复发性流产的诊断与治疗

#临床热点问讨论 # 复发性流产的诊断与治疗 【关键词】 复发性流产;病因;诊断; 治疗 中图分类号: R714 文献标识码: A 文章编号: 1004- 7379( 2006) 07- 0481- 12 主持人 中山大学附属第二医院 张建平教授 应邀参加专家 上海交通大学附属仁济医院 林其德教授 复旦大学附属妇产医院 李大金教授 广州中医药大学附属一院 罗颂平教授 中山大学附属第二医院 张清学副教授 中山大学附属第二医院 冯淑英主治医师 中山大学附属第二医院 刘玉昆主治医师 主要讨论内容 1. 复发性流产的病因及相关因素 2. 复发性流产的诊断方法 3. 各种原因复发性流产的诊治 4. 复发性流产的中医诊治 复发性流产的病因及相关因素 张建平教授 复发性自然流产 ( recurrent spontaneous abor- t ion, RSA )是指与同一性伴侣连续遭受 2次或 2次 以上在妊娠 20周前的胎儿 (体重 [ 500g )丢失者, 是育龄妇女的常见病。从不同地区、不同阶层及不 同年龄统计, 自然流产的发生率约为 15% ~ 40%。 2次或 2次以上的流产患者约占生育期妇女的 5% , 而 3次或 3次以上者约占 1% ~ 2%。国内仍把 3次 或 3次以上在妊娠 28周之前的胎儿丢失称习惯性 流产。 RSA病因复杂, 主要包括遗传因素、子宫解剖 异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱 等。除此之外,仍有少数病因不明,称为不明原因复 发性流产。 自然流产的复发风险随着流产次数的增多而增 加。第 1次妊娠时, 自然流产发生率约为 11% ~ 13%;有 1次自然流产史者流产率约为 13% ~ 17%; 2次自然流产后,流产的复发风险约为第 1次 的 3倍,发生率达 38% ;有 4次以上流产史者,如得 不到适当治疗,多数再次妊娠流产。不同病因导致 的复发性流产预后相差大。一般内分泌因素导致的 流产可得到有效治疗, 预后最好, 妊娠成功率达 90%以上。染色体异常所致的复发性流产尚无有效 的治疗方法,仅能进行产前遗传学咨询与诊断,预后 最差,再次妊娠成功率仅为 20%。其它因素所致复 发性流产的预后则介于上述两者之间。近年免疫性 流产的治疗成功率约达 90%。 此外,复发性流产还受许多因素的影响: ( 1)环 境中的不良因素,如有害化学物质的过多接触、放射 线的过量暴露、严重的噪音和振动等; ( 2)不良心理 因素,如妇女精神紧张, 抑郁程度高,消极情绪严重, 情感控制能力低, 对再次妊娠产生恐惧感、紧张、恐 惧、悲伤等不良心理刺激通过神经内分泌激素系统, 使内环境改变,可影响胚胎的正常发育; ( 3)过重的 体力劳动,酗酒、吸烟、吸毒等不良嗜好; ( 4)年龄因 素: 孕妇或其丈夫年龄小于 18岁或大于 35岁,导致 卵子老化、精子染色体异常。 复发性流产的诊断方法 张建平教授 复发性自然流产的病因及相关因素复杂, 不同 原因流产,尤其是早期流产 (发生于 13孕周前 ), 在 临床上缺乏特异的表现。因此, 只能依靠各种辅助 检查筛查病因,且检查项目要尽可能覆盖相关因素。 不少患者同时存在多种原因, 治疗上须采取综合措 施。如在检查项目不全的情况下找到某个病因进行 治疗,最后因遗漏其它相关因素的处理,导致安胎失 败, 患者精神遭受进一步打击,病情加重,失去再次 怀孕的信心。 林其德教授 免疫性流产的诊断,尤其是同种免疫型的诊断 主要靠排除法。导致患者复发性流产的原因主要 有: ( 1)解剖因素; ( 2)内分泌因素; ( 3)感染因素; ( 4)染色体因素。我院对复发性流产患者的诊疗方 481 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obste t Gyneco,l July. 2006, Vo l115, No1 7 案如下,此诊疗方案供参考。 各种原因复发性流产的诊治 1 子宫解剖异常 张建平教授 子宫解剖异常导致的复发性流产约占 12% ~ 15%,包括各种子宫先天畸形、宫腔粘连、子宫肌瘤 或子宫腺肌症、以及宫颈机能不全等疾病。这些因 素导致的复发性流产的特点是: 基本为晚期流产 (发生于 13孕周后 )或早产; 流产时胚胎组织新鲜。 除非在孕前予以手术纠正, 或宫颈机能不全在孕期 行宫颈环扎术,大多数妇女有流产复发。 1. 1 子宫畸形 冯淑英主治医师 子宫畸形的种类多, 与流产相关的主要有纵隔 子宫、鞍状子宫、双角子宫、单角子宫及子宫发育不 良。 纵隔子宫 ( septate uterus)是双侧苗勒管融合 后,中隔吸收的某一过程受阻, 形成不同程度的纵 隔,在众多的子宫畸形中,以纵隔子宫最常见, 约为 75%, 也最易致生育失败, 妊娠流产率为 26% ~ 94%。纵隔粘膜血管呈放射状, 血液供给不足, 孕卵 着床于纵隔,因结缔组织可造成蜕膜与胎盘形成不 良引起流产。纵隔肌纤维多,不协调的收缩也可引 起流产。纵隔子宫可伴有宫颈肌肉与结缔组织比例 失衡, 使宫颈机能不全的发生率高,增加晚期流产或 早产的机会。此外,纵隔子宫的雌孕激素受体缺乏, 易引起子宫收缩。 纵隔子宫的诊断方法: B超检查可见子宫轮廓 清晰, 并可见两个宫腔; X线宫腔造影检查可见两个 宫腔, 常误诊为双角子宫;宫腔镜检查有猫眼图像, 每侧宫腔可见一输卵管入口;腹腔镜检查,仅有一个 宫体,宫底部平或有浅的纵行凹陷。其中宫腔镜腹 腔镜联合检查是诊断纵隔子宫的金。 从 20世纪 80年代起在腹腔镜监护下用宫腔镜 切开纵隔。该术安全、简单,不开腹, 子宫壁切口无 疤痕,术后可选择阴道分娩, 已成为切除子宫纵隔的 主要手段。并非所有纵隔子宫的妇女都需手术治 疗, 手术指征: 患者有生育失败史, 并确诊为纵隔子 宫。综合文献 354例宫腔镜切除纵隔后结果表明, 流产率由 89. 1% 下降为 8. 2%, 足月妊娠率由 115%上升为 77. 3%。