幽门螺旋菌与胃病

生物科技 68 科學人 2005 . 03 JO S E P H D A N IE L FI E D LE R 幽 門螺旋菌（Helicobacter pylori）是人類最古 老、也是最親密的同伴之一，然而科學家卻花 了一個多世紀才認清它們。德國解剖學家早在 1875年就發現人類的胃黏膜層裡住著一種螺旋菌，但因 為無法培養出純系菌株，這項結果就遭到忽視而遺忘。一 直到了1982年，澳洲醫生馬歇爾（Barry J. Marshall）和華 倫（J. Robin Warren）才分離出這種細菌，讓科學家終於 能開始探討幽門螺旋菌在胃中的角色。接下來的10年裡， 研究人員發現胃裡帶有這種微生物的人，罹患消化性潰瘍 （胃壁或十二指腸壁破損）的風險較高；而幽門螺旋菌還 可能引發一種最常見的胃癌（參見延伸閱讀1）。 當科學家漸漸得知幽門螺旋菌的重要性時，也同時發 現，這種細菌的據點正逐漸失守。雖然幾乎所有開發中 國家的成年人都帶有這種微生物，但已開發國家的感染率 卻降低了很多。美國的流行病學家相信，由於公共衛生的 改善和抗生素的普遍使用，阻礙了細菌的傳播，使得過去 100年來，幽門螺旋菌在已開發國家正逐漸消聲匿跡。當 幽門螺旋菌節節敗退時，消化性潰瘍和胃癌的罹患率也跟 著降低；然而與此同時，食道疾病（包括胃酸逆流和一種 特別容易致命的食道癌）卻有激增的現象，有廣泛而充足 的證據顯示，這些疾病的增加與幽門螺旋菌的消失有關。 這種細菌實際上可能會保護人們免於食道疾病，這有著 重要的意義。譬如說，對於目前用來根除胃中幽門螺旋菌 的抗生素療法，應重新加以評估，以免其傷害大於效益。 為充份了解幽門螺旋菌對健康的影響，研究人員一定得詳 察這種微生物和宿主之間複雜的互動網絡。最後，研究幽 門螺旋菌，將可協助我們了解其他寄居在人體內的細菌， 以及人類和細菌發展出如此密切關係的演化過程。 幽門螺旋菌： 胃的友善敵人 幽門螺旋菌久居人類胃部，是造成 胃潰瘍甚至胃癌的一大原因；然而沒有了 幽門螺旋菌，發生胃酸逆流的病例 卻越來越多。幽門螺旋菌，到底是敵？是友？ 撰文 布雷塞（Martin J. Blaser） 翻譯 涂可欣 人類和幽門螺旋菌之間，已經演化出相當 親密的關係。這種細菌會造成胃和十二指 腸（紅色）發炎，但實際上可能也保護了 食道（綠色）。研究人員相信，這種細菌 會和人類進行複雜的訊息交換。 幽門螺旋菌： 胃的友善敵人 70 科學人 2005 . 03 多樣化的幽門螺旋菌 科學家著手研究幽門螺旋菌後，很快就發現，從不同人 身上分離出來的菌株，具有高度的歧異性。（光是在同一 個人胃裡，就可能找到多種菌株。）雖然這些菌株的外 相同，它們的遺傳密碼卻有極大的差異。研究人員已定 出了兩個菌株的基因組DNA序列：兩者皆有一個小型染色 體，由將近170萬個核苷酸組成，約有1550個基因。（比 較一下，寄居在人類腸道內的大腸桿菌有500萬個核苷 酸，人類則有約30億個。）驚人的是，這兩株幽門螺旋菌 的基因組中，有6%的基因是各菌株所獨有的；即使是兩 菌株都有的基因，其核苷酸序列也有相當程度的變異。 同一物種裡存在這樣高的歧異度，實在非常罕見。人類 和黑猩猩是兩個不同的物種，然而兩者的遺傳差異和幽門 螺旋菌菌株間的變異相比，卻是小巫見大巫：人類和黑猩 猩的基因組，有99%的序列是一模一樣的！幽門螺旋菌基 因組的高度變異，顯示這種細菌要不是歷史悠久，就是沒 有一種特別的變異型最能適應人類胃裡的環境，進而取代 其他菌株。事實上，上述兩個說法都對。 我的實驗室已經鑑定出兩種特別型態的變異。我們在 1989年時，將選取的幽門螺旋菌基因片段插入大腸桿菌 的DNA中，讓大腸桿菌製造幽門螺旋菌的蛋白質，以此建 立了幽門螺旋菌的基因庫。接著我們利用胃裡帶有幽門螺 旋菌的人（就是我！）的血清，來篩檢大腸桿菌產生的蛋 白質樣本。由於我的免疫系統已接觸過幽門螺旋菌，血清 中的抗體能辨認幽門螺旋菌的一些蛋白質。我身體的抗體 辨識出來的第一個樣本，帶有一段我們現在稱為cagA的基 因，負責製造蛋白質「細胞毒素攜帶抗原A」（cytotoxin- associated antigen A，簡稱CagA）。cagA是第一個發現只 出現在部份幽門螺旋菌、而非所有菌株皆有的基因。後來 研究顯示，感染了帶有cagA基因的幽門螺旋菌的人，和感 染缺乏此基因菌株的人比較起來，有較高機率會發展成消 化性潰瘍或胃癌。 我們現在知道，幽門螺旋菌染色體上cagA所在的區域 內還有其他的基因，會生成「第四型分泌系統」（type IV secretion system，簡稱TFSS）所需的蛋白 質，細菌會組裝這套系統，用來把複雜的 大分子運送到宿主的細胞內。舉例來說， 造成百日咳的百日咳嗜血桿菌（Bordetella pertussis），就是利用TFSS將毒素注入人類呼 吸道的細胞內。2000年時，德國、日本、義大利和美國 的研究小組檢定出在cagA基因附近有數個負責TFSS的基 因，它們製造的蛋白質可組裝成一個迷你、類似「皮下注 射針頭」的結構（參見右頁〈胃內的交流〉）。這個結構 可以把CagA蛋白質注射到胃壁的上皮細胞內，這也解釋了 為什麼我的體內會有針對這種蛋白質的抗體。 CagA蛋白質進入上皮細胞後，宿主細胞內的酵素會幫細 菌蛋白質加上一些化學修飾，讓它能與數個人類蛋白質作 用，而這些反應最終會影響細胞的形狀、分泌，以及與其 他細胞間的傳訊。因此帶有cagA基因的幽門螺旋菌菌株， 會對胃壁造成較嚴重的發炎反應和組織損傷。這些差異或 許可解釋，感染cagA基因菌株的人罹病率較高的現象。 1980年代末期，我實驗室裡的一名博士後研究員柯佛 （Timothy Cover），開始研究某些幽門螺旋菌菌株，這些 菌株會讓實驗室中培養的上皮細胞形成大洞（液泡）。 