体外培育牛黄与天然牛黄的2种安宫牛黄丸治疗中风疗效与安全性比较研究

体外培育牛黄与天然牛黄的 2种安宫牛黄丸治疗中风疗效与安全性比较研究* 蔡红娇1 张晓琴2 涂晋文3 谭荣益4 林炳辉5 王奇4 赖世隆4 1 华中科技大学同济医学院附属同济医院 湖北武汉 430030 2 武汉大学中南医院 湖北 430070 3 湖北中医学院附属医院 武汉 430070 4 广州中医药大学附属第一、第二医院临床药理基地 广东 510417 5 福建中医学院附属人民医院, 福建省中医研究院 福州 350000 摘 要 与含天然牛黄的安宫牛黄丸对照,观察体外培育牛黄的安宫牛黄丸治疗中风(痰热闭窍证)的临床疗效及安全性。方 法:采用随机双盲法和随机单盲法。将 396 例中风患者,用简单随机方法分为2 组,试验组 248 例予含体外培育牛黄的安宫牛黄 丸治疗,对照组 148 例予含天然牛黄的安宫牛黄丸治疗; 疗程 5d。结果: 2 组显效率分别为 47. 98%、47. 97% , 有效率分别为 84. 68%、84. 46% , 2 组间比较差异均无显著意义( P> 0. 05) ; ECG、GPT、BUN、血、尿、大便常规等各项检查表明, 2组病人均未见明显 毒副作用和不良反应。结论: 2 种牛黄的安宫牛黄丸治疗中风有相同的显著疗效, 体外培育牛黄疗效肯定,用药安全。 关键词 体外培育牛黄 天然牛黄 安宫牛黄丸 中风 痰热闭窍证 临床试验 体外培育牛黄是华中科技大学同济医学院附属同济 医院研制的具有自主知识产权的国家一类中药新药,临床 前药学、药理、毒理和特殊毒理试验结果表明(待发表) ,体 外培育牛黄与天然牛黄的性状、结构、成分、含量及药效一 致,无明显毒副作用。本试验是采用随机双盲法对照试验 和随机单盲对照方法,观察体外培育牛黄的安宫牛黄丸治 疗中风(痰热闭窍证)的临床疗效与安全性。 对象与方法 1 合格受试对象的确定 1. 1 中医辨证 中风(痰热闭窍证) ,主要症状为突然昏 仆,不省人事, 伴口眼歪斜, 半身不遂,语言不利,牙关紧 闭,口噤不开,两手握固, 大小便闭,肢体强痉,面赤身热, 鼻鼾痰鸣,气粗口臭, 躁扰不宁,舌红绛,苔黄腻,脉弦滑 数。[1, 2] 1. 2 西医诊断 高血压性脑出血;脑血栓形成。[ 3, 4] 1. 3 纳入 ¹符合上述中医辨证及西医诊断标准 者; º年龄 40岁以上; »病程在 5d以内; ¼具有不同程度 的意识障碍; ½无TIA及腔隙性梗塞、脑栓塞; ¾无其他中 医证候; ¿无脑疝、脑出血量大者; À无严重心、肝、肾和造 血系统等并发症; Á无精神病患者。 2 临床实施 采用随机双盲对照试验方法和随机单盲对照试验方 法。将合格受试者用简单随机方法分为 2组, 1期以 1B1 的比例分为 2 组各 103例, 3期大致以 1B3的比例分为对 照组 45例、试验组 145例进行观察。试验组共 248例予含 体外培育牛黄的安宫牛黄丸治疗, 对照组 148例选用含 * 体外培育牛黄技术已获国家发明专利, 2001年获湖北省科技 发明一等奖, 2002年获国家科技发明二等奖, 2003年获国家中药奖。 天然牛黄的安宫牛黄丸,天津达仁堂生产。 2. 1 双盲法与单盲法的实施 由天津达仁堂按安宫牛黄 丸处方、,制成安宫牛黄丸,分别含体外培育牛黄及天 然牛黄,使外观、性状、颜色及包装完全相同,分别命名为 安宫牛黄丸 1号、2号,其编码由广州中医药大学临床药理 基地研究人员控制。2种药物均由各临床参加单位专人保 管,负责发药,试验结束、数据处理完毕后揭盲。 2. 