有宫腔镜切除纵隔时引起穿 孔及时行腹腔镜下修补的报道; 也有术后妊娠子宫 破裂的报道。因此,在切除宫底部位纵隔时应保留 一定的厚度,避免子宫穿孔。 张建平教授 有学者对纵隔子宫与复发性流产的关系提出质 疑, 认为子宫纵隔不一定需手术切除,因为解剖死后 妇女的子宫, 发现超过 20%有不同程度子宫纵隔, 但这些妇女多数有足月分娩史。我们认为对有晚期 流产史或早产史; 纵隔较深, 超过宫腔 1 /3; 或使宫 腔明显变形或变窄者, 应考虑手术。而对于早期复 发性流产者,即使有子宫纵隔,也要进一步寻找更可 能的病因。我曾遇过不少早期复发流产的患者, 因 发现纵隔子宫做了纵隔切除术, 但术后仍在相同孕 周发生流产,进一步检查确定为免疫性流产。还有 一些病史相同的患者,发现纵隔子宫后未及时手术 就怀孕了,通过及时全面检查,发现有免疫紊乱因素 存在,经过针对性治疗, 患者妊娠至足月。 冯淑英主治医师 双角子宫 ( b icornuate uterus)是两侧副中肾管未 完全融合的缺陷。双侧部分或完全分离的内膜腔连 于一个宫颈。双角子宫约占子宫发育异常的 25%。 按 Bu ttram分类, 在宫颈内口处分开为完全双角子 宫; 在宫颈内口之上任何部位分开为不全双角子宫。 子宫双角距宫颈内口远近不一, 双角分离的程度也 不相同。双侧宫角之间有位置不同的交通。双角子 宫妊娠结局较差,流产率 28% ~ 61%, 早产率 14% ~ 30%。 双角子宫的诊断,非孕期妇科检查可见子宫为 双角,早孕期一侧妊娠, 另一侧也可增生肥大, 中晚 期子宫偏离中线。B超检查可清晰的显示子宫全 貌。X线宫腔造影检查双角子宫与纵隔子宫均为分 离的两个宫腔图象, 故不能作为鉴别。宫腔镜检查 也难以区分,结合腹腔镜检查则可明确诊断。 双角子宫的处理, 多年来以 Strassmam经腹或 阴道行双角子宫纠形术为主要的治疗方法。 Jones & Joues切除双子宫角的隔壁与纵隔再缝合。 Pe losi 在腹腔镜监护下,由宫腔镜标出子宫腔内位置,从前 482 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obstet Gyneco ,l Ju ly. 2006, Vo l115, No1 7 穹隆或后穹隆切开,将宫体翻出, 尽可能少切宫壁, 使宫腔增大,用传统缝合技术, 保证切口愈合。该术 式避免开腹,减少粘连,术后恢复快, 腹腔镜监护宫 腔镜手术,保证安全。 单角子宫 ( un icornuate u terus)是因一侧副中肾 管未发育而成,占子宫发育异常的 1% ~ 2%。单角 子宫多位于右侧,原因不明, 65%合并残角子宫。单 角子宫月经周期可规律、痛经、原发不孕、有不良妊 娠结局。单角子宫只有一侧子宫动脉, 血液供应不 足,内膜受体缺乏; 发育不良的子宫腔狭小, 妊娠后 宫腔压力大, 易发生中孕期流产及早产, 流产率为 21% ~ 48%, 较双角子宫与纵隔子宫流产率低。 1. 2 宫腔粘连 冯淑英主治医师 宫腔粘连 ( intrauterine adhesios, IUA )是指因各 种原因导致的子宫内膜和肌层损伤, 引起子宫肌壁 的相互粘连,临床表现为月经减少甚至闭经及流产、 不孕等症状。 正常情况下, 子宫腔的前后壁紧贴, 因内膜完 整,即使月经时子宫内膜剥脱, 也不会发生粘连,因 剥脱的只是子宫内膜的功能层,基底层仍保持完整。 任何创伤引起子宫内膜基底层脱落和损伤均可致子 宫壁相互粘着形成粘连。导致损伤的因素有: ( 1) 物理或化学因素对内膜的直接损伤 (吸宫术、刮宫 术、电切、电凝、微波、激光、热球、冷冻、射频、化学腐 蚀等 ); ( 2)子宫内膜结核; ( 3)子宫血管的结扎、栓 塞; ( 4)盆腔放射治疗。其中以器械对内膜直接损 伤引起的宫腔粘连最常见, 90%以上患者与近期妊 娠子宫损伤相关。欧美 11个国家 2 981例 IUA中, 妊娠刮宫术后并发 IUA占 91%, 其中人流术后占 66%,足月产后刮宫占 21. 5% ,剖宫产术后占 2% , 葡萄胎刮宫术后占 6%。妊娠子宫刮宫比非妊娠子 宫刮宫更容易引起宫腔粘连,可能因妊娠期子宫壁 软,刮宫时易刮得过深而破坏内膜基底层产生粘连。 严重产后出血导致垂体功能受损和低雌激素水平, 促进 IUA的形成。 重度宫腔粘连常导致不孕, 轻中度宫腔粘连与 流产的关系密切,可能与宫腔变形, 内膜受损, 血液 供给不足,蜕膜与胎盘形成不良和宫腔狭小有关。 确诊宫腔粘连并不困难,主要靠病史和辅助检 查。常见症状是宫腔操作后月经量减少、持续时间 缩短甚至闭经,还有痛经、不孕、流产、早产等。辅助 检查包括: HSG、超声、宫腔镜。其中宫腔镜是诊断 IUA最准确的方法,宫腔镜直视下检查, 不仅可排除 30%的异常 HSG结果,还可确定粘连的部位、范围、 性质和程度,是诊断宫腔粘连的金标准。 在宫腔镜直视下可有针对性分离或切除宫腔粘 连带,尽可能恢复患者的宫腔形态,使患者术后恢复 正常月经周期,改善妊娠结局,是目前首选的治疗方 法。 术后宫腔再粘连是影响疗效的主要因素, 也是 临床治疗的棘手问题。重度 IUA患者有 60%会发 生再粘连。为了防止宫腔再粘连, 术后常规置放宫 内节育器 ( IUD )至少 3个月, 并补充雌孕激素周期 治疗,以促进子宫内膜修复。也有学者提倡术后宫 腔放置透明质酸凝胶。 1. 3 宫颈机能不全 张建平教授 宫颈机能不全 ( cerv ical incompetence)系先天或 后天性宫颈内口形态、结构和功能异常引起非分娩 状态下宫颈病理性扩张现象, 是引起晚期复发性流 产、早产的重要原因。妊娠妇女宫颈机能不全的发 生率为 0. 05% ~ 1. 8% ,多见于经产妇, 初产妇也并 非罕见。近年宫颈机能不全的发生率有所上升, 可 能与宫腔操作的增加密切相关。 宫颈机能不全的原因: ( 1)先天性宫颈机能不 全: 据报道 32%的宫颈机能不全为先天性原因, 多 合并子宫畸型, 如单角子宫, 双角子宫或纵膈子宫 等。