我們發現造成這種現象的物質是一種毒素，我們稱它為 「液泡毒素」（VacA），它的基因則稱為vacA。液泡毒素 除了會讓細胞形成液泡外，它還會讓胃部抵禦感染的白 血球喪失活力，減弱對幽門螺旋菌的免疫反應。和cagA不 同的是，所有的幽門螺旋菌菌株都具備vacA基因，但彼此 的序列卻有很大的差異，僅有一些菌株能夠製造功能完 備的毒素。來自英國的客座博士後研究員艾瑟頓（John C. Atherton）發現了vacA的四個主要變型：m1和m2是在vacA 基因的中間區域帶有變異，s1和s2則是在蛋白質訊號段 （也就是讓蛋白質能夠穿過細胞膜的部份）的基因序列帶 有變異。後續的研究顯示，s1基因型還可以再細分為至少 三種亞型：s1a、s1b和s1c。 幽門螺旋菌，是敵？是友？ ■ 幽門螺旋菌寄居在人類胃裡，已經有很悠久的歷史。然 而過去一世紀來，公共衛生的改善和抗生素的使用，已 大幅減低幽門螺旋菌的普及率。 ■ 帶有幽門螺旋菌的人罹患消化性潰瘍和胃癌的風險較 高，但較不會發展出食道疾病，其中包括了一種特別容 易致命的食道癌。 ■ 研究幽門螺旋菌和人類間的交互作用，或許可讓我們找 到更好的辦法來治療消化道疾病，同時也能讓我們更加 認識其他寄居於人體的細菌。 歷史悠久的幽門螺旋菌， 也演化出各式各樣的變異型。 sa.ylib.com 科學人 71 TA M I T O LP A 胃內的交流 寄居在人類胃裡的幽門螺旋菌，雖然會遭受到宿主發動 的免疫反應所攻擊，卻仍然可以在胃裡生存長達數十年之 久，並造成持續性的破壞。研究人員推測，幽門螺旋菌和 宿主之間，存在有一種負回饋迴路，會彼此互通訊息，以 減輕對胃組織的傷害，並且維持胃中環境的穩定，以利幽 門螺旋菌居住。 胃裡有幽門螺旋菌寄居時 幽門螺旋菌與宿主的細胞交互作用的一 例，就是利用發炎（左圖中紅色的組 織）來調節胃裡的酸度。當酸度過高不 利於幽門螺旋菌（下圖）時，帶有cagA 基因的菌株就會製造大量的CagA蛋白 質，該蛋白質會引發宿主的發炎反應， 組織發炎後會透過激素，調節胃壁上的 胃酸製造細胞，進而降低胃裡的酸度。 胃裡沒有門螺旋菌時 胃裡沒有幽門螺旋菌的人，罹患消化性 潰瘍和胃癌的風險較低，因為他們的胃 部沒有微生物所引起的發炎反應。但也 因此缺乏了由微生物調控胃裡酸度的機 制，當他們的食道下部接觸胃裡的酸性 物質時，會引發發炎反應，讓他們較易 罹患食道疾病。 幽門螺旋菌與 胃壁細胞的作用機制 幽門螺旋菌利用一種類似皮 下注射針頭的構造（稱為第 四型分泌系統），將CagA蛋 白質注射入胃壁的上皮細胞 （上圖）。上皮細胞會釋放 出促發炎細胞素，吸引嗜中 性白血球，這些白血球會釋 放具有高度活性的氮氧化物 （自由基），傷害胃組織。 幽門螺旋菌同時還會 釋出液泡毒素，讓上 皮細胞內形成空洞， 並且讓另一型白血球 （輔助者T細胞）失 去活動能力，藉此阻 礙免疫反應。 食道 胃 十二指腸 胃內壁發炎而 降低酸度 胃酸 食道下部 發炎 未受損 但酸度高 黏膜層 幽門螺旋菌 CagA分泌系統 CagA蛋白質 分泌液泡毒素 上皮細胞 細胞核 受損的細胞 形成空洞 自由基 細胞素 嗜中性 白血球 失去活動能力的 輔助者T細胞 液泡毒素 72 科學人 2005 . 03 LU C Y R E A D IN G -IK K A N D A 帶有m1和s1基因型的幽門螺旋菌，製造的液泡毒素殺 傷力最強。因此我們並不意外，如果體內菌株的vacA基因 型是m1或s1、再加上cagA基因，此人罹患胃癌的機率最 高。讓事情更複雜的是，有些人的自身基因還會助長細菌 所引起的發炎反應，更容易罹患胃癌。最糟糕的情況就是 一個帶有促發炎基因的人，胃裡又寄居著帶有cagA和s1/ m1 vacA基因型的幽門螺旋菌。大部份的胃癌病例，都是 這種高危險群的宿主，又正好碰上侵略性特別強的菌株。 追溯幽門螺旋菌與人類的遷移史 當科學家知道如何區別從世界各地採集回來的幽門螺旋 菌後，便開始調查在不同地區流傳的菌株是否有差異。我 們和荷蘭德芙診斷實驗室的范多恩（Leen-Jan van Doorn） 合作，發現vacA基因變異型有聚集在特定地理區域的傾 向：s1c菌株主要分佈在東亞，s1a在北歐，s1b在地中海地 區（參見上方〈幽門螺旋菌的變異型與全球分佈〉）。 我和我的同事派瑞茲–派瑞茲（Guillermo I. Perez- Perez）對拉丁美洲的菌株格外感興趣，因為這項結果將 可顯示幽門螺旋菌是在何時、又是如何傳到新大陸的。起 初我們發現，最常見的菌株是地中海型的s1b菌株，顯示 幽門螺旋菌是經由西班牙和葡萄牙殖民者、或非洲黑奴傳 來。然而我們意識到這些研究主要是在拉丁美洲沿海城 市進行，當地居民混雜了歐洲、非洲和美洲印地安人的 後裔。於是我們又和委內瑞拉科學研究院的貝約（Maria 布雷塞是研究幽門螺旋菌的世界權威之一。他是美國紐約大 學醫學院內科的金恩講座教授、醫學系系主任和微生物學系 教授。布雷塞過去曾服務於科羅拉多大學、美國疾病防制中 心、洛克斐勒大學和范德比爾特大學。自從他在1973年獲 得紐約大學的醫學博士後，已經發表了超過400篇的科學論 文，並且編輯過數本有關感染性疾病的書籍。他還剛獲選為 美國感染性疾病協會的主席。 ???? 幽門螺旋菌的變異型與全球分佈 幽門螺旋菌是一種古老而遺傳多樣化的生物，其變異菌 株的地理分佈，可以反映出人類宿主的起源和遷徙。液泡 毒素的s1a基因型主要分佈於北歐，s1b和s1c則分別流行 於地中海地區和東亞。 