2000 年美国肝脏病研究协会原发性胆汁性肝硬化的 诊治指南__11_100522235609--

2000年美国肝脏病研究协会原发性胆汁性肝硬化的诊治指南 原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种自身免疫性疾病，好发于中年以上女性，多数病例明确诊断时并无临 床症状。血清 AMA阳性率很高，但并非 100%。尽管 PBC通常进展缓慢，但其生存率较同性别及同龄人 群为低。临床上可现为乏力、皮肤瘙痒、门脉高压、骨质疏松、皮肤黄疣、脂溶性维生素缺乏，以及复 发性无症状尿路感染。此外，尚可伴有非肝源性自身免疫异常。近年来 PBC检出率越来越高，但其发病机 制至今仍末完全阐明，治疗上也缺乏特异的防治措施。最近美国肝病学会推出 PBC诊治指南，旨在帮助内 科医生了解 PBC的诊断、评估病情的严重程度及其伴发的其它异常，并就可能对病人有益的一些治疗、预 防措施提出建议。 一、PBC的诊断 许多 PBC病例在常规检查发现血清抗线粒体抗体（AMA）阳性时，无任何症状及肝功能异常。当然血清 AMA检测也有假阳性结果的可能。 1. 生化检查：肝源性血清硷性磷酸酶（ALP）升高是 PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数病人有以直 接胆红素为主的血清胆红素升高，但高胆红素血症升高为 PBC晚期的表现，并是判断 PBC预后的良好指 标。在任何慢性胆汁淤积性肝病中，血清总胆固醇均可升高。 2. 胆管影像学检查：对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的 B超检查。B超提示胆管系统正常而 AMA 阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊断 PBC。如果 PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高，则 必需进行胆管成像检查。 3. 抗线粒体抗体（AMA）：血清 AMA阳性是 PBC的一个重要免疫特征。最简单和最经济有效的检查方 法是用大鼠胃和肾进行的免疫荧光法测定。在 PBC病人，AMA通常呈现为高滴度（﹥1：40），而低滴度 （﹤1：40）AMA阳性对 PBC诊断并无特异性，在复测时可转为阴性。用于测定 AMA的最特异的底物为 2-氧化还原酶，故可通过更特异的免疫斑点技术进行检测，其对 PBC病例 AMA阳性检测的特异性和敏感 性均超过 95%。约有 1/3的 PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。 4. 免疫球蛋白：PBC病人免疫球蛋白的升高以 IgM为主，IgA通常正常，但有 IgA缺乏的报道。Ig的检测 一般仅用于 PBC可疑病例。在 AMA阴性的病人，免疫球蛋白的升高以 IgG为主,而 IgM升高不常见。 5. 肝活检：对 AMA阳性并具有 PBC典型临床表现和生化异常的病人，肝活检对诊断并非必须。PBC组织 学上分为四期：Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏；Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管增生；Ⅲ期可见纤维 间隔和桥接坏死形成；Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于 PBC组织学表现 主要为胆管破坏，因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管 PBC在组织学上明确分为四期，但在一 份活检标本上，可同时具有不同时期表现的典型特征。然而，组织学检查对于无肝硬化的 PBC病人的诊断 并不具有特异性。 6. AMA阳性而肝功能正常的 PBC：有学者对一组无症状且 ALP正常而 AMA阳性的 29例病人进行肝活检 组织学随访，结果发现 12例患者肝组织学改变具有诊断价值，仅 2例患者肝组织学基本正常。24例随访 10年发现其 AMA仍阳性，并且所有病例均出现明显胆汁淤积的证据，其中 22例出现临床症状。 7. AMA阴性的 PBC：有几位学者报道有的病人具有 PBC的典型临床症状、生化特征和组织学的所有表现， 但 AMA持续阴性。这些病人常被描述为“免疫性胆管炎”或“自身性免疫性胆管炎”。除了无器官特异性的抗 体阳性（高滴度的抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性）与自身免疫性肝炎相似外，其很可能即为 PBC的亚 型。 8. AMA阳性和 AMA阴性的 PBC的病人的自然病程和伴随的自身免疫状态均极为相似。但由于 AMA阴性 的 PBC在自身抗体方面类似于自身免疫性肝炎，因此结合组织学和肝功能进行仔细的鉴别诊断至关重要。 一个以组织学上具有 PBC典型表现而诊断的 200例病人进行回顾性分析时发现，其中 12%的病例无自身抗 体标记阳性。 二、关于 PBC诊断的建议 1. 如病人有难以解释的 ALP升高（超声示胆管正常），进行 AMA检查有极大价值。 2. AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现，且无其它原因可解释时，可作出 PBC的诊断，肝活检组织学 检查有助于证实诊断。 3. AMA阳性而 ALP正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查。 4. 患者无其它原因可以解释的 ALP升高（超声上胆管正常）和 AMA阴性，此时应进行免疫球蛋白的测定， 甚至肝活检组织学检查。 如果 AMA阴性或 AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时，肝活检对于明确 PBC的 诊断或排除 PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积，大多数可以导致肝内胆管消 失。至晚期肝硬化阶段，仅凭组织学表现难以作出 PBC诊断。 三、PBC的特异性治疗 所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长 PBC患者寿命的报道， 熊去氧胆酸（UDCA）尽管不能降低患者对肝移植的需求，但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓 病人需要进行肝移植的时间，并有可能延长患者寿命。 1. 熊去氧胆酸 胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是 PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进 PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管，从而降低细胞内疏水胆酸的水平，起 到保护细胞膜的作用。