2 治疗方法 所有受试者均在接受目前临床常规治疗 及护理的基础上, 试验组加用含体外培育的安宫牛黄丸, 对照组加用含天然牛黄的安宫牛黄丸,尽量使 2组所接受 的其他处理措施保持均衡。用法:鼻饲或口服, 1 次 1丸, 1d2次。疗程 5d。 3 观测项目 [ 1,4] 3. 1 主要症状、体征 重点观察神志变化、头痛呕吐、语 言表达、肢体活动。 3. 2 中风病情程度计分 ¹神志状态:神志清醒计 0分; 神志恍惚,唤醒后能与人言计 2分;神志迷蒙,呼之能答但 不确切计 4分;浅昏迷(刺激仍有反应)计 6分;深昏迷(刺 激无反应)计 8分。º语言表达:正常计 0分;一般表达计 1分;说话成句而表达不全计 2 分;只能说单词、词组计 3 分;语言不能计 4分。»上肢:正常计 0分;上举全而肌力 差计 1分;上举平肩或略过肩计 2分;上举不能到肩计 3 分;不能动或仅前后略摆动计 4分; ¼下肢: 正常计 0 分; 抬高 45b以上计 1分;抬高不足 45b计 2分;摆动能平移计 3 分;不能动计 4分。 3. 3 检查 全部病例必检: 血常规、尿常规、大便 常规;部分病例必检:心电图,肝、肾功能,头颅 CT检查。 3. 4 不良反应观测 主要观察胃肠道反应,如恶心、呕 吐、腹痛、腹泻及变态反应等,治疗中发现其他不良反应者 也应如实记录。 #417# 中医药临床杂志 2004 年 10 月第 16卷第 5 期 4 资料与数据处理 试验结束,所有病历汇总至广州中医药大学临床药理 基地,输入计算机,采用 EPI INFO6. 0建立数据库进行管理 及统计分析,最后综合分析评价含体外培育牛黄的安宫牛 黄丸治疗痰热闭窍证的临床疗效与安全性。统计学方法: 分类资料用 V2检验,等级资料用 WILCOXON秩和检验(校 正) ,两样本均数比较用 t 检验。 结果观察 1 疗效判定标准 疗效判定标准采用尼莫地平方法[ 5] :疗效指数= (治 疗前积分- 治疗后积分) /治疗前积分 @ 100%。治疗前满 分 20分。\85%为基本治愈; \50%为显效; \20%为有 效; < 20%为无效。 2 可比性检查 2组治疗前年龄、性别、病程、主要症状、体征、实验室 检查、中风病情程度等比较,差异无显著意义,提示 2组主 要因素具有均衡性、可比性。 3 治疗结果 3. 1 2组疗效比较 治疗 5d 后,神志状态、语言表达能 力、上肢活动功能、下肢活动功能, 2组都有不同程度改善 及复常,试验组改善率分别为 88. 02%、68. 72%、61. 06%、 60. 44,对照组分别为 80. 43%、72. 30%、57. 03%、54. 61%。 试验组 248例中,显效率为 47. 98%,有效率为 84. 68% ;对 照组 148例,显效率为 47. 97%、有效率为 84. 46%。2组间 比较,经统计学处理,差异均无显著性意义( P > 0. 05) ,见 表 1。 表 1 2组临床疗效比较 例( % ) 组 别 基本治愈 显效 有效 无效 试验组( n= 248) 17( 6. 85) 102(41. 13) 91( 36. 69) 38( 15. 32) 对照组( n= 148) 11( 7. 43) 60( 40. 54) 54( 36. 49) 23( 15. 54) 3. 2 实验室检查 三大常规、GPT、BUN、ECG等各项检查 结果, 2组差异无显著意义( P> 0. 05)。 3. 2. 1 血常规检测 试验组 248例,治疗前异常 74例,治 疗后复查,异常病例有 9例未恢复正常;对照组检测 147例 中有 41例异常,治疗后复查仍有 26例尚未恢复正常。 