蒐集到的菌株 vacA基因型 之普及率 法國和義大利 北美 拉丁美洲 葡萄牙和西班牙 澳洲 東亞 北歐和東歐 sa.ylib.com 科學人 73 P H O TO IN S O LI TE R E A LI TE & V . G R E M E T/ P H O TO R E S E A R C H E R S , I N C . Gloria Dominguez Bello）合作，艾雅庫求港居民的胃部 樣本，艾雅庫求港是委內瑞拉奧利諾科河旁的一個市鎮， 住著較多亞馬遜原住民。我們在這裡發現的菌株主要是在 東亞流行的s1c基因型。這項研究證明，幽門螺旋菌也跟 著美洲印地安人的祖先，越過白令海峽傳到美洲，因此它 們在人類體內至少已經存在1萬1000年了。 我們最近還與德國柏林的馬克士普朗克感染生物學研究 所的阿奇特曼（Mark Achtman）、法魯希（Daniel Falush） 和他們的同事合作，發現所有現代幽門螺旋菌的菌株， 都可以追溯到五個古老 的族群：其中兩個來自 非洲，兩個源自歐亞西 部和中部，一個來自東 亞。事實上，幽門螺旋 菌的遺傳變異可以用來追溯人類過去六萬年來的遷徙和定 居模式。由於幽門螺旋菌的遺傳歧異度遠高出現代智人， 這種細菌比人類粒線體DNA（最常用來做為人類遷徙研究 的標記），更能釐清族群遷移的歷史。當研究人員想為人 類遷移史標定時鐘刻度時，粒線體可提供時針的資訊，而 幽門螺旋菌的基因序列則可做為更精準的分針。 一種微生物的滅絕 人類是幽門螺旋菌唯一的宿主，這種細菌靠口對口、或 口對臉來散播。已開發國家感染率遠低於其他地區，這樣 的地理性差異，部份原因可能是過去一世紀以來歐美和其 他已開發國家公共衛生的改善。但我相信抗生素的普遍使 用，也是造成幽門螺旋菌逐漸消失的原因；即使是為了任 何理由短期服用抗生素，都會消滅體內的細菌。在較不常 使用抗生素的開發中國家，10歲以上的孩童70~100%胃裡 有幽門螺旋菌，大部份的人終其一生胃裡都有這種細菌； 相對地，現在美國出生的小孩不到10%體內有這種微生 物，這個差異顯示了人類微生物學的一個重大改變。 再者，幽門螺旋菌的消失可能是一項警訊，顯示可能也 有其他微生物同樣面臨滅絕的命運。幽門螺旋菌是唯一能 在人類胃裡的酸性環境下生存的細菌，它的存在與否，可 以很容易經由血液、糞便、呼吸或胃的組織樣本檢驗出 來；但是我們身體其他部位，像是口腔、結腸、皮膚和陰 道，也都存在著複雜的原生生物族群，如果有另一種常見 的細菌消失了，我們連偵測它減少的診斷工具都沒有。 幽門螺旋菌的消失會有什麼影響呢？如前所述，已開發 國家的消化性潰瘍（除了因服用阿斯匹靈或布洛芬之類的 非類固醇類消炎藥物引起的潰瘍）和胃癌的罹患率明顯降 低。由於這些疾病需要多年的時間才會發展，尤其是胃 癌，因此罹病率降低的現象實際上會比幽門螺旋菌感染 率的降低延遲數十年，然而目前下降的情形已相當驚人。 1900年時胃癌仍是美國主要的癌症殺手，到了2000年時 胃癌發生率和死亡率已降低80%以上，現在已遠遠落在結 腸癌、攝護腺癌、乳癌和肺癌之後。而且有充足的證據顯 示，幽門螺旋菌的持續滅絕，在胃癌發生率降低的現象中 扮演了重要的角色，這是個好消息。 然而與此同時，有另外一類食道方面的新型疾病，罹病 率卻意外激增。1970年代初期起，美國、英國、瑞典、 澳洲的流行病學家都注意到食道腺癌病例的陡升，這是一 種發生在胃部上方的食道內壁、極具侵略性的癌症。在美 國，食道腺癌的發生率一年增加7~9%，使它成為美國成長 最快的重大癌症。患者在診斷出有食道腺癌後，五年後的 存活率不到10%。 這些可怕的癌症是從哪裡冒出來的？我們知道，造 成這種癌症最主要的危險因子是「胃食道逆流疾病」 （gastroesophageal reflux disease）：胃部的酸性物質回湧至 食道，而引發慢性發炎疾病，又常稱為「胃酸逆流」。這 種症狀一直到1930年代才在醫學文獻上出現，然而從那 之後，胃酸逆流的罹患率就節節升高，現在這種疾病在美 國和其他西歐國家都相當普遍。胃酸逆流可能會引發巴瑞 特氏食道症（Barrett’s esophagus），這種癌前病變的現象 是1950年代由英國外科醫師巴瑞特（Norman Barrett）最 幽門螺旋菌的 天然棲息地是人類 胃壁上的黏膜層。 幽門螺旋菌的遺傳變異，可用來 追蹤人類遷徙和定居的模式。 74 科學人 2005 . 03 LU C Y R E A D IN G -IK K A N D A 先提出。巴瑞特氏食道症的增加剛好和胃酸逆流的增加相 呼應，而有這些症狀的患者得到食道腺癌的風險也較高。 我們現在已經知道，胃酸逆流會啟動一個約20~50年的病 程：在某些病例中，這種症狀會慢慢演變成巴瑞特氏食道 症，然後惡化為腺癌（參見右圖），和其他上皮組織逐漸 發展出癌症的情況類似。但是胃酸逆流和它後續的疾病， 為什麼會變得越來越普遍呢？ 這些疾病的出現，正好是在幽門螺旋菌逐漸消失之際， 不禁讓人懷疑兩者間是否有關聯。當我在1996年提出這 項關聯時，得到的反應最初是不感興趣，而後變成帶有敵 意；然而最近幾年來，有越來越多的研究支持，寄居胃部 的幽門螺旋菌實際上可避免胃酸逆流而保護食道。此外， 帶有cagA的菌株（也就是毒性最強、會造成潰瘍和胃癌的 菌株）似乎對食道的保護也比較強！1998年，我們和美 國國家癌症研究院的研究人員合作，發現感染了帶有cagA 幽門螺旋菌菌株的人，下食道與胃最靠近食道的部位發展 出腺癌的風險顯著較低。接著我們和美國克里夫蘭醫院及 荷蘭伊萊茲馬斯醫學中心的研究人員合作，證實胃酸逆流 及巴瑞特氏食道症，也和幽門螺旋菌的感染有類似的關 聯；其他來自英國、巴西和瑞典的獨立研究，也得到同樣 的結論。