另外 UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善病人胆汁淤积的生化指 标，延缓患者门脉高压的发生，降低食管胃底静脉曲张的发生率，但其并不能降低曲张静脉出血的概率， 对乏力、瘙痒的疗效不肯定，对骨质疏松则无效。即使长期应用 UDCA也不能延缓 PBC病程进展，疾病 的进行性发展最终仍需要肝移植治疗。UDCA一日量分次或一次性顿服的效果相同，但后者的临床依从性 似乎更好。UDCA副反应少见，主要为腹泻。有几个小的 UDCA联合甲氨喋啶、秋水仙硷、或泼尼松 治疗 PBC的资料，结果发现联合用药的效果并不比单用 UDCA好。建议：PBC的进展极其多变，对无症 状病人进行的研究表明其生存率较同年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对 UDCA治疗的应答不肯 定。UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果好。因此最好选择伴有肝功能异常 的 PBC的病人应用 UDCA治疗，剂量 13~15mg/kg/d，分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺，二者应间 隔 4小时以上。 2. 免疫抑制治疗 由于PBC是一种自身免疫性疾病，已有数个随机对照实验来研究免疫抑制 药物的疗效。但尚无一种药物有明显的治疗效益，且有较大的副反应，如骨密度降低和骨髓 抑制等。所以目前无足够的证据支持免疫抑制剂应用于PBC病人。 3. 肝移植 PBC是肝移植的一个指征。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发，但复 发率极低，并且病情进展较慢。因此推荐对终末期PBC进行肝移植是合理的。PBC预后最可 靠的指标是血清胆红素升高的程度和Mayo危险度评分。Mayo危险度评分：R=0.872 ㏒e[胆 红素（mg/dl）]-2.53 ㏒e [白蛋白（g/dl）]+0.039×年龄（岁）+2.38 ㏒e [凝血酶原时间 （秒）]+0.859×水肿评分（0、0.5、1分）。然而，在一些情况下胆红素的升高并不一定导致 PBC病变恶化，如Gilber’s综合症、败血症、妊娠/激素替代治疗/口服避孕药、胆管结石、未 治疗的甲状腺疾病、溶血和中毒性肝损伤。此外，近来有报道认为胆红素升高水平和Mayo 危险度评分对于已应用UDCA治疗的病人并无价值，且UDCA治疗不能改变PBC肝移植后的 结果。建议：对PBC的病人进展到肝功能衰竭时、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松 建议行肝移植术。 四、PBC并发症的处理 针对PBC症状和伴发症（如吸收不良/门脉高压和/或骨质疏松）治疗是必不可少的。 1. 皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。口服阴离子交换树脂消胆胺是治疗 皮肤瘙痒的一线药物。如果病人不能难受消胆胺的副反应，利福平可作为二线用药。利福平 可以很好控制PBC的瘙痒症状，但其并非对所有病人均有效。其效果常在用药 1个月后才显 著。利福平可能通过改变肝细胞内胆酸的内环境以及改善PBC病人的生化指标，达到止瘙作 用。Nalmephene、Naltrexone等鸦片类药物可用于对消胆胺和利福平无效的病人。还有许多 其它方法（如紫外线、光照和血浆驱除疗法等）用于PBC瘙痒症状的控制，但均没有通过正 规的临床实验予以证实。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术。 2. 骨质疏松 明确PBC诊断后即应定期检测骨密度，以后每 2年随访一次。教育病人养成良 好的生活习惯（如正常作息、戒烟），并可补充维生素D和钙。绝经期后女性病人推荐应用 激素替代疗法，并最好通过皮肤给药。如果骨质疏松很明显，可应用biophosphonate治疗。 3. SICCA综合症 对所有PBC的病人均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困难等症状的有无，女 性病人还要询问有无性交困难，如有则应给予相应的治疗措施。 4. 雷诺综合症 对于寒冷地区的病人，雷诺综合症的处理是一个棘手问题，病人应避免将手 和脚暴露于寒冷的环境中，吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂，但有可能会加重食 管下段括约肌功能不全。 5. 门脉高压症 PBC病人可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压，肝硬化病人的门脉高压的处 理同其它类型的肝硬化。但β受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门脉高压的疗效有待证实， 必要时可考虑进行分流手术。建议PBC第一次明确诊断时即应筛查有无食管胃底静脉曲张的 存在，其后 2年复查一次。如发现存在静脉曲张，即应采取措施防止出血。 6. 脂溶性维生素缺乏 高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良，在无黄疸 病人，对其脂溶性维生素水平和口服补充的价值知之甚少。脂溶性性的维生素补充最好以水 溶性的形式给予。每月皮下注射维生素K可以矫正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。 7. 甲状腺疾病 甲状腺疾病可以影响约 15%~25%的PBC的病人，它通常在PBC病人起病前即 可存在。建议在病人诊断为PBC时，应测定其血清甲状腺激素的含量，并定期检查。 8. 妊娠 关于PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例，妊娠可导致病人出现瘙痒症状或 瘙痒加重，这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用。还有提示胆汁淤积的孕妇流产率 高。对于有胆汁淤积表现的PBC病人的妊娠结果还没有较好的证据。建议由于针对PBC的所 有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了，因此在妊娠的前三个月应停用所有的治疗措 施。UDCA在妊娠的后三个月是安全的，并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。妊娠的女性应 进行胃镜检查判断有无曲张静脉的存在，如有应给予非特选择的β受体阻抗剂。产科医生应 建议病人尽量减少妊娠中期的劳动强度。