3. 2. 2 尿常规检测 试验组检测 247 例,治疗前异常 61 例,治疗后有 34 例仍未恢复正常; 对照组 148例,其中 43 例异常,治疗后仍有 24例尚未恢复正常。 3. 2. 3 大便常规检测 试验组检测 245例,治疗前 6例异 常,治疗后仍有 1例未恢复正常;对照组检测 141例,其中 7例异常,治疗后仍有 2例异常。 3. 2. 4 ECG 检查 试验组检测 242 例,治疗前异常 130 例,治疗后复查仍有 31例未恢复正常;对照组检测 146例, 其中 63例异常,治疗后仍有 31例未恢复正常。 3. 2. 5 肝功能( GPT)检查 试验组检测 239例,治疗前 20 例高于正常,治疗后复查仍有 11例高于正常范围;对照组 检测 146例,其中高于正常 15例,治疗后 6例仍高于正常 范围。 3. 2. 6 肾功能( BUN)检查 试验组检测 239例,治疗前高 于正常范围 26例,治疗后复查仍有 10例未恢复正常;对照 组检测 147例,其中高于正常 17例,治疗后复查有 10例仍 高于正常范围。 3. 3 不良反应 试验组 248例中,出现恶心 3例, 腹泻 1 例,均未停药,症状自行消失;对照组 148例中出现恶心 1 例,腹胀 2例,均未停药,症状自行消失。2组比较差异无 显著意义( P> 0. 05)。 讨 论 本研究所选用的具有代表性的安宫牛黄丸,具有清热 解毒、镇惊开窍功能。[ 6] 用体外培育牛黄替代天然牛黄而 制成的安宫牛黄丸,观察其治疗中风(痰热闭窍证)临床疗 效,并用天然牛黄的安宫牛黄丸作对照,结果 2 组疗效和 不良反应比较,差异无显著性意义。提示体外培育牛黄的 安宫牛黄丸治疗中风有良好疗效,安全有效。用体外培育 牛黄的安宫牛黄丸治疗后神志状态的改善作用优于对照 组,意识障碍是大脑弥漫性损伤的表现,是中风死亡的重 要原因,神志恢复对痰热闭窍证中风的治疗非常重要。 目前对中风尚无特效治疗方法,均采用对症治疗,关 键是镇静复苏、祛痰,保护呼吸通畅, 减轻脑水肿, 保护脑 细胞,抗菌、消炎,预防呼吸道感染及其他并发症等。而实 验证明体外培育牛黄及其安宫牛黄丸,均具有镇静、抗惊 厥、解热、降压、祛痰, 耐缺氧、清除自由基,保护脑细胞的 作用[ 7~ 9]和抗菌消炎作用[ 10]。安宫牛黄丸对中枢的调节 作用[ 11, 12] ,对生命中枢有一定的保护作用 [ 7, 11] ,能降低体 温,防止或减少惊厥,减少气管内分泌物,从而减轻脑水肿 及脑细胞的损害,促进大脑功能恢复;对细菌病毒有抑制 和杀灭作用[ 13] ,能减轻细菌内毒素对脑细胞的损害 [12] ;且 能调节中枢神经递质乙酰胆碱和儿茶酚胺的活性,恢复脑 干网状结构上行激活功能 [ 14]。安宫牛黄丸对大鼠脑干网 状结构、大脑皮质神经元活动起到开窍复苏的作用[ 15] ,从 而达到减少后遗症、降低死亡率的目的。 参考文献 1 全国中医内科学会、卫生部中医急症中风病协作组. 中风病诊治指导原则. 山东中医杂志, 1986, 32( 6) : 47 2 王新志, 韩群英主编.中华实用中风病大全. 北京: 人民卫生出版社, 1996. 313~ 315 3 王维抬主编. 神经病学(全国高等院校教材) .北京:人民卫生出版社, 1984. 130~ 156 4 卫生部. 中药新药临床研究指导原则 (第 2 辑) . 北京: 中国医药科技出版 社, 1993. 50~ 52 5 卫生部. 中药新药临床研究指导原则 (第 1 辑) . 