此外,也可能为宫颈组织学缺陷,如胶原纤维减 少, 或胶原 /平滑肌的比率降低致使宫颈维持宫内妊 娠物的能力降低。服用已烯雌酚的孕妇生育的女婴 将来发生宫颈机能不全的几率增高。因已烯雌酚可 通过胎盘达胎儿体内, 影响宫颈胶原纤维的构成。 ( 2)后天性宫颈机能不全: 包括机械性损伤、创伤及 生化因素的影响。其中主要是手术及产伤造成颈管 的损伤,尤其是妊娠中期引产引起宫颈组织的损伤 最常见。也可继发于宫颈或子宫下段的解剖结构改 变,如宫颈或子宫下段肌瘤。值得注意的是宫口开 大 5cm以上剖宫产时子宫下段切口低, 有可能造成 宫颈机能不全,建议胎头下降宫口开大剖宫产时下 段切口的位置稍高。对于宫颈机能不全与早孕人流 的关系有不同的观点,主要与扩张宫颈的程度有关, 当扩张 > 10mm时, 宫颈损伤及将来发生机能不全 的危险增加。非妊娠时的宫颈损伤也可导致宫颈机 能不全,如宫颈锥形切除术。宫颈环形电切也增加 了宫颈机能不全的发生率。 ( 3)感染: 宫颈局部的 感染可致使巨噬细胞、中性白细胞、mast细胞和其 它潜在的能释放炎性因子如 IL-1B、IL-8的细胞的浸 483 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obste t Gyneco,l July. 2006, Vo l115, No1 7 润。这些细胞含有大量胶原酶、蛋白酶和弹性蛋白 酶,促进基质金属蛋白酶的产生, 使胶原纤维束松 解,胶原降解;并分泌特殊的降解酶, 使细胞外基质 降解。同时改变纤维母细胞的活性, 增加氨基葡糖 多聚糖尤其是透明质酸的产生, 减少胶原的分泌。 近年研究表明, 宫颈平滑肌细胞受炎性因子如 IL- 1B、IL-8的刺激, 亦可释放蛋白酶类。以上因素可 致宫颈软化成熟,诱发和加重宫颈机能不全的发生。 宫颈机能不全的诊断并不难, 每次妊娠比前次 妊娠提前分娩,产程短,多表现为突然破膜, 无痛性 分娩,娩出的胎儿往往无畸形但多不能存活。在做 宫颈有关检查之前, 要先排除是否存在感染因素。 最好能在孕前确诊,因孕前诊断容易,且能更好指导 治疗。 ( 1 )孕前诊断: ①子宫输卵管碘油造影 (HSG ), 可反映宫颈内口情况, 如颈管内径 \ 0. 5cm,即有诊断意义。同时,还可了解输卵管和宫腔 情况。最好选择在黄体期做 HSG,因为排卵后在孕 酮作用下,宫颈内口呈自然闭合状态,能更准确反映 内口的状况。② 8号 H egar扩宫棒无阻力通过宫颈 内口可诊断宫颈机能不全。有晚期流产或早产的妇 女,如宫内口能顺利通过 6、7号 H egar扩宫棒, 应高 度怀疑宫颈机能不全。③宫腔镜检查: 可见宫颈内 口区常丧失其环状结构, 同时可观察到宫腔异常改 变。在宫腔镜检查前先做扩宫棒试验。④Foley导 管牵拉试验:将 Fo ley导管放入宫腔,向导管囊内注 入 1m l水,使其直径达 6mm。如此囊能容易地被牵 拉出宫颈内口 (牵拉力小于 600g)即可疑宫颈机能 不全; ( 2)孕期诊断:①宫颈检查: 典型的病例是妊 娠中期无明显的腹痛而宫颈内口开大 2cm以上,宫 颈管缩短并软化, 尤其是软化更为重要。②B超检 查:目前 B超诊断宫颈机能变化采用经腹部、阴道 和会阴三种,诊断标准尚未统一。经腹部 B超测得 的宫颈长度因受膀胱充盈程度的影响其准确性受到 限制, 会阴 B超则容易显示不清,故多采用经阴道 B 超。 有学者采用腹部 B超加阴道水囊,测得孕 12周 的宫颈各径线正常值为: 宫颈长度\ 25mm,宽度 [ 32mm,颈管内径 [ 5mm, 其中任何 1条径线异常则 可考虑诊断为宫颈机能不全。 单纯腹部 B超主要诊断依据: 颈内口 (内口开 大的征象为内子宫口开大与残存的颈管之间形成的 楔状像 ) \ 15mm; 颈管长度 (指从子宫内口到外口 的长度 ) [ 20mm;颈管筒状扩张内径\15mm。 另有学者提出宫颈长度 < 28mm 为危险值。 Podobn ik提出当宫颈长度 > 32mm颈管无开大征象 者预后良好。Varm a则指出宫颈管扩张 > 8mm需要 行宫颈缝扎。但单纯的内口开大并不一定都是宫颈 机能不全,某些先兆早产的病例中也可以见到内口 开大的楔状像,当宫缩被抑制后楔状像便消失。 宫颈机能不全的治疗目前以手术为主,尤其是 孕期择期性宫颈环扎术。手术前必须先检查和治疗 阴道、宫颈感染。 ( 1)孕前治疗:宫颈内口菱形切除 缝缩术对于严重的宫颈机能不全, 尤其是曾有宫颈 环扎术失败的患者可提高妊娠后宫颈环扎术的疗 效。注意菱形切除的组织要适中, 太多可能引起颈 管狭窄,太少则达不到治疗目的。术中有出血应及 时处理,彻底止血, 以免影响伤口愈合。妊娠后仍需 行宫颈环扎术。 ( 2)妊娠期治疗: 宫颈环扎术为主 要的治疗手段,旨在修复并建立正常宫颈结构、形态 和宫颈内口的括约功能, 维持妊娠至足月或尽可能 延长孕周。根据手术时间病情紧急情况不同, 分为 择期宫颈环扎术和紧急宫颈环扎术。①择期手术: 缝合时间在 16~ 26周进行,太早未能排除其它因素 引起的流产,太迟则易在手术中引起胎膜早破。一 般要比上次流产或早产的时间提前 2~ 4周。或孕 中期以后定期超声监测宫颈情况, 有异常改变时即 行手术。有资料表明,手术时间从孕 13~ 29周, 甚 至 33周, 均可获得成功。我们认为用 10号丝线 / U缝合效果较好, 在宫颈的前后唇缝针之间套 上大小长度适中的硅胶管, 以免宫颈裂伤。术后短 期使用抗生素和宫缩抑制剂。至孕足月时可拆线, 或在宫缩过强、过频时立即拆线。如有阴道血性分 泌物时,应及时观察宫颈是否裂伤,必要时再次行宫 颈环扎术。手术成功的关键在于没有合并阴道及宫 颈炎症、结扎部位尽量高至内口、术后无宫缩。②紧 急手术:当宫颈管消失、宫口扩张时, 难免流产或早 产有很大可能性,过去多放弃治疗。我们曾在孕 29 周宫口开张达 7cm,术后保胎至足月 (中国实用妇科 与产科杂志, 2002 )。表明紧急宫颈环扎术可获得 成功,手术前和手术过程需采取臀高位,以利胎囊回 缩。