然而或許是因為研究人員採用的方法不同，並不 是所有的研究人員都發現這種效果，儘管如此，現有的科 學證據已相當具有說服力。 交互作用理論 會增加胃病風險的寄居性幽門螺旋菌，是如何保護食道 免於疾病的呢？一個可能的解釋是，細菌和人類宿主間存 在著交互作用。幽門螺旋菌已演化成為最特別的寄生生 物：儘管它會造成持續性地破壞、儘管受到宿主免疫反應 的攻擊，它還是可以寄居在胃裡數十年。這種持續狀態需 要所有造成胃部組織發炎反應的「上調節」，與防止傷害 惡化太快的「下調節」達成平衡。微生物與宿主間有著一 種平衡現象，否則宿主很快就會死亡，而細菌也會在散播 到其他宿主之前失去居所。然而兩個處在競爭形勢下的生 命體，要如何才能達成平衡？我的假設是：微生物和宿主 間會透過負回饋迴路，彼此傳送訊息。 在生物學中，負回饋迴路常用於調控細胞間的交互作 用，像是血液中的葡萄糖和其調節激素（胰島素）之間的 回饋迴路。當您飽餐一頓後，血液中的葡萄糖濃度升高， 胰臟便會分泌胰島素；胰島素讓血液中的葡萄糖濃度降 低，血糖減低的訊息則會讓胰臟減少胰島素的分泌。透過 在葡萄糖濃度高峰和低谷間的調節，人體內的血糖得以維 持在一個穩定狀態。這種恆定（homeostasis）的觀念最早 是在19世紀由法國生理學家博納（Claude Bernard）提出， 現在已成為了解激素調節作用的基礎。 基本上，我將這個觀念又再向前推進一步：宿主的細胞 和微生物之間也可以存在著回饋關係。過去幾年來，我們 和美國安娜堡密西根大學的柯契納（Denise Kirschner）以 及范德比爾特大學的數學家韋布（Glenn Webb）合作，我 們的回饋觀念已變得更複雜，範圍也更加寬廣。依我們目 前的計算，人體胃裡的幽門螺旋菌族群包含了高度變異的 菌株，彼此間也會互相合作和競爭。它們競爭養份、在胃 中的生態區位，還要對抗壓力。幽門螺旋菌和現代智人幾 千年來的共同演化，對兩個物種都帶來激烈的天擇壓力。 為了減低感染的傷害，人類發展出通知細菌的方法：經由 免疫反應和改變胃裡的壓力及酸度；而幽門螺旋菌則會回 過頭來，通知宿主的細胞減輕對細菌的壓力。 胃酸就是人體對幽門螺旋菌施壓的一個好例子。胃部太 酸會殺死幽門螺旋菌，但酸度不足也不行，因為這會讓其 他原本較不耐酸的生物（像是大腸桿菌）侵佔幽門螺旋菌 的地盤，因此幽門螺旋菌演化出調控自身環境酸度的能 力。舉例來說，帶有cagA基因的菌株，可利用CagA蛋白質 做為訊號分子，當酸度高時，cagA基因會增加CagA蛋白質 的產量，而啟動宿主的發炎反應，影響胃壁上胃酸製造細 胞的激素調節，從而降低胃裡的酸度；相對地，酸度較低 時，會減低CagA蛋白質的製造，也因此緩和了發炎反應。 過去100年來，已開發國家幽門螺旋菌感染率的降低，減少了胃癌的 發生率，但可能因而引發食道疾病的激增。在某些情況下，胃酸逆流 的症狀會發展成巴瑞特氏食道症（一種癌前病變），然後惡化為特別 致命性的腺癌。由於某些疾病的歷史資料並不完整，本圖中的線條僅 代表疾病發生率的一般趨勢。 ????? ?? ?? 1900 1920 1940 1960 1980 2000 年 幽門螺旋菌感染率 胃癌 胃酸逆流 巴瑞特氏 食道症 食道腺癌 這種負回饋模式能幫助我們了解，幽門螺旋菌對健康 的影響主要取決於細菌和宿主間交互作用的強度。cagA菌 株大幅增加了罹患胃癌的風險，因為它們幾十年來不斷 將CagA蛋白質注射到胃上皮細胞內，影響宿主細胞的壽 命，增加發炎反應，因而引發癌症。缺乏cagA基因的菌株 交互作用能力較低，因此它們對胃的傷害較不嚴重。但另 一方面，cagA菌株有效調控了胃酸的製造，防止胃裡酸度 增加太高；沒有cagA基因的菌株，對胃酸的調控也較弱。 至於胃裡沒有幽門螺旋菌寄居的人，則完全缺乏微生物的 調節，而他們胃裡酸度的擺盪，可能是造成食道疾病的原 因，且顯然是因食道組織接觸胃裡的酸性物質所引發的。 人體內缺乏幽門螺旋菌，可能還會有其他生理效應。胃 負責製造兩種會影響人們飲食行為的激素：一種是會通 知腦部停止進食的瘦身素（leptin），另一種是會促進食慾 的飢餓素（ghrelin）。以抗生素根除幽門螺旋菌，會有降 低瘦身素和增加飢餓素的傾向；在一項研究中，進行幽門 螺旋菌治療的病患，和控制組比較起來，體重上升較多。 已開發國家目前流行的肥胖和糖尿病，是否也與人體內微 生物生態的改變有關？如果研究能夠證實這項懷疑，可真 是事關重大：醫生在使用抗生素根除胃裡幽門螺旋菌（或 人體內其他部位的重要細菌）前，可能需要重新慎重評估 考量，撲滅細菌固然會有一些益處（例如降低胃癌的風 險），但伴隨的其他效應卻有可能更糟。利與弊之間的平 衡，可能要視患者的年齡、病史和基因型。 益生菌 如果科學家最後確定幽門螺旋菌對某些個體來說實際上 是有益的，那麼醫生應該重新將這種細菌引進病患胃裡 嗎？100多年以來，醫學科學家和一般大眾都試圖找尋益 生菌（probiotics），這是一些吞食後對人體健康有益的微 生物。最早的研究焦點集中在用於製造優酪乳和起司的乳 酸菌（Lactobacillus），然而這些細菌在重新引進人體後， 效果卻極為有限。儘管一世紀以來的尋覓，研究人員仍無 法找到明顯有效的益生菌。 失敗的原因之一，是微生物菌叢的複雜度以及它們與人 體間的共同演化。這些共享我們身體的生物，都已高度演 化，才得以和人類、以及其他細菌一同生存下去。一個新 來者、一個來自體外的不相干細菌，能成功將細菌與人體 間的交互作用導向有益方向的機會有多少？既存的生物已 經經過強烈且持續的篩選才得以生存，這種「地主隊優 勢」，通常讓它們可以排擠並消滅任何陌生菌種。 但益生菌的新時代可能就要來臨。而關鍵步驟，是要蒐 集更多關於我們體內原生微生物菌叢，以及它們與人體如 何作用的知識。