本文针对部分临床上出现的用 L IT对自然流产 1次或 连续 2次的患者进行预防性治疗的情况, 为此, 我们对 2003年 1月至 2008年 12月在我院就诊的 145例连续流产 两次的患者应用及不应用 L IT的患者进行回顾性分析, 结 果发现淋巴细胞主动免疫组活产率与非免疫组无明显差异 ( 86. 5% vs 82. 9% , P > 0. 05) , 本结果与国外报道相近, W egenera等 [ 7]对自然流产 1~ 2次 107例患者采用主动免 疫治疗,活产率约为 75% ,这提示主动免疫不能提高连续 2 次流产患者活产率, 也表明连续 2次原因不明流产与连续 3次原因不明流产相比,同种免疫因素所占比例明显减小。 因此,对此类流产患者进行主动免疫治疗, 则存在过诊断、 过治疗问题。 #123#中国实用妇科与产科杂志 2010年 2月第 26卷第 2期 参 考 文 献 [ 1] 林其德.复发性流产免疫学诊断共识 [ J ] .生殖医学杂志, 2008, 12: 4-5. [ 2] World H ealth O rgan ization. Laboratory m anual for the exam ina- tion of human sem en and sperm-cervicalmu cus in teraction[M ] . N ew York: Cam bridge Un iversity P ress, 1999: 1. [ 3] 林其德. 现代生殖免疫学 [ M ]. 北京: 人民卫生出版社, 2006: 171-173. [ 4] Ogasaw araM, A ok iK, Okada S, et a.l Emb ryon ic karyotype of abortuses in relation to the num ber of previousm iscarriages[ J] . Fert il Steri,l 2000, 73: 300-334. [ 5 ] Yang H, Q iu L, L in Q, et a.l Proportional change of CD4 ( + ) CD25( + ) regu latory T cells after lym phocyte therapy in unex- p lain ed recurrent spontan eous abortion pat ien ts[ J ]. Fert il Steri,l 2009, 92: 301-305. [ 6 ] 林其德,周涵春,赵爱民,等. 原因不明性习惯性流产的免疫 学诊断和治疗 [ J] .中华妇产科杂志, 1993, 3: 143-146. [ 7 ] W egenera S, S chnu rsteina K, H an schb S, et a.l Immunotherapy w ith Patern alLymphocytes for Recu rrentM iscarriages andUn suc- cessful in vitro Fertil ization Treatm en t [ J ] . T ran sfu sM ed H e- m other, 2006, 33: 501-507. ( 2009- 12- 20收稿 2009- 12- 28修回 ) 短篇报道 作者单位:沧州市中心医院产一科,河北 沧州 061001 电子信箱: comm as l@l 1631 com 妊娠合并自发性嵌顿性膈疝漏诊 1例 宋莉莉, 吴桂梅 患者 26岁 , G1P0。因孕 8个月, 上腹痛 15d, 加重伴胸 闷、憋气 5d,腰酸伴阴道流液 5h于 2007年 6月 24日 1: 00 急诊入院。于 15d前无明显诱因出现间断性上腹痛,无恶 心、呕吐等不适, 未予重视, 5d前上腹痛加重, 伴恶心、呕 吐, 非喷射性,为胃内容物, 伴胸闷、憋气,不能平卧。 5h前 出现腰酸, 下腹坠痛,伴阴道流液,胸闷、憋气进一步加重转 入我院。既往无外伤史。查体:体温 3615e , 脉搏 140次 / m in,呼吸 20次 /m in,血压 150 /100mm Hg,神志清, 精神差, 端坐位, 口唇发绀,胸廓饱满, 左肺叩浊音, 左肺呼吸音未闻 及, 未闻及干湿啰音, 心尖搏动不明显,心音最强位于右侧 锁骨中线内 3㎝, 心率 140 /m in, 律齐, 腹部膨隆, 上腹部压 痛明显, 肠鸣音减弱,宫高 25cm, 腹围 109cm, 宫底压痛, 偶 及宫缩, 胎心 147 /m in,内诊: 宫口开大 1㎝,先露头, S- 2, 有 清亮羊水流出。胎心监护示: 胎心基线 135 /m in, 变异平 直, 可见频发早期减速。心电图示: 窦速, 广泛 ST-T异常。 血常规: WBC 2019 @ 109 /L, N 0185。凝血常规: APTT 1916s。尿常规: 酮体 ( + + ), 蛋白 ( - )。生化: K+ 31 32 mm o l/L, 血 糖 151 3 mm o l/L。血 气: pH 71 37, PO2 34 mm H g, PCO2 49 mm Hg。初步诊断: 宫内孕 34+ 4周, G1 P0,胎膜早破; 妊娠期高血压疾病; Ñ型呼吸衰竭;心功能不 全? 左侧胸腔积液? 入院后经呼吸科、心内科及内分泌科 会诊, 考虑患者病情复杂,需行胸片等进一步明确诊断。因 孕 34+ 4周, 临产,心肺功能不全, 胎心曲线不可靠 (即胎心 监护异常 ),在对症治疗的同时立即在局麻下行急症剖宫 产术, 术中助娩一男性早产儿, Apgar评分 1分钟 8分, 5分 钟 8分, 10分钟 9分, 转儿科治疗, 手术顺利, 术中出血不 多。患者术后胸闷、憋气无明显好转,遂转入重症监护室进 一步治疗。剖宫产术后半小时, 患者突然出现恶心、呕吐, 为血性胃内容物, 非喷射性, 置入胃管引流出血性胃液 800mL, 急行床旁胸片示: 考虑左侧膈疝? 为进一步确诊行 胸部 CT检查:左侧膈疝。心胸外科会诊, 立即在全麻下行 左开胸探查术及左膈疝修补术, 术中探查:胃, 升、横结肠及 其系膜,小肠及其系膜均疝入左胸腔,胃扩张明显, 胃体部 有一 20cm @ 20cm范围血运差,系膜血栓形成 ,动脉无搏动 感。行胃前壁造口减压, 抽出暗褐色胃内容物约 1500 mL, 见疝口位于膈肌近心膈角处, 约 4cm @ 5cm大小, 疝口周围 组织增厚、水肿,外侧膈肌薄弱。改行胸腹联合切口, 还纳 结肠、小肠及其系膜入腹,温盐水热覆病胃局部 15m in后其 色泽好转, 考虑无胃坏死的确切证据,暂不行胃切除术, 将 造口胃壁浆膜层缝合包埋, 还纳胃并关闭膈肌疝口, 置管 后,逐层关胸腹,术毕。术后经抗感染、呼吸、脏器、营养支 持等综合治疗, 11d后病情好转出院。随访 4个月, 患者一 般状况良好。 2 讨论 本案例提醒我们, 妊娠是膈疝发生的重要诱因。对于 那些既有腹部消化道症状, 又有胸部呼吸循环系统表现的 孕妇,或者在其分娩后以上症状无明显改善者,应高度怀疑 本病,通过行 X线或胸部 CT等相关检查可以早期明确诊 断或尽早地排除膈疝及其他疾病。如果早期诊断、及时治 疗,预后良好。目前手术治疗是首选, 即使孕妇没有症状, 在妊娠期间也要进行修补, 若胎儿已成熟或有产科指证, 可 行剖宫产术同时行膈肌修补术。 ( 2009- 04- 20收稿 2009- 09- 20修回 ) #124# 中国实用妇科与产科杂志 2010年 2月 第 26卷 第 2期