术后预防感染和抑制宫缩。注意手术过程中尽 量少推动、摩擦羊膜囊, 缝针不能刺伤刺破羊膜囊。 手术方式以荷包缝合为宜。 1. 4 子宫肌瘤 冯淑英主治医师 子宫肌瘤并不一定都引起流产,肌瘤的大小、位 置不同对妊娠的影响也不同, 即使有较大的肌瘤也 有正常妊娠、分娩者,相反也有很小的肌瘤而导致不 484 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obstet Gyneco ,l Ju ly. 2006, Vo l115, No1 7 孕、流产者。肌瘤导致流产的机制包括:肌瘤使宫腔 变形、刺激子宫肌肉的收缩, 引起流产; 壁间肌瘤影 响子宫内膜基底层的血供, "静脉回流障碍说 "认为 子宫内膜血循环障碍可导致内膜组织成熟障碍、内 膜增生、糜烂,因为子宫内膜的损伤而影响孕卵着床 发育导致流产; 黏膜下肌瘤有出血、糜烂甚至坏死, 可引起月经过多,影响孕卵着床而导致不孕和反复 流产。 子宫粘膜下肌瘤一旦确诊, 即应在宫腔镜下做 肌瘤电切除术;壁间或浆膜下肌瘤则应根据瘤的大 小、位置、数目、宫腔是否变形以及流产的特点判断 是否与流产有关,必要时可经腹或腹腔镜下肌瘤挖 除术。 2 内分泌异常 张建平教授 内分泌异常所致的复发性流产约占 12% ~ 15%,主要为妇科内分泌异常,如黄体功能不全、多 囊卵巢综合征 ( PCOS)、泌乳素紊乱等, 严重的内科 内分泌紊乱也可导致流产, 如糖尿病、甲亢或甲低 等。因此,复发性流产患者寻找病因时应注意排除。 在各种原因导致的复发性流产中, 内分泌原因引起 的复发性流产的治疗效果最好,有报道内分泌异常 得到纠正后,其成功率可高达 90%以上。 张清学副教授 正常妊娠的内分泌调节很复杂, 自发性妊娠严 格依赖于月经周期中内分泌水平的变化, 那些影响 妊娠维持的内分泌异常可能发生于受孕的卵泡期甚 至更早。卵泡发育和排卵异常可影响胚泡发育和转 运、子宫对胚泡的容受性及黄体功能。 ( 1)黄体功 能不全:发生率约占内分泌因素的 20% ~ 60%。正 常妊娠的特点是孕 7 ~ 9周时黄体-胎盘替换,这时 胎盘滋养细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠,孕 10周以前发生的自发性流产可能因正常孕激素产 生和利用障碍造成, 孕激素产生不足或黄体维持时 间过短, 子宫内膜发育不良或子宫内膜成熟迟滞 2 天以上,妨碍孕卵着床和胚胎发育从而导致流产。 另外一种情况为雌激素低下与子宫内膜反应不良, 又称为假性黄体功能不全或不协调黄体期综合征, 黄体分泌激素功能正常,由于子宫内膜组织 ER、PR 含量降低,使激素不能发挥效应,子宫内膜发育迟缓 或腺体间质发育分离,影响胚胎着床; ( 2)多囊卵巢 综合征:是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内 分泌综合征,其主要内分泌特征包括雄激素过多、雌 酮过多、LH升高和促性腺激素比例失常以及胰岛素 抵抗等, 这些内分泌异常尤其是雄激素和 LH 升高 会导致卵子和子宫内膜异常, 影响胚胎着床而导致 流产。 PCOS患者妊娠后, 并发妊娠期糖尿病的比 例较正常孕妇上升, PCOS伴胰岛素抵抗的孕妇血 清总睾酮及性激素结合球蛋白 ( SHBG )均较正常孕 妇下降, 游离睾酮则显著高于正常孕妇, 体内 G ly- codelin及 IGFBP-1均显著降低, 它对混合淋巴细胞 反应及 NK细胞活性的抑制作用受到影响, 致使母 体子宫内膜对胚胎产生免疫反应; 这些孕妇的血浆 纤溶酶原活化物抑制剂-1( PA I-1)活性上升, 致使纤 维蛋白溶解下降, 这些都可能与 PCOS患者的复发 性流产相关; ( 3)甲状腺功能紊乱:甲状腺功能异常 常伴有生殖异常如排卵障碍和黄体功能不足, 早期 妊娠的代谢需求对甲状腺激素的需要增加, 因此甲 状腺功能的紊乱会导致流产; ( 4)高泌乳素血症: 泌 乳素水平的升高会抑制黄体功能,使黄体期缩短,孕 酮分泌不足, 高水平的泌乳素还会影响子宫局部 PRL水平,影响胚胎发育,造成流产; ( 5)糖尿病: 可 以引起血管病变,导致子宫内膜血运不良,使胚胎发 育受阻,有资料表明,显性糖尿病自然流产率较正常 人增加 3倍,胰岛素依赖型糖尿病复发性流产率约 为 30%。 内分泌异常的诊断途径: ( 1)病史和体检:有无 不孕史、流产史、月经失调病史, 有无甲状腺疾病、泌 乳素瘤、糖尿病和 PCOS病史;体检有无肥胖、多毛和 棘皮征、溢乳、甲状腺肿大等,可提供有关内分泌紊乱 的线索。如月经周期短于 21天伴不孕,可能存在黄 体功能不足; PCOS、甲状腺功能低下病史可能与复发 性流产有关; ( 2)基础体温测定:此方法最经济、简单, 每天测量晨起时的静息体温, 如患者高温相时间短 ( [ 11天 )、上升幅度小 ( [ 0. 3e )、高温相上升或下 降慢 ( > 3天 ),提示可能有黄体功能不全。 ( 3)孕激 素测定:黄体中期黄体酮 ( P)水平可以粗略估计黄体 功能,若 P< 15ng /m ,l提示黄体功能不全; 在妊娠早 期还可用来监测流产, P\ 25ng /m l提示妊娠情况良 好。有学者研究发现, 如 P急剧下降或 < 15Lg /L, 80%黄体萎缩, 83%胎儿已死亡,提示死胎或宫外孕; ( 4)子宫内膜活检: 月经第 23天行子宫内膜活检,若 内膜发育落后于月经周期 2天以上, 或子宫内膜薄、 腺体稀疏、腺上皮含糖原少、螺旋动脉血管壁薄,说明 黄体功能不全; ( 5)其它激素测定:血 LH、PRL、雄激 素、甲状腺功能 (游离 T3、T4、TSH、抗甲状腺球蛋白 等 ); ( 6)糖代谢检查:血糖、胰岛素、糖耐量等,了解有 无糖尿病或糖耐量异常。 