我相信無論這些微生物寄居在身體哪個部 位（例如結腸、口腔、皮膚和陰道），它們和人體之間都 有複雜的交互作用，但由於這些組織中同時還寄居了其他 各式彼此競爭的物種，要釐清它們和人類間的關係比較困 難。而幽門螺旋菌能排 除其他微生物、寄居在 胃裡，它在人體內的絕 佳適應力，以及它在20 世紀意外地逐漸消失， 使幽門螺旋菌成為研究人體微生物生態學的模式生物。 一旦科學家完整鑑定出幽門螺旋菌數量龐大的變異菌 株，並了解每個菌株對宿主胃部細胞的影響後，這些研究 將能賦予臨床醫生一套對抗消化道疾病的全新武器。或許 未來醫生能夠分析病患的DNA，確定他或她對發炎反應的 敏感度，以及罹患各種癌症的遺傳機率，然後決定最好的 幽門螺旋菌菌株組合，將微生物重新引進患者胃裡。研究 人員甚至還能將得自幽門螺旋菌的知識，應用在其他醫學 問題上，就像肉毒桿菌（Clostridium botulinum）製造的神 經毒「保妥適」（Botox）現在用於美容手術一樣，液泡毒 素也可能成為抑制免疫功能新藥物的基礎。研究我們長期 的細菌友伴，提供了我們了解身體的新途徑，也一定可以 拓展醫學微生物學的視界。 涂可欣　陽明醫科大學神經科學研究所碩士，美國伊利諾大學遺傳所博 士研究，現專事科普翻譯工作。 sa.ylib.com 科學人 75 延 伸 閱 讀 1. The Bacteria Behind Ulcers. Martin J. Blaser in Scientific American, February 1996. 2. Dynamics of Helicobacter pylori Colonization in Relation to the Host Response. Martin J. Blaser and Denise Kirschner in Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Vol. 96, Issue 15, pages 8359-8364; July 20, 1999. 3. Traces of Human Migrations in Helicobacter pylori Populations. D. Falush, T. Wirth, B. Linz, J. K. Pritchard, M. Stephens, M. Kidd, M. J. Blaser, D. Y. Graham, S. Vacher, G. I. Perez-Perez, Y. Yamaoka, F. Mégraud, K. Otto, U. Reichard, E. Katzowitsch, X. Wang, M. Achtman and S. Suerbaum in Science, Vol. 299, pages 1582-1585; March 7, 2003. 4. Helicobacter pylori Persistence: Biology and Disease. Martin J. Blaser and John C. Atherton in Journal of Clinical Investigation, Vol. 113, No. 3, pages 321-333; February 2004. 研究幽門螺旋菌或許可幫助我們了解 其他寄居在人體內的細菌。 藏身於胃 　的狡猾細菌 生命科學 76 科學人 2005 . 03 JO S E P H D A N IE L FI E D LE R 自 從澳洲醫生馬歇爾（Barry J. Marshall）與華倫 （J. Robin Warren）在1982年成功分離胃幽門 螺旋菌，並完成體外培養之後，許多相關研 究便隨即確認了幽門螺旋菌的感染，會引起胃部慢性發 炎，更可能漸進地導致胃潰瘍甚至胃癌。國際癌症研究中 心（International Agency for Research on Cancer）在1994年 時宣佈幽門螺旋菌為「第一類致癌病菌」。有趣的是，世 界上約有一半以上的人感染了幽門螺旋菌，若是沒有受到 抗生素的消滅，它可以持續性地感染該宿主（甚至終其一 生），並且利用機會感染其他宿主。幽門螺旋菌可以說是 征服人類最成功的微生物之一。 幽門螺旋菌如何能夠躲避強酸胃液的侵襲、並能在免疫 系統的攻擊與外在環境壓力下存活，進而在胃內建立起獨 一無二的微生物王國，是相當有趣的課題。在兩株來源不 同的幽門螺旋菌基因組完成定序、國際及台灣許多實驗結 果陸續發表之後，我們發現到幽門螺旋菌具有獨特的基因 高變異性，而其在演化上的重要性，也逐漸為世人所體 認；這種高度變異性，正是幽門螺旋菌可以適應由相異個 體、祖先、飲食，以及生活環境等所創造出來、多變而獨 特的棲息地（也就是每個人的胃）！ 詭計多端、善變千面「蟲」 在分子層次上，幽門螺旋菌具有幾個重要的毒性因子， 藉以讓細菌棲息於胃內，造成持續性的感染。首先，幽 門螺旋菌具有尿素酶（urease），可將尿素分解成氨（參見 右頁〈嗅出幽門螺旋菌〉），這對於細菌初始進入胃內之 際，可以短暫忍受胃酸進而存活，是相當重要的。其次， 幽門螺旋菌的鞭毛以及破壞胃黏膜的酵素，使它們得以侵 入中性的胃黏膜層。第三，幽門螺旋菌的吸附性蛋白質 「黏著素」（adhesin），可讓菌體進一步黏附至胃上皮細 胞，使得它們可以生成菌落，並長期寄居於胃中。 除此之外，前面〈幽門螺旋菌：胃的友善敵人〉一文介 紹過的布雷塞、柯佛及艾瑟頓等學者，更發現幽門螺旋菌 具有兩個新穎的毒素因子：液泡毒素（VacA）及細胞毒 素攜帶抗原（CagA）。