樊东升-动脉粥样硬化的药物治疗(20120505)

null动脉粥样硬化的药物治疗动脉粥样硬化的药物治疗北京大学第三医院神经内科 樊东升2010年动脉粥样硬化管理新探索2010年动脉粥样硬化管理新探索null评价动脉粥样硬化的血管影像技术nullCTAMRADSA：金评价动脉粥样硬化的血管影像技术TCD卒中二级预防药物治疗效果Donnan GA, J Hypertens.2003,21:s25卒中二级预防药物治疗效果nullAntiplatelet 抗血小板药Statins 他汀Antihypertensive 降压药… … 所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受他汀、降压和抗血小板的“三大药物”卒中二级预防策略… …Stroke. 2007;38:1110-1112； Lancet. 2009;373:1849-60SPARCL：针对卒中/TIA但无冠心病患者SPARCL：针对卒中/TIA但无冠心病患者1Some patients with prior stroke 2Mixed primary and secondary CVD patient populationsSPARCL-颈动脉狭窄亚组：更大幅度降低卒中合并颈动脉狭窄患者的主要终点事件SPARCL-颈动脉狭窄亚组：更大幅度降低卒中合并颈动脉狭窄患者的主要终点事件冠心病事件和主要冠脉事件卒 中冠心病事件和主要冠脉事件入选患者（n=1007/4731）：近期有卒中或TIA病史伴颈动脉狭窄患者Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.nullPernette R et al.Arch Intern Med 2003, 163:1837-184144.4%ASAP：他汀消退颈动脉内膜中层厚度(CIMT)主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值nullP<0.001Pernette R et al.Arch Intern Med 2003, 163: 1837-1841P<0.001P<0.001ASAP：他汀消退颈动脉内膜中层厚度(CIMT)null-0.031 *显著逆转P=0.0017-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化 (mm)立普妥辛伐他汀0.036 *显著进展P=0.0005 Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.P=0.0001*同基线相比ASAP：他汀消退颈动脉内膜中层厚度(CIMT)LCAS研究: 氟伐他汀减轻低HDL患者斑块狭窄LCAS研究: 氟伐他汀减轻低HDL患者斑块狭窄0.300.250.200.150.100.050HDL-C  35 mg/dLHDL-C  35 mg/dLFluvastatin PlaceboDecrease in minimum lumen diameter (mm)P = 0.09P = 0.0004Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736–743-0.065-0.274-0.036-0.083P=0.09P=0.0004nullHerd et al, Am. J. Cardiol., 1997 Baseline October 6, 1992 64%狭窄LCAS研究: 氟伐他汀减轻低HDL患者斑块狭窄nullSCAT研究：辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积 null血管造影照片IVUS（血管内超声）几乎没有 动脉粥样硬化病变 动脉粥样硬化病变未显示有动脉粥样硬化病变Nissen S, Yock P. Circulation 2001; 103: 604–16IVUS：可探测血管造影显示“正常”的病变nullCorti et al., JACC 46（1）: 106-12, 2005高分辨率MRI观察不同剂量他汀 对大动脉斑块消退的作用辛伐他汀20mg/80mgLDL-C降幅nullICA internal carotid artery; IJV internal jugular vein Corti et al., JACC 46（1）: 106-12, 2005基线24个月高分辨率MRI观察不同剂量他汀 对大动脉斑块消退的作用null他汀通过多种途径稳定逆转斑块不稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎症抗氧化降低LDL-C……ATROCAP：阿托伐他汀对颈动脉斑块作用机制ATROCAP：阿托伐他汀对颈动脉斑块作用机制研究：随机、双盲、安慰剂对照 对切除标本进行组化分析立普妥20mg/日安慰剂Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47. 入选患者(n=59)： 1. 双侧颈动脉狭窄 2. 准备分两步做颈动脉内膜剥脱术第一次颈动脉内膜剥脱术平均治疗4.5个月第二次颈动脉内膜剥脱术注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。对切除标本进行组化分析ATROCAP：阿托伐他汀对颈动脉斑块作用机制“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.ATROCAP：阿托伐他汀对颈动脉斑块作用机制nullAntiplatelet 抗血小板药Statins 他汀Antihypertensive 降压药… … 所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受他汀、降压和抗血小板的“三大药物”卒中二级预防策略… …Stroke. 2007;38:1110-1112； Lancet. 