485 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obste t Gyneco,l July. 2006, Vo l115, No1 7 根据不同情况治疗: ( 1)黄体功能不全: 用克罗 米芬或 HMG诱发排卵、排卵前 HCG注射可以改善 黄体功能,排卵后应用 HCG或天然孕激素行黄体支 持,理论上讲,应用 HCG支持黄体更符合生理过程, 因它既可刺激孕激素的分泌,又刺激雌激素的分泌, 促进整个黄体功能,其缺点是, 如有多个卵泡排卵, HCG有诱发卵巢过度刺激的风险。天然孕激素制 剂包括黄体酮针剂、阴道栓或口服片剂等,有学者认 为,孕激素阴道栓能使子宫局部的孕激素浓度更高, 效果更好,可于黄体期开始用药, 至孕 8周减量, 16 周停药。也可用中医中药治疗。 ( 2) PCOS:克罗米 芬可诱发排卵促孕,改善黄体功能,是 PCOS诱发排 卵的首选药物。有许多研究表明二甲双胍可以降低 PCOS患者的流产率及妊娠期糖尿病的发生率。 P- COS患者孕期用二甲双胍治疗,其流产率显著低于 对照组的流产率, 有流产史的 PCOS患者用二甲双 胍的流产率亦明显比对照组低, 同时其 PA I-1活性 下降。因此,二甲双胍是高胰岛素血症 PCOS妇女 促排卵治疗的首选药物, 特别是 PCOS伴有复发性 流产妇女,于早孕期或整个孕期用药有助于预防流 产。 ( 3)高泌乳素血症: 妊娠前用溴隐亭治疗已得 到公认,而在妊娠期间是否用药还有争议,有学者认 为,从药物可致畸的观点, 最好在妊娠后停用溴隐 亭;但有学者观察妊娠期持续使用溴隐亭,追踪妊娠 期用药的 300例儿童,无不良影响。因此, 妊娠后是 否使用溴隐亭要权衡利弊。泌乳素微腺瘤患者妊娠 后如停用溴隐亭应每两个月复查,如发生头痛、视力 损害等应重新开始溴隐亭治疗;在治疗期间, PRL血 清水平不应作为妊娠期监测泌乳素腺瘤生长的指 标,因妊娠期 PRL有生理性升高。 ( 4)其他疾病:甲 状腺功能亢进或低下均可引起流产, 甲低妇女,经过 系统治疗后,甲状腺功能指标接近正常时,流产率极 低;甲低妇女未经过系统治疗或外源性甲状腺激素 不规范的妇女, 血 TSH 升高的妇女, 流产发生率增 加,对合并甲状腺功能减退者, 应该使用甲状腺素或 左甲状腺素钠等进行规范治疗;对甲亢妇女,应该在 甲亢控制后再妊娠,孕期密切观察病情变化。容许 妊娠的糖尿病患者, 围受孕期血糖控制良好可大大 减少流产及胎儿畸形的发生。孕前 1~ 2月口服降 糖药改为胰岛素注射。 3 血栓前状态 ( prethrombo tic state, PTS) 张建平教授 血栓前状态系凝血因子浓度升高,或凝血抑制 物浓度降低而产生的血液易凝状态, 尚未达到生成 血栓的程度,或者形成的少量血栓正处于溶解状态。 PTS与复发性流产的发生有一定的关系, 临床上使 用抗凝治疗也取得了满意的效果。 3. 1 病因 包括先天性和获得性血栓前状态,前者 是由于凝血和纤溶有关的基因突变造成,如凝血因 子ⅴ突变、凝血酶原基因突变、蛋白 C缺陷症、蛋白 S缺陷症等;后者主要是抗磷脂抗体综合征、获得性 高半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状 态的疾病等。 3. 2 发病机制 各种先天性血栓形成倾向引起自 然流产的具体机制尚未阐明, 目前研究的比较多的 是抗磷脂抗体综合征,并已肯定它与早、中期胎儿丢 失有关。普遍的观点认为高凝状态使子宫胎盘部位 血流状态改变,易形成局部微血栓,甚至胎盘梗死, 使胎盘血供下降,胚胎或胎儿缺血缺氧,引起胚胎或 胎儿发育不良而流产。 3. 3 诊断 血栓前状态的妇女并没有明显的临床 表现,血液学检查也没有明确的诊断标准,如下诊断 条件可供参考: ( 1)特异性血栓前状态实验室诊断 指标作为阳性依据,它分为两个阶段:用分子标志物 诊断血栓前状态和血浆凝血机能亢进动态。分 子标志物 (如 D-II聚体、FDP等 )反映的血栓前状态 表示已经产生轻度凝血-纤溶反应的病理变化。而 对虽有危险因子参与,但尚未发生凝血-纤溶反应的 患者却只能用血浆凝血机能亢进动态评价, 如血液 流变学和红细胞形态检测。 ( 2)用针对性的药物或 手段进行干预后能减低血栓的发生率,异常的实验 室诊断指标有改善,乃至恢复正常。 3. 4 治疗 低分子肝素 ( LMWH )单独用药或联合 阿司匹林是目前主要的治疗方法。低分子肝素和普 通肝素一样属于抗凝血酶Ⅲ ( ATⅢ )依赖性凝血酶 抑制剂,但有许多普通肝素所不具备的特点,其半衰 期长,对血小板功能、脂质代谢影响少, 抗 Xa /APTT 活性比肝素大, 极少增加出血倾向。一般 5 000IU 皮下注射,每天 2次。用药时间从早孕期开始。一 般是在血 B-HCG诊断妊娠即开始用药。治疗过程 监测,如果胎儿生长发育良好,与孕周相符,凝血-纤 溶指标检测项目恢复正常, 即可停药。但停药后必 须每月复查凝血-纤溶指标,有异常时重新用药。有 时治疗可维持整个孕期,一般在终止妊娠前 24h停 止使用。 孕期使用 LMWH对母体是相对安全的, 药物不 良反应发生机会很小;但在发生药物过敏、严重的出 血事件及肝素诱导的血小板减少症时仍要注意及时 486 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obstet Gyneco ,l Ju ly. 2006, Vo l115, No1 7 停药。对于骨质疏松,通常可以应用钙剂及 V itD预 防。在胎儿的安全性方面,目前尚未有发现 LMWH 引起胎儿畸形的报道; LMWH 不通过胎盘屏障, 也 不会增加胎儿出血事件的发生。因此, 可以在妊娠 期安全使用。另外, LMWH 不分泌于乳汁中, 在哺 乳期也同样可以安全使用。小剂量阿司匹林孕期用 药,对胎儿也是相对安全的。阿司匹林是通过抑制 血小板的环氧酶, 减少前列腺素的生成而起作用。 阿司匹林推荐剂量为 50~ 75mg /d,许多报道指出单 独应用阿司匹林临床效果不及单独应用低分子肝素 或者两者合用疗效好。应用肝素和阿司匹林时要注 意检测血小板计数、凝血功能及纤溶方面的指标。 