VacA可以引發上皮細胞內部形成液 泡，同時調節適應性免疫系統，被認為可以有效協助幽門 螺旋菌建立起慢性持續感染。CagA是第一個發現會經由幽 門螺旋菌「第四型分泌系統」注射進入胃內上皮細胞的細 菌蛋白質，且此蛋白質帶有真核細胞訊號分子常見的化學 修飾，也會與數個主要訊號分子作用。這兩個蛋白質的基 因變異性都相當高：vacA可以根據基因上訊息序列，分為 人類胃中唯一的寄生菌——幽門螺旋菌， 正隱隱訴說著人類文明與微生物的演化史。 撰文 王雯靜 藏身於胃 　的狡猾細菌 sa.ylib.com 科學人 77 s1和s2型，以及根據中間區域的序列分為m1和m2型；而 cagA基因的核苷酸序列，也具有相當高的變異性，有些幽 門螺旋菌甚至不具有cagA。 經過大規模的分析，西方地區幽門螺旋菌的菌株可分為 具有VacA及CagA蛋白質的第一型，以及僅分泌些許VacA 而無CagA的第二型。第一型幽門螺旋菌較第二型容易引起 較嚴重的腸胃疾病，包括消化性潰瘍及胃癌，被認為是毒 性較強的細菌。我的實驗室在1996年時，開始與台大醫 院的王德宏及楊智欽醫師合作，研究台灣的幽門螺旋菌， 得到了一個有趣的發現：台灣的幽門螺旋菌菌株幾乎都是 屬於第一型；更有趣的是，鄰近的亞洲國家，包括中國、 日本、韓國等也獲得類似的結果。這些不同於西方地區的 結果，所透露的最重要訊息是：東方地區的菌株與西方地 區菌株，彼此基因間的歧異度相當高，分佈的情形也不 同；因此，西方國家用來判斷菌株毒性高低的指標，不一 定適用於國內的情形。 我們另外發現，m2型菌株廣泛分佈於台灣與中國等地 區，而日本則幾乎全部為m1型菌株。事實上，在這些地 區，消化性潰瘍及胃癌疾病的發生率是相當高的。m2型 菌株真的如先前所假設，是無毒性的菌株嗎？為了回答這 些問題，義大利科學家帕格萊西亞（Cristina Pagliaccia） 與泰爾福（John L. Telford）等人，以另外一種體外培養細 胞，進行不同菌株毒性強弱的分析，證實了m2型菌株並 非無毒菌株。而我們實驗室也得到了相同的結果。另外， 我們還利用分子生物學的技術，證實了m1型及m2型這兩 個液泡毒素的對偶基因，有一段約800個鹼基的差異，此 種基因上的差異，造成了m1型及m2型液泡毒素在與細胞 上不同的表面受體結合時，具有不同的吸附力，因而影響 了毒素的活性。隨著每位宿主的細胞所擁有的表面受體之 不同，m1型及m2型液泡毒素的毒性高低也會有所不同。 在比較了世界各地幽門螺旋菌菌株的基因變異之後，義 大利的卡瓦奇（Antonello Covacci）等學者，在1999年5月 21日的《科學》雜誌上提出了一個假說：幽門螺旋菌伴隨 著人類的遷徙而演化，使得這種古老細菌的基因型態及其 歧異度，隨著地理的分佈而有所不同。爾後，國際上研究 工作者從世界各地採集並分析不同菌株的基因變異性，進 一步證實了幽門螺旋菌與人類密切的關係，可以追溯人類 過去幾萬年來的定居和遷徙模式。 狡詐難纏、永無休止地演化 幽門螺旋菌的感染率顯然與經濟開發、公共衛生等條件 有關；已開發國家感染率遠低於開發中及未開發國家。經 由公共衛生及分子遺傳學的研究，我們知道幽門螺旋菌主 要的感染途徑，是經由糞對口或口對口的方式，特別是生 活在一起的人群，特別容易彼此感染。台大醫院林肇堂醫 ???????? 嗅出幽門螺旋菌 幽門螺旋菌有一種特殊的酵素「尿素酶」，可將尿素 （NH2CONH2）分解成氨（NH3）及碳酸（H2CO3）。部 份的碳酸會轉換成二氧化碳（CO2），經由呼吸道釋放 出來。葛蘭姆（David Y. Graham）等學者在1987年利 用尿素酶的特性，發展出尿素呼吸偵測法。 簡單地說，若是病人具有胃幽門螺旋菌之感染，在 服用含有13/14C同位素尿素的飲食之後，將分解此尿素 而釋放出含有13/14C的二氧化碳分子。因此在收集服用 尿素前後呼出的氣體後，利用適合的儀器偵測兩份檢 體內13/14CO2量之差異，即可判斷是否有幽門螺旋菌的 感染。目前許多醫學中心除了以胃視鏡進行檢視及採 取檢體外，也經常採用這種非侵略性的分析法。 下圖為尿素酶的晶體結構模型（綠色），我們可以 清晰看到尿素酶的活化中心，具有兩個鎳（Ni）金屬 離子（紫色）及一個類似尿素的化合物（黃色）與活 化中心參與催化作用的殘基結合。透過這種原子層次 的剖析，不但可以深入了解尿素酶的催化機制，更能 依循理性方式，研發新型態的治療藥物及醫療產品。 78 科學人 2005 . 03 師在1990年代初期，利用血清調查，發現台灣約有60%的 感染率；王錦堂醫師接著研究家庭中親子之間菌株的親緣 關係，發現了父母對子女之間的直接傳染途徑。1998年 我們與台中榮總張繼森及潘錫光醫師合作，針對25對夫婦 所分離出來的菌株檢體，展開深入而仔細的研究。在這項 研究當中，我們從每個病人胃內取出兩份檢體，進行細菌 培養後分析其遺傳特性。在仔細比對之後，得到了有趣的 結果：25對夫婦中只有1對夫婦攜帶相同的菌株；另外， 在檢驗及比較每位病人的兩份檢體分析後，發現40位病人 中有9位的胃內攜帶了可能類似但並不相同的菌株，這9 位病人也顯然比較容易患有消化性潰瘍，其中有一個人分 離出來的兩個菌株，竟然是一株帶有m2型液泡毒素，另 一株則為m1m2鑲合型液泡毒素，而且有一段（324個鹼 基）完全相同的基因片段。 基於以上的結果，我們提出了下列的假說：台灣地區個 人可能發生幽門螺旋菌感染的時間多半於結婚前，甚至可 能在幼年時期，也有可能感染兩個或兩個以上的菌株，而 多重菌株長期棲息在於同一個胃內的結果，不但容易發生 基因重組，造成幽門螺旋菌的演化，更可能引發比較嚴重 的消化性疾病。 