2009;373:1849-60PREVENT:氨氯地平显著延缓颈动脉粥样硬化进展PREVENT:氨氯地平显著延缓颈动脉粥样硬化进展Change in IMT (mm)0.0430.0330.0230.0130.0030-0.0070122436MonthsPlacebo (n=185)Amlodipine besylate (n=192)P =.007 between groupsN=27,478 observations. Average baseline IMT=0.95 mm. Data on file. Pfizer Inc. .null依那普利组患者颈动脉IMT减少了0.08mm, 氨氯地平组患者颈动脉IMT减少了0.11mm, P<0.05. ESC Congress 2002.  ARES研究: 氨氯地平斑块消退试验LIFE研究：氯沙坦降压基础上逆转颈动脉肥厚LIFE研究：氯沙坦降压基础上逆转颈动脉肥厚内皮中层的变化(%)内膜中层厚度(CIMT)在第3年时自基线的变化–7.9 %–1.7 %p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛尔 (n=22)氯沙坦 (n=23)不同降压药逆转颈动脉肥厚效果不同不同降压药逆转颈动脉肥厚效果不同IMT与基线的变化 (mm)氯沙坦 (n=121) 卡维地洛方案 (n=114)氨氯地平方案 (n=114)依那普利方案 (n=114) Conlin,PR. J Clin Hypertens 2000;2:253–257 null-100-500100TrialnBaseline IMT (μm)Change/y (μm)Difference (μm/y,95% CIs)MIDAS VHAS INSIGHT ELSA ALL CCBsOld:New 441:442 191:186 164:160 1012:1023 1808:1811Old:New 1170:1170 908:902 660:668 1162:1159Old:New 50:40 16:15 5:-1 15:13Heterogenelty 40:12 28:22 127:127 126:128 321:319 HeterogeneltyLaars DAPHNE All trials592:575 750:770 1220:1220 1210:1200-52:-32 160:100 10:-2 -2:-2CELIMENE Roman PHYLLIS1 PHYLLIS2 All ACEIs111:114 39:41 2279:2285821:833 1430:1390-37:-38 -60:-50Heterogenelty50与老药(阻滞剂、利尿剂)相比，新药(CCB、ACEI)对CIMT的影响CIMTCCB-5m(-9 to -1),P=0.007ACEI-1m(-5 to 2),P=0.52全部研究-3m(-5 to -0.3),P=0.03X =2.1, P=0.65X =4.8, P=0.19X =10.4, P=0.32２２２Stroke. 2006;37:1933-1940nullCCB和ACEI对CIMT的影响比较研究荟萃分析Koshlyama Topouchlan Pontremoll Stanton ELVERA All trialsTrial nBaseline IMT (μm)Change/y (μm) ACEIs:CCBs 11:11 18:21 16:15 34:35 63:63 142:145 ACEIs:CCBs : 680:720 820:840 792:763 1075:1019ACEIs:CCBs 22:-104 -80:-40 -65:-110 -27:-48 0:-17-100-50050100Favors CCBsFavors ACEls与ACEI相比，CCB每年更多减少CIMT进展23μm(95% CI, - 42 to - 4; P＝0.02)X =4.5, P=0.34Heterogeneity２– 23 m (– 42 to – 4) p=0.02Difference (μm/y,95% Cls)Wang Jiguang Stroke. 2006;37:1933-1940不同降压药物抗动脉粥样硬化证据不同降压药物抗动脉粥样硬化证据长效CCB减缓颈动脉IMT进展结果高度一致 长效CCB减缓颈动脉IMT进展在颈总动脉和分叉部位高度一致 长效CCB抗动脉粥样硬化作用在颈动脉和冠状动脉不同血管床的结果高度一致 颈动脉IMT和冠状动脉IVUS结果一致显示长效CCB优于ACEI ACEI对颈动脉IMT的研究结果离散而不一致Wang Jiguang Stroke. 2006;37:1933-1940抗高血压药物减少IMT增厚证据抗高血压药物减少IMT增厚证据利尿剂 — ß-阻滞剂 — 长效钙拮抗剂  ACEI  ARB CCB：联合用药的基础CCB：联合用药的基础ESC/ESH 2007 GUIDELINEJournal of Hypertension 2007, 25:1105–1187.nullAntiplatelet 抗血小板药Statins 他汀Antihypertensive 降压药… … 所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受他汀、降压和抗血小板的“三大药物”卒中二级预防策略… …Stroke. 2007;38:1110-1112； Lancet. 2009;373:1849-60对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者 早期短期双联抗血小板治疗的临床研究对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者 早期短期双联抗血小板治疗的临床研究新近３个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准 随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗７天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案null5138374425200102030405060基线第1天第7天CARESS:氯吡格雷联合ASA治疗7天显著降低MES阳性率达37.3%主要终点事件: 在第2天和第7天MES+的病人数RRR 25.2% p = 0.078RRR 37.3% p = 0.011MES+（阳性）的病人数Markus H, et al. Circulation. 