北京: 中国医药科技出版 社, 1993. 35 6 国家药典委员会. 中华人民共和国药典#一部 ( 2000年版) . 北京: 化学工业 出版社, 2000. 52 7 蔡红娇, 汪世元,刘烈刚, 等.体外培育牛黄耐缺氧和消除自由基作用研究. 中药药理与临床, 2003, 19( 6) : 20~ 22 8 蔡红娇, 汪世元,张渝候, 等. 体外培育牛黄治疗流行性乙型脑炎的临床研 究. 华中科技大学学报(医学版) , 2003, 32( 6) : 604~ 606 #418# CJTCM Oct. 2004 Vol. 16 No. 5 9 蔡红娇, 张晓琴. 体外培育牛黄治疗中风的临床研究. 中药药理与临床, 2004, 15( 4) : 287~ 289 10 杜佐华,蔡红娇, 曾繁典. 体外培育牛黄抗炎作用实验. 中药新药与临床药 理, 1996, 7( 1) : 27~ 29 11 黄红英.安宫牛黄丸及其类方临床应用和药理研究进展. 福建中医药, 1993, 24( 2) : 63~ 64 12 虞坚尔,邱根祥. 安宫牛黄丸在儿科临床运用.上海中医药杂志, 1994, ( 5) :18 13 黄玉芳.安宫牛黄的研究近况.南京中医学院学报, 1991, 7( 1) : 58 14 许再玲.安宫牛黄丸和肝安治疗重型极重型流行性乙型脑炎80例. 浙江中 医杂志, 1995, ( 7) : 302~ 303 15 高峻钰, 刘少君,张静. 安宫牛黄丸对大鼠中枢神经元的活化作用.中国中 医基础医学杂志, 1998, 4( 3) : 30~ 41 (收稿日期: 2004- 06- 17) #临床报道# 辨证分型、针药并用治疗中风 48例分析 凡怀亲 安徽省利辛县中医医院 236700 关键词 中风 开闭 固脱 辨证论治 针灸 临床资料 1 一般资料 2002年 10月) 2004年 1月, 本院病房收治 48 例中风病人, 男 27例,女 21例;年龄 48~ 81岁, 平均 62. 65岁;脑出血 28例,脑 梗死 20例;合并高血压者 25例, 合并糖尿病 3例, 同时合并高血 压、糖尿病 3例,合并冠心病 4例(其中房颤 3例)。 2 诊断分型 48例中风患者根据5中医病证诊断疗效标准6 [1]而确诊,其 中中脏腑 6例( 脑出血 5例,大面积脑梗死 1例) ,中经络 42例(脑 出血 23例,脑梗死 19例)。 3 治疗方法 入院后均用清开灵注射液 30~ 60ml,生脉注射液 20~ 30ml, 静脉滴注 1~ 2周;尽早给予中药汤剂口服。基本方: 天麻 10g,钩 藤 10~ 20g,白芍 10~ 20g, 党参 10~ 20g,白术 10~ 15g, 石菖蒲 10 ~ 20g,秦艽 10~ 15g, 葛根 10~ 20g。风痰入络加胆南星 10g, 天竺 黄 15g;风阳上扰去党参、白术, 加珍珠母 30g, 怀牛膝 10~ 20g,菊 花 10g,桑寄生 10g,黄芩 10~ 15g;阴虚风动加龟板 10g,熟地 10g, 天冬 10g,龙骨 20g,牡蛎 20g;痰热腑实去白术, 加大黄 5~ 10g,芒 硝 6g(冲服) , 竹沥 10g; 气虚瘀络、经头颅 CT 排除脑出血者加桃 仁 10g,红花 10g, 川芎 10g,桂枝 10g,并静脉滴注丹参注射液 10~ 20ml,脉络宁 20~ 30ml 或川芎嗪注射液 120~ 200ml; 头颅证实脑 出血者加三七 3g(冲服)。并配合针灸治疗,针灸取穴:瞳子 、地 仓、颊车、曲池、外关、合谷、环跳、委中、足三里、阳陵泉、解溪。