4 免疫性复发流产 张建平教授 近年生殖免疫研究表明,复发性流产的病因,约 50% ~ 60%与免疫紊乱有关。随着对免疫性复发流 产机制的研究和治疗的发展,目前治疗成功率已超 过 90%。关于免疫性流产的分类, 一般可分为自身 免疫型和同种免疫型两类。但是, 根据不同因素导 致流产所表现的免疫病理变化不同, 可将免疫性流 产归纳为 5种情况: ( 1)表现为封闭抗体产生不足 的同种免疫紊乱。病理变化的特点为: 滋养细胞浅 着床、血管重铸障碍、滋养细胞的合体层形成不足以 及在种植部位有针对滋养细胞的免疫攻击征象。 ( 2)抗磷脂抗体 (APLA )形成, 引起胎盘微循环血栓 的形成。胎盘的病理变化为:蜕膜血管炎、蜕膜血管 栓塞。 ( 3)组织非特异性抗体 (如抗核抗体、抗 DNA 抗体 )形成, 损害胎儿和胎盘 DNA, 引起胎盘炎症。 表现为:绒毛炎、绒毛间质炎和蜕膜炎。 ( 4)组织特 异性抗体 (如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗甲状 腺抗体、抗孕激素抗体等 )形成, 也可损害胚胎和滋 养细胞。胎盘的变化表现出存在 APLA和抗 DNA 抗体的特点。⑤NK细胞 ( CD56+和 /或 CD19+ 5+ ) 数量增加或活性升高, 前者损害蜕膜细胞和滋养细 胞,后者破坏滋养细胞产生的激素 (如雌激素、黄体 酮和 HCG)。病理变化为蜕膜坏死、蜕膜炎症、纤维 蛋白沉着和纤维蛋白样物质形成、滋养细胞形态学 异常。疑为免疫性流产患者,应对相关因素进行全 面检测,了解免疫紊乱的类型, 进行针对性的治疗。 值得注意的是,部分患者可能同时存在多种不良因 素,应综合治疗。 4. 1 同种免疫性复发流产 李大金教授 此类型主要呈现封闭抗体缺乏, 是 RSA的主要 病因类型,原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗 体的独特型抗体共同缺乏; 继发性流产仅表现为封 闭抗体的抗独特型抗体缺乏。正常孕产妇血清中的 封闭抗体主要是针对胚胎 HLA抗原和主要表达于 滋养层细胞的 TLX抗原而产生的,可通过与相应抗 原结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和 杀伤,从而维持正常妊娠。 正常妊娠时,合体滋养层细胞的 TLX可进入母 体, 刺激母体产生针对 TLX抗原的封闭抗体, 后者 可与滋养细胞表面 TLX抗原结合,使胎儿胎盘免受 母体免疫系统攻击。如 TLX在滋养细胞与母体相 容性高,不足以刺激母体产生保护性封闭抗体,最终 可导致自然流产。 对于此类型的流产主要用白细胞免疫疗法进行 治疗,它能刺激 RSA患者产生足够的封闭抗体, 这 是随后发生的妊娠能得以成功的主要理论依据。研 究表明,经 3~ 5次白细胞免疫后, 患者封闭抗体及 其独特型抗体水平明显升高。其升高的封闭抗体主 要作用于母胎界面局部, 从而发挥保护胎儿胎盘单 位的作用。封闭抗体的抗独特型抗体由于与滋养细 胞等抗原的 "内影像 "结构, 因而它不仅在母胎免疫 界面局部,而且在体循环与那些对胎儿胎盘单位有 害的免疫活性细胞 (如 Tc及 NK细胞等 )及有关因 子 (如 IL-2等 )产生作用,进而构成胎儿胎盘单位的 重要免疫保护网络。我们在前期研究工作中发现, 白细胞免疫疗法能使患者 CD4细胞及 CD4 /8比例 显著上升, IL-2活性显著下降。这种外周免疫功能 的变化,可能通过抗封闭抗体独特型抗体所介导,有 利于促进母体对胚胎的免疫保护及抑制母体对胚胎 的免疫损伤,最终有利于妊娠成功。 林其德教授 胎儿 1 /2基因来自父系,故可认为正常妊娠是 一种成功的半同种移植。如孕妇对胚胎半同种抗原 识别低下和反应性低下, 孕期无法产生适当的封闭 抗体和保护性抗体, 则可使胚胎遭受排斥、流产, 故 称之为同种免疫病型流产。同种免疫型复发性流产 的诊断至今缺乏特异性检测指标, 其方法是排除性 诊断。诊断标准主要为: ( 1)患者有连续 3次或 3 次以上的自然流产病史; ( 2)无活产、死产、死胎史; ( 3)经常规病因筛查未发现染色体、解剖、内分泌异 常和感染存在; ( 4)自身抗体阴性: 包括 ACL、LAC、 抗核可抽提抗原抗体 (抗 Sm ith, SS-A, SS-B, RNP)和 ANA等均阴性; ( 5)封闭抗体阴性。 正常妊娠作为一种成功的半同种移植,胎儿之 487 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obste t Gyneco,l July. 2006, Vo l115, No1 7 所以不被母体免疫系统所排斥,和母胎界面生理性 抑制反应增强有关。这种免疫状态又称为妊娠免疫 耐受, 有学者认为这种免疫耐受主要和封闭抗体相 关。封闭抗体可通过与母体反应性淋巴细胞结合, 或通过与半同种异体抗原结合,达到阻断细胞免疫 反应的目的。因此, 封闭抗体阴性者可用淋巴细胞 注射主动免疫治疗,刺激封闭抗体的产生。 主动免疫疗法的适应证: ( 1)夫妻染色体核型 正常; ( 2)无生殖道畸形; ( 3)内分泌检查正常; ( 4)无弓形虫、巨细胞病毒等感染; ( 5)自身抗体检 测结果为阴性: 包括 ACL、LAC、抗核可抽提的抗原 抗体 (抗 Sm ith、SS-A、SS-B、RNP抗体 )和 ANA等检 测均阴性; ( 6)微量淋巴细胞毒试验阴性或其他封 闭抗体检测阴性。 注射方法为皮内注射,需采用丈夫新鲜淋巴细 胞,但当丈夫存在传染病或其它身体疾患时,也可注 射健康第三者的淋巴细胞。治疗从孕前开始。国外 多采用孕前孕后各免疫 4次, 免疫淋巴细胞总数 120 @ 106,间隔 3周。第一疗程结束后鼓励患者在 3 个月内妊娠,如获妊娠则再进行 1个疗程。如未妊 娠则在排除不孕症的情况下重新进行 1个疗程免 疫。我院在此基础上加以改进,每次免疫的细胞总 数仅为 ( 20~ 30) @ 106,孕前、孕后各 2次,取得疗效 相同。