2005;111: 2233–40. CARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发 氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血 治疗组 联合治疗 单药治疗 (氯吡格雷 + ASA) (ASA) 特征 (n=51) (n=56) 任何出血 2 (3.9) 1 (1.8) 致命性出血 0 0 大出血包括颅内出血 0 0 小出血 2 (3.9) 1 (1.8) 任何再发血管事件 TIA/缺血性卒中 5 (9.8) 12 (21.4) 狭窄同侧的TIA/缺血性卒中 4 (7.8) 11 (19.6) 缺血性卒中 0 4 (7.1) 心肌梗死 1 (2.0) 0 值用 n (%)来表示. 所有比较的P>0.05.CARESSCARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发 氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血null氯吡格雷75mg联合ASA治疗第2天， MES的阳性率显著降低达42%80%70%60%50%40%30%20%10%D127D127单药治疗ASA 75mg联合治疗 氯吡格雷75mg + ASA 75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%意向性治疗分析RR 42%, p=0.025MES阳性患者比例null氯吡格雷75mg联合ASA治疗第7天， MES阳性率进一步显著降低达54.4%80%70%60%50%40%30%20%10%D127D127单药治疗ASA 75mg联合治疗 氯吡格雷75mg + ASA 75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%MES阳性患者比例意向性治疗分析RR 54.4%, p=0.006 氯吡格雷和阿司匹林联合用药较阿司匹林单用 更有效减少微栓子信号，减少卒中复发-荟萃分析 氯吡格雷和阿司匹林联合用药较阿司匹林单用 更有效减少微栓子信号，减少卒中复发-荟萃分析 CARESS和CLAIR出现卒中复发患者数的荟萃分析Lancet Neurol 2010; 9: 489–97CARESS研究人群为颈动脉狭窄≥50%且MES阳性的缺血性卒中/TIA患者 CLAIR研究人群为颅内外动脉狭窄≥50%且MES阳性的缺血性卒中/TIA患者，以颅内动脉狭窄为主nullDouble-blind, double- dummy, active-controlled, randomized, multicenter Trial for 7 months(n=232)n=457症状性ICAS 急性缺血性卒中发生14天内All patients received ASA 75-150mg/day during the studyCilostazol 100 mg twice dailyClopidogrel 75mg per day(n=225)RSun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42 主要终点是MRA提示症状性ICAS的进展。 次级终点为经MRI证实的新发缺血病灶、任何卒中事件和严重的出血并发症。 TOSS Ⅱ：西洛他唑+ASA vs 氯吡格雷+ASAnull主要终点事件的判定A→B: progressionC→D: regressionTOSS-Ⅱ: 西洛他唑组和氯吡格雷组的症状性颅内动脉狭窄进展无明显差异TOSS-Ⅱ: 西洛他唑组和氯吡格雷组的症状性颅内动脉狭窄进展无明显差异Cilostazol did not reduce the progression of symptomatic ICAS (20 of 202) compared to clopidogrel (32 of 207) (odds ratio, 0.61; P0.092),Sun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42 氯吡格雷比西洛他唑有减少新发缺血灶的趋势氯吡格雷比西洛他唑有减少新发缺血灶的趋势More patients in the cilostazol group had new ischemic lesions at the follow-up MRA than those receiving clopidogrel, as well as in the territory of the symptomatic ICAS, but this difference was not statistically significant.Sun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42 TOSS-Ⅱ: 结论西洛他唑联合阿司匹林并不比氯吡格雷联合阿司匹林更显著减少症状性颅内动脉狭窄的进展 新发非症状性脑缺血灶在氯吡格雷组更少 两组的血管事件和出血并发症类似TOSS-Ⅱ: 结论ESC 2009 oral presentation. http://www.medscape.com/viewarticle/704459SAMMPRIS：首个前瞻比较强化内科治疗和支架成形术治疗症状性颅内动脉狭窄Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-1003SAMMPRIS：首个前瞻比较强化内科治疗和支架成形术治疗症状性颅内动脉狭窄SAMMPRIS：积极药物治疗， 对颅内动脉严重狭窄患者获益更明显SAMMPRIS：积极药物治疗， 对颅内动脉严重狭窄患者获益更明显主要终点*年累积率（%）月积极药物治疗组Wingspan支架组1年终点事件率20.0%1年终点事件率12.2%Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-1003*主要终点：30天内死亡或卒中或30天后责任动脉供血区的卒中null