由於幽門螺旋菌被認定為嚴重且具感染性的病原菌，所 以一旦發現消化性潰瘍患者也感染此菌，現今臨床上經常 以兩種高劑量抗生素，再搭配質子幫浦抑制劑或鉍鹽治療 （三合一治療），經過一到二週的療程後，才能達到高治 癒率效果。在過去幾年間大量的臨床結果報告中，顯示 三合一治療的確可以達到80%甚至90%以上的治癒率。在 我們的研究中，也發現台灣地區利用以質子幫浦抑制劑 lansoprazole為基礎的三合一治療法，一星期的療程可達到 大約83%的治癒率。 在蒐集並分析了世界各地的研究報告後，我們也發現， 具有抗藥性的菌株是治療失敗的主要原因之一。而治療失 敗的結果，經常會篩選產生具抗藥性的臨床菌株，造成抗 藥性菌株流傳。一如預料，過去幾年內廣泛且大量使用的 抗生素，已經使得抗藥性菌株的流行率不斷增加，更導致 細菌性感染有越來越難治癒的趨勢。因此我們在治療罹患 幽門螺旋菌感染的消化型潰瘍或癌症病人前，應該更加仔 細評估是否為特定抗藥性菌株，才能獲得最佳醫療方式。 而這些結果也顯示了，幽門螺旋菌正在與人類醫療文明進 行一場激烈的演化大戰。 是敵？是友？ 到底這一株古老的細菌真的只是掠取人類資源，利用人 類胃內細胞及養份，做為它們生存的棲息地，而導致人類 產生疾病？抑或它們寄生於人類的長久生活史中，其實也 有部份活動是有益於人類？近幾年的研究發現，幽門螺 旋菌在一種隨著文明經濟發展而增加的疾病「胃食道逆 幽門螺旋菌可以侵入細胞嗎？ 幽門螺旋菌的生活史，一向被認為主要 棲息於胃黏膜層中：在胃壁的上皮細胞之 外進行代謝以及繁殖，並生成菌落進而長 期寄居於胃中。 美國史丹佛大學的艾米瓦（Manuel R. Amieva）及法克洛（Stanley Falkow）在 2002年以顯微錄影機，觀察培養在上皮 細胞上的幽門螺旋菌。他們發現，幽門螺 旋菌不但可以侵入細胞內，而且可以在液 胞內活動至少24小時；之後，它們可以 離開細胞，並繼續存活。事實上，在其他 體外或活體內研究報告中，也在細胞結合 處、胃底基層膜、甚至胃上皮胃細胞內， 觀察到少數幽門螺旋菌。 這種特別的能力，會不會與它在胃內的 持續性感染有關呢？ 上圖是共軛焦螢光顯微鏡下所見，幽門螺旋菌（箭頭）的確出現於感染細胞之液胞 內；右圖紅色顯示的是細菌上的VacA蛋白質。 10μm ???????? 流」，似乎扮演著保護的角色，可避免宿主個體進一步惡 化成巴瑞特氏食道症，甚至食道腺癌。其中一個假說是： 持續性的幽門螺旋菌感染所引發胃的上部發炎，將可以有 效地降低胃酸的分泌；另外，幽門螺旋菌產生的氨也可以 中和胃酸，大幅降低胃酸逆流的傷害。 目前許多文獻報告的確支持幽門螺旋菌的感染與胃食道 逆流疾病成反向關係，感染者的胃食道逆流症狀經常較輕 微，特別是感染到毒性較強的菌株之患者。在一些幽門螺 旋菌感染者治癒後的臨床報告中，也觀察到治癒者竟然罹 患新的或惡化的胃食道逆流疾病。我們與台中榮總的研 究，發現台灣地區胃食道逆流引起的食道發炎病例正持續 增加，從1997年的5%直至2004年的21%。而在罹患食道 發炎者中，感染幽門螺旋菌的比例比未感染者相對來得 低，而且這比例在統計學上是有意義的。可見幽門螺旋菌 與胃食道逆流疾病，的確有某種程度的相關。 另一方面，卻也有相當多反面的證據，發現這兩者並無 任何關係。最近更有幾篇研究，觀察消化性潰瘍患者治療 前後之臨床症狀，發現到將胃幽門螺旋菌感染消除之後， 反而改善了胃食道逆流前期的症狀。為什麼會有這樣相反 的結果呢？一個可能性是，隨著幽門螺旋菌寄居在不同地 區的不同個體內，以及幽門螺旋菌為了生存而長期演化出 的遺傳特性，將會導致個體疾病症狀之發展有所不同。的 確，流行病學的許多證據，也顯示了東方國家胃食道逆流 患者比西方國家患者，感染幽門螺旋菌的比例較低，而惡 性食道病症的比例更是相對來得低。 這樣說來，我們的細菌夥伴們在長期而持續地與宿主胃 共同生活期間，利用其特有的能力影響胃、甚至食道的生 理特性，進而發展出一套與宿主共同存活、互相平衡的機 制。對於某些個體而言，胃幽門螺旋菌在宿主的胃裡可能 是個不大好的東西，但對食道卻產生了保護作用。未來的 生物醫學研究，將會更深入探討人類的因子，在與這種古 老的細菌共同生存所扮演的角色，以及這兩個物種如何達 成休戚與共的關係。透過這些研究結果，我們將可以針對 這一狡猾的細菌，發展出新的預防及治療方法，包括研發 新型態的抗生素和疫苗；也可以更正確地判斷對於不同個 體的最佳化醫療方式，抑或利用這個細菌的獨特性，開發 出新穎的醫療產品。 王雯靜　清華大學生命科學系教授，研究興趣為幽門螺旋菌分子病理機 制，以及蛋白質晶體結構與功能之探討。 sa.ylib.com 造成胃潰瘍 　 的幕後黑手 醫　學 80 科學人 2005 . 03 評 裕 姚 ： 圖 繪 腦 電 ／ JO S E P H D A N IE L FI E D LE R 胃 潰瘍是現代文明生活常見的消化道疾病。緊張 焦慮、三餐不定、吸菸喝酒，甚至服用非類固 醇抗發炎止痛藥或阿斯匹靈等藥物，都可能 導致胃潰瘍的發生。然而，人類胃中存有幽門螺旋菌的事 實，在1982年獲得證實，再加上後來醫學與流行病學的 研究，現在我們已經可以確認，胃潰瘍與幽門螺旋菌的感 染有很強的關聯性。 感染幽門螺旋菌會引發慢性胃炎，有些人一輩子都是表 淺性胃炎，但有些會形成萎縮性胃炎。如果萎縮性胃炎侵 犯胃體部，則隨著侵犯範圍的擴大，分泌胃酸的腺體萎縮 越來越嚴重，胃酸的分泌會越來越低。罹患胃體部萎縮性 胃炎的人，因為胃酸分泌比正常人低，不易有十二指腸潰 瘍，但因為胃黏膜萎縮及發炎明顯，造成胃黏膜的防禦能 力減弱，便容易有胃潰瘍產生。 但是單單只有萎縮性胃炎，並不能完全說明胃潰瘍的發 生和幽門螺旋菌的因果關係，因為不一定所有的萎縮性胃 炎皆會導致胃潰瘍；另一方面，胃潰瘍痊癒後，部份的人 也很少復發，這表示其他的危險因子具有加成作用（也就 是幫凶），會促進胃潰瘍的發生。