并发现采用丈夫的淋巴细胞的疗效与采用无 关第三个体的疗效差异无显著性。主动免疫的指征 之一是患者封闭抗体缺乏或低下, 早期有少数病例 报道经主动免疫治疗后可见封闭抗体水平增高,但 是多数研究报道没有观察到这种阳性结果。所以国 际上目前不存在公认的、统一的、可靠的观察主动免 疫疗效的指标。我们长期对不明原因的复发性流产 进行主动免疫治疗, 患者多没有观察到转为阳性的 结果。这也反过来证明原因不明性复发性流产至今 缺乏特异性的诊断指标。主动免疫的疗效肯定,国 外报道成功率约 65% , 我院 16年来应用主动免疫 治疗,妊娠成功率长期以来保持在约 86. 7%。一般 说来主动免疫是比较安全的,无明显严重副反应,但 是如果供血者的健康条件缺乏严格控制或治疗操作 过程无菌消毒隔离不够严格,有可能发生血行性感 染;罕见情况下母亲输注异体淋巴细胞也有可能出 现移植物抗宿主反应。 4. 2 自身抗体与复发性流产 林其德教授 自身免疫病型复发性流产可以是一种自身免疫 疾病, 其主要依据为患者体内可以检出自身抗体,自 身抗体阳性率为 18. 4% , 抗磷脂抗体 [主要是狼疮 抗凝因子 ( LAC )和抗心磷脂抗体 ( ACL ) ]多见, 为 13. 5% ,抗核抗体 (ANA )为 6. 9%, 抗核可抽提抗原 抗体 (抗 ENA抗体 )为 2. 9%。此外, 还有抗精子抗 体 (A sAb)、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体 ( EmAb )、 抗胚胎抗体及抗甲状腺抗体,诊断依据实验室检查。 李大金教授 抗磷脂抗体 ( APLA )是一组自身免疫性抗体, 包括狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体、抗磷脂酰丝氨酸 抗体、抗磷脂酸抗体等。磷脂成份与 b2 -糖蛋白结 合,暴露了其与磷脂抗体作用的抗原位点。磷脂抗 体与之结合后,损伤血管内皮细胞,阻止血管内皮细 胞释放花生四烯酸, 从而减少 PG I2合成; 同时抗磷 脂抗体激活血小板, 促使血小板粘附、聚集、与血管 内皮细胞粘着,释放 TXA2,使凝血活性升高, 血管收 缩,促使血管内血栓形成。随着胎盘血管血栓形成 的加重,子宫胎盘血流异常, 引起胎盘梗死、胎盘形 成缺陷、胎盘慢性炎症等病理改变,最终损伤胎盘功 能, 导致流产。此型患者常伴有血小板减少和血管 内血栓形成,称为抗磷脂抗体综合征。 张建平教授 抗磷脂抗体形成导致的抗磷脂抗体综合征是复 发性流产的重要原因之一, 约占免疫性流产的 20%。临床上,除了胎儿丢失和蜕膜血管栓塞外, 血 小板减少并不常见。抗磷脂抗体形成是导致获得性 血栓前状态的主要原因,不管凝血、纤溶等检测指标 是否有异常,在复发性流产的妇女都应该在孕前进 行治疗,尽可能在抗磷脂抗体转阴以后再受孕,受孕 后继续治疗至孕 12周, 以后根据抗磷脂抗体的水 平、凝血-纤溶指标决定维持用药的时间。抗凝治疗 以低分子肝素、阿司匹林或两种药联合使用为主,方 法同血栓前状态的治疗。中药治疗也有一定的效 果。 抗核抗体阳性的患者受孕以后可用小剂量强的 松治疗,一般 5~ 10mg /d,直至抗体转阴, 或 12周以 后停药。但是,如果合并有风湿免疫疾病,则应根据 病情用药。 李大金教授 其它自身抗体形成也与复发性流产相关。母儿 血型不合时,穿越胎盘屏障的胎儿红细胞可使母体 致敏,产生相应抗体。异常增高的血型抗体作用于 滋养层细胞, 或通过胎盘进入胎儿体内, 导致胎儿- 胎盘单位多器官组织细胞的损伤, 从而导致自然流 产; 透明带抗体是不孕症的重要原因之一,也可导致 488 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obstet Gyneco ,l Ju ly. 2006, Vo l115, No1 7 RSA。由于抗透明带抗体可损伤含透明带的孕卵, 着床后的孕卵因前期损伤不能正常发育, 从而导致 自然流产;正常情况下精浆及精子内都存在有强有 力的免疫抑制因子。当免疫抑制作用不足或缺陷 时,母体产生抗精子抗体, 后者可活化巨噬细胞等免 疫活性细胞,破坏受精后的早期胚胎发育,导致早期 自然流产。 治疗上, 我们对透明带抗体阳性的患者治疗为 滋补肾阴、清泻虚火。治疗采用中成药知柏地黄丸, 每次 6g,每天 3次。对磷脂抗体或 ABO血型抗体阳 性的患者治疗为清热利湿,养血活血,标本兼治。服 法:于孕前服用,每天 1剂, 直到孕晚期。对于磷脂 抗体阳性患者需加用小剂量阿司匹林 50mg, 每晚 1 次。 在中西医结合治疗过程中, 通过分析异常增高 的自身或同种抗体的变化规律,我们发现,透明带抗 体阳性患者经知柏地黄丸治疗后, 其抗体水平呈现 下降趋势,受孕后亦维持在低水平。对于磷脂抗体 及血型抗体阳性的 RSA患者采用清热利湿养血活 血治疗后,各自的抗体水平呈现明显的下降,但受孕 后再次反跳性升高, 此时需适当增加中西药药物剂 量,受孕中相应的抗体再次转为阴性。 对于磷脂抗体阳性的 RSA患者, 我们应用中药 复方, 旨在抑制患者体内磷脂抗体的产生,并抑制磷 脂抗体对胚胎的损伤作用,以西药阿司匹林,旨在拮 抗磷脂抗体介导的血栓形成,从而达到改善胎盘血 流量, 及胎儿血循环的作用。对于 ABO血型不合患 者应用中药复方治疗,主要在于抑制母体产生 ABO 血型抗体,以及血型抗体对胎儿的损伤作用。应用 知柏地黄丸治疗由透明带抗体异常升高引起的 RSA, 一方面是降低抗体水平, 另一方面在于改善患 者的生殖能力,最终有利于胚胎在母体内存活。 4. 3 自然杀伤细胞 (NK细胞 )功能紊乱 刘玉昆主治医师 自然杀伤细胞 ( nature killer ce l,l NK细胞 )是固 有免疫系统中一类十分重要的淋巴细胞, 显示非主 要组织相容性复合体限制性细胞毒作用而不需要事 先致敏,约占淋巴细胞总数的 15%, 通过发挥细胞 毒作用和分泌细胞因子, 在机体抗感染、抗肿瘤、免 疫调节和造血调控等方面发挥着重要的免疫功能。 