风 胜加对侧外关、曲池;痰盛加丰隆;肝阳暴亢加太冲; 阴虚阳亢加 三阴交。 另外, 根据头颅CT提示是脑出血或脑梗死,适量使用甘露醇 脱水、降颅压、清除自由基, 调整血压, 注意维护心肺功能及水- 电解质和酸碱平衡,合理使用抗生素。 4 治疗结果 参照孟氏标准[ 2] , 48 例中,治愈 10 例( 占 20. 8% ) :症状及体 征消失或明显改善, 如瘫痪其肢体恢复超过 2级以上,语言功能 改善,吐词清晰,意识障碍恢复 2 个级别以上;好转 33例(占 68. 8% ) :症状减轻,如瘫痪其肢体恢复超过 1 级以上,语言功能改 善,吐词较治疗前清晰, 意识障碍恢复 1个级别以上; 未愈 5例 (占 10. 4%) : 症状和体征或神经功能障碍无明显改善,甚或加重。 有效率 89. 6%。住院时间 2~ 29d,平均 11.9d。 分 析 中风的发生与内脏积损、情志过极、饮食不节、房劳过度、气 虚邪中有着密切关系。其病性为本虚标实, 本质为阴阳失调,气 血逆乱。先天不足或后天失养及人体自然衰老,形成了中风的病 理基础 ) ) ) 肝肾阴虚。饮食不节, 损伤脾胃, 一则水谷精微不能 化生气血, 气虚血亏;一则脾失健运, 聚湿生痰, 阻碍经络气机。 五志过极,化热生火,引动肝风,肝阳暴亢;热盛伤津,阴虚肝风内 动;热迫血行,不循常道,溢于脉外而瘀,气虚、痰阻亦可致瘀。出 血性中风瘀于脉外, 缺血性中风瘀在脉中。中风虚、火、风、痰、 气、血(瘀)六端致病的特性不同, 阴阳失调、气血逆乱的程度迥 异,故出现中风病位浅深不一,病情轻重不同。中经络病位浅,病 情轻,神志清楚;中脏腑病位深,病情重, 神志不清,其有闭、脱之 分,闭又有阳闭、阳闭之别。据临床观察,闭证中阳闭较险; 脱证 为阴阳不相维系,孤阴、孤阳独越于外, 更是险中之险。闭、脱可 以相互转化,均系重危之症。中经络、中脏腑亦可互换。中脏腑 转为中经络,病情好转,反之,中风恶化。故于病情不稳定期以清 开灵注射液静脉滴注,以清热解毒、醒脑开窍,既治疗痰火闭窍, 又能预防已病转闭;生脉注射液静脉滴注益气养阴,益气以固摄, 养阴而维系阳气, / 阴平阳秘, 以平为期0 ,既治元气衰败之脱证, 又可预防已病转脱。同时根据闭、脱的有无、轻重, 灵活掌握清开 灵注射液、生脉注射液的用量,以求佳效。既闭或以闭为主者,先 用、重用清开灵注射液;已脱或以脱为主者先用、重用生脉注射 液。病情稳定期辨证论治更能突出中医特色。中风治疗重点在 / 风、虚、痰0 ,基本方中,天麻、钩藤平息肝风( 内风) ,潜肝阳;秦 艽、葛根祛风邪( 外风) ; 白芍柔肝制阳; 党参、白术益气健脾,燥 湿;石菖蒲开窍化湿,与党参、白术合用绝湿痰之源。风痰入络加 法半夏、胆南星、天竺黄增强祛风化痰之力; 风阳上扰去党参、白 术,加菊花、黄芩清泻肝热,珍珠母潜阳, 怀牛膝、桑寄生补肝肾, 引血下行,使上扰之阳得遏; 阴虚风动加龟板、熟地、天冬、龙骨、 牡蛎滋阴潜阳;痰热腑实去白术温燥,加大黄、芒硝通腑泄热,竹 沥清热化痰;气虚络瘀(非脑出血者)加桃仁、红花、桂枝及静脉滴 注丹参注射液等化瘀通络, 脑出血者加三七止血不留瘀。取少 阳、阴明经穴,疏经通络。根据病证所偏,随证加减,更适病情。 参考文献 1 国家中医药管理局发布.中医病证诊断疗效标准.南京:南京大学 出版社, 1994. 24~ 25 2 孙墨.地黄饮子为主治疗脑梗死 29例.中医杂志, 2000, 41(4) : 203 (收稿日期: 2004- 05- 14) #419# 中医药临床杂志 2004 年 10 月第 16卷第 5 期