這些危險因子，包括藥 物（以非類固醇抗發炎止痛藥及阿斯匹靈為主）、壓力、 菸酒以及情緒因素等。 目前的研究認為，幽門螺旋菌和使用非類固醇抗發炎止 痛藥是兩個獨立的危險因子，即不需要其他因子的幫忙也 可造成胃潰瘍。幽門螺旋菌陽性的胃潰瘍患者，如果殺菌 成功，則胃潰瘍年復發率從49~63％降為2~10％，由此可 以證明，幽門螺旋菌的確是很重要的危險因子；幽門螺旋 菌陰性的胃潰瘍，則抗發炎止痛藥是主要的危險因子。 先緝兇，再治療 台灣胃潰瘍的盛行率還不是很確定，因為胃鏡是一種侵 入性的檢查，無法做大規模的篩檢。1988年時，筆者曾 以1000多位接受胃鏡檢查的健檢者為調查對象，發現胃 潰瘍的盛行率，男性為5.0％，女性為1.4％；胃潰瘍的患 者有48％是沒有症狀的。至於十二指腸潰瘍的盛行率， 男性為7.5％，女性為3.7％。而2004年時，筆者收集約80 幽門螺旋菌的發現，讓胃潰瘍的原因得以 明朗，在治療時也更容易掌握。 撰文 陳增興 20~29 30~39 40~49 50~59 60~69 70~79 80~89 年齡（歲） 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ????? ? 2004年時，筆者針對胃潰瘍患者所做的年齡統計分析，發現胃潰瘍患 者以70~79歲發生率最高，40歲以下只有5.5%。平均年齡為66歲。 胃潰瘍患者的年齡分佈 4.1 1.4 9.4 14.9 18.9 13.5 37.8 位有症狀的胃潰瘍病例，發現胃潰瘍患者以70~79歲發生 率最高（37.8％），40歲以下只有5.5％而已。發生胃潰瘍 的平均年齡為66歲，較十二指腸潰瘍的平均年齡56歲為 高。胃潰瘍患者的年齡較高，有兩大因素：第一是年齡越 大，胃萎縮的比例越高；第二是年齡越大，罹患退化性關 節炎、肌腱炎者越多，病痛也多，服用非類固醇抗發炎止 痛藥的機會也較多。同時年長者較易罹患冠狀動脈疾病， 服用阿斯匹靈的機會也較多。 我們的研究也發現，胃潰瘍患者的幽門螺旋菌感染率為 67.6％（國外報告從58~94％不等，平均約為70％）。幽 門螺旋菌陽性的胃潰瘍患者，有52％使用抗發炎止痛藥； 而幽門螺旋菌陰性的胃潰瘍患者，有70％使用抗發炎止痛 藥。胃潰瘍的幽門螺旋菌感染率，各家報告差異很大，這 和研究的對象使用抗發炎止痛藥的情形有關。如果研究對 象使用抗發炎止痛藥的比例少，則較大比例的胃潰瘍是幽 門螺旋菌感染造成，所以幽門螺旋菌的感染率就較高。 在治療胃潰瘍時，傳統的方法是投以胃酸抑制劑及質 子幫浦抑制劑。根據最近的研究，以每日一顆質子幫浦 抑制劑治療胃潰瘍八週的癒合率，幽門螺旋菌陽性者為 85.％，幽門螺旋菌陰性者為80％，這表示幽門螺旋菌的 有無，不影響質子幫浦抑制劑對胃潰瘍的癒合率。 另外的研究顯示，每日兩顆質子幫浦抑制劑治療胃潰瘍 的癒合率，四週為86％，八週為93％；如果先殺菌再繼 續使用質子幫浦抑制劑，則癒合率四週為86％，八週為 100％。表示殺菌治療並不會明顯加速胃潰瘍的癒合。 在過去未殺菌的年代就已經知道，消化性潰瘍是一種不 易根治的病，停藥之後很容易復發。如果治療後繼續服用 制酸劑或質子幫浦抑制劑，雖然潰瘍不易復發，可是一旦 停藥，病人症狀很快復發。然而現在已經知道，幽門螺旋 菌是胃潰瘍的主要危險因子，目前只要潰瘍患者感染幽門 螺旋菌，治療時便會給予殺菌藥物，殺菌成功後潰瘍復發 會明顯地減少。但如果服用抗發炎止痛藥或遭受身體上、 精神上的重大壓力，仍會造成潰瘍復發。 掀起一片研究熱潮 幽門螺旋菌的發現與確認，是胃腸學上的一項重大突 破，它打破了過去認為胃是無菌環境的觀念，因為細菌很 難生長於胃裡強酸的苛刻環境。 根深柢固的想法的確很難打破。最初幾年間，相信幽門 螺旋菌和胃炎有關的人，實在是少數，很多大師級的胃腸 學專家也都抱持著懷疑的態度，提出一些當時無法回答的 問題。但是一旦跨入幽門螺旋菌的研究領域，這些當年持 反對或懷疑的大師，卻都搖身一變成為幽門螺旋菌專家。 1990年以後，幽門螺旋菌的研究成為顯學，風靡全世界 的胃腸科醫生，它的魅力無邊，連其他領域的專家也都來 共襄盛舉。 率先在1982年發表文章，闡述幽門螺旋菌臨床及病理 意義的澳洲醫師馬歇爾（Barry J. Marshall）與華倫（J. Robin Warren），應該也料不到自己的論文掀起了如此風起 雲湧的研究，他們是否會得到諾貝爾獎的肯定，值得大家 拭目以待。 陳增興　台北榮民總醫院胃腸科主治醫師，專長為消化性潰瘍、幽門螺 旋菌與胃食道逆流疾病的診斷與治療。 sa.ylib.com 科學人 81 ???????? 20~29　 30~39　 40~49　 50~59　 60~69　 70~79　 80~89 年齡（歲） ?????? 70 60 50 40 30 20 10 0 過去筆者以健檢者及大學生為對象，發現台灣的幽門 螺旋菌感染情形，和性別、血型、身高及體重、教育程 度、職業、抽菸以及喝酒習慣等皆沒有相關，而是和年 齡有關，即年齡越大，幽門螺旋菌的感染率越高；平均 感染率約為54%（見上圖）。國人幽門螺旋菌的感染率 介於未開發國家和已開發國家之間。在未開發國家中， 10歲左右的兒童感染率已達80~90%，在已開發國家50 歲成年人的感染率約50%，但國人在30~40歲之間就達 到50%的感染率。 一般而言，青少年時期是幽門螺旋菌主要的感染期。 在已開發國家，年長者有明顯的高感染率，這是因為這 些年長者在青少年時期，因當時環境衛生不良而有很高 的感染率，而且這個高感染率會一直延續。這主