NK细胞在正常未孕子宫内膜存在, 妊娠后是 子宫内膜中增加最明显的免疫职能细胞, 蜕膜 NK 细胞绝大多数的表型为 CD56+、CD16-、CD3-、, 20%为 CD56+、CD16+、CD3-。CD16- NK细胞直接 或间接暴露于抗体覆盖的胎儿源细胞时,能分泌各 种细胞因子以促使胎盘生长, 在正常妊娠中起免疫 抑制作用。而 CD16+可触发 NK细胞抗体依赖性细 胞毒性, 具有免疫杀伤作用。因此, 蜕膜中 CD16+ NK细胞比例增加可导致胚胎的死亡。研究表明, 复发性流产患者蜕膜中 CD16+ NK 明显增加而 CD16 - NK细胞则减少。同时, 正常妊娠早期, 外周 血 NK细胞数量和毒性较非孕期明显下降, 而外周 血 NK细胞的数量和毒性异常与复发性自然流产的 发病有关。 张建平 外周血中存在很多表型的 NK细胞, 但跟生殖 有关的主要为 CD56+和 CD19+ 5+两类,它们的数量 增加或 /和活性增高均可引起流产。CD56+ NK细胞 的正常值为 2% ~ 12%, > 12%为异常; 活性分析, 在 50: 1时, > 15%为异常。这类细胞能产生包括 TNF-A的 TH-1型细胞因子,妨碍受精卵的着床、损 害蜕膜和滋养细胞而引起流产,早孕时超声观察,可 发现胎心缓慢、孕囊不规则、孕囊和胚芽小于孕周、 羊水过少以及绒毛下出血。CD19+ 5+ NK细胞正常 值为 2% ~ 10% , > 10%为异常。这些细胞对妊娠 有支持作用的激素产生抗体,如抗雌激素、孕激素和 HCG抗体,使这些激素的水平低下, 导致黄体功能 不全、妊娠时 HCG水平低、内膜发育不良 (表现为 着床窗口期达不到足够的厚度或层次 )。 静脉注射免疫球蛋白 ( IV IG )或淋巴细胞注射 治疗可使 RSA患者 NK细胞水平和毒性下降, 并取 得较好的妊娠结局。 Perrine等最近研究结果显示: IV IG可使 RSA患者 NK细胞水平下降至正常水平, 妊娠成功率达 92. 3% ,并且 IV IG输注后 30m in即可 显示出 NK细胞水平显著下降, 结果提示 NK细胞 水平和毒性升高的 RSA患者能受益于 IV IG, K otlan 等对免疫指标 (包括 NK细胞毒性 )异常的 RSA患 者应用 IV IG治疗,治疗成功率可达 96%。 4. 4 复杂性免疫紊乱与流产 李大金教授 有些免疫性 RSA患者病情复杂,一方面表现为 封闭抗体缺乏,显示母 -胎同种免疫识别低下;另一 方面亦表现出母体自身免疫及同种免疫损伤作用异 常增高。上述两方面的变化实际上体现了母体对胚 胎免疫保护作用的削弱, 及母体对胚胎免疫损伤作 用的增强,可能是临床上最难处理的一种类型。我 们在研究中发现, 白细胞免疫疗法能使部分阳性磷 脂抗体阴转,提示这两方面变化存在相互联系。此 489 现代妇产科进展 2006年 7月第 15卷第 7期 P rog Obste t Gyneco,l July. 2006, Vo l115, No1 7 类型在临床治疗上十分棘手,有待探索以诱导母体 对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案。此型不多见, 但病因复杂,患者体内呈现自身免疫倾向,影响正常 母-胎免疫调节网络的正常建立。其本质为母体自 身的免疫调节紊乱,造成母-胎免疫调节紊乱。 我们的研究结果表明,白细胞免疫疗法不但不 增加磷脂抗体产生, 相反可使部分磷脂抗体阳性的 RSA患者转为阴性, 并获得妊娠。从该意义上说, 白细胞免疫疗法仍然适应此类型 RSA患者, 若加用 小剂量阿司匹林, 可能获得更好临床疗效。推荐的 中医治则为清热利湿, 益肾活血。对此型 RSA患 者,尚未见中药复方治疗成功的报道。 4. 5 环孢霉素在防治反复自然流产中的应用价值 李大金教授 自 20世纪 70年代初,环孢素 A ( Cyclospo rin A, CsA )问世并应用于临床以来,作为选择性免疫抑制 剂使得器官移植取得划时代进展, 并在治疗某些自 身免疫性疾病中取得一定的疗效。C sA主要通过与 细胞浆内的环孢亲和素 ( Cycloph ilin)结合蛋白竞争 性结合, 从而有效抑制 T 细胞介导的细胞免疫应 答。对 T细胞的作用主要是抑制某些基因, 特别是 IL-2基因的转录,从而阻断 IL-2的合成和分泌, 使 T 细胞的扩增和发育受阻。除了作用于 T细胞外, CsA还可以抑制抗原提呈细胞, 如 B细胞、M–、DC 细胞表面协同刺激分子的表达及 IL-12的生成, 调 节 Th1 /Th2型细胞因子的平衡。同时 CsA损伤 DC 细胞在中枢的迁移和成熟,诱导免疫耐受。 自然妊娠为天然同种异体移植, 实际上是母体 对胚胎抗原的免疫耐受。而妊娠失败多属于母体对 胎儿的免疫排斥;诱导母胎免疫耐受是治疗反复自 然流产的主要目标。我们的动物实验表明于孕早期 (胚胎着床期 )腹腔注射 CsA可恢复小鼠妊娠失败 模型母-胎界面 Th1 /Th2型细胞因子免疫调节的生 理平衡,形成维持正常妊娠所需的 Th2型免疫偏倚; 并诱导外周免疫细胞对父系抗原的免疫耐受, 使流 产模型的妊娠预后达到正常妊娠水平。成功妊娠是 一非常复杂的过程, 不仅需母体免疫系统不排斥作 为半同种移植物的胎儿, 还需早孕期细胞滋养细胞 具有尤为独特的生物学功能,如高增殖能力及类似 恶性肿瘤细胞的侵袭能力。滋养细胞增殖及侵袭能 力降低、凋亡细胞增多与自然流产、胎儿宫内发育迟 缓、妊高征及子痫等妊娠疾患的发病有关。我们的 研究证实, C sA可刺激作为自然移植物的细胞滋养 细胞增殖,抑制其凋亡。经 C sA作用的滋养细胞伪 足增多、变长, 侵袭能力增强。因此 C sA对母-胎界 面具有双向调节作用,即对免疫细胞具有抑制作用, 而对滋养细胞生物学功能则具有升调节作用。这为 C sA可能作为新型保胎药提供了重要的理论依据。 然而, Cs