不对称转换方法制备D—型氨基酸

对称转换制备 D一型氦 基酸 谷传洲 未本美 郑颖平 蒋立建 (*马鞍山金星化工集团公司 马鞍山 ，243000东南大学化学化工系，南京 210096) 摘要 简述了制备 D一型氨基酸的方法 、化学不对称转换、生物不对称转换方法。制备 D一型氨基酸的一般方法是先 制备外消旋体，再进行拆分。根据拆分的手段和途径不同．分为物理拆分 、化学拆分、生物拆分等。化学不对称转化是 以 L一型氨基酸或 DL一型氨基酸为原料在拆分剂和催化剂共同存在下加热得到 D一型氨基酸与拆分剂形成的盐，后 者与碱反应得到 D一型氨基酸。生物不对称转换包括两种情况，(1)不对称降解，即首先把 DL一氨基酸衍生化。然后 利用微生物产生的酶使氨基酸衍生物不对称水解，(2)先制备某一外消旋中间体，然后通过微生物体产生的消旋酶和 水解酶在一定条件下使外消旋中间体转变为 D一型氨基酸。 关键 词 D一型氨基酸 拆分 化学不 对称转换 生物不 对称转换 氨基酸拆分技术概述 手性化合物的制备 和性 质研究是 目前最热 门的 研究方向之一，氨基酸作为其中的一类，一直受到广 泛的关注 ，L一型氨基酸是组成蛋 白质 的基本结构单 元，大多数可用作食品和饲料添加剂；在临床手术中 输液，加入各种 L一型氨基酸，既可以使患者抵抗力 增强 ，也可 以增加营养 ；有的 L一型氨基酸还作为合 成新 型甜味剂的中间体。几十年来 ，发了大量关于 他们 的制备 的研究和专利。近年来 ，随着科学研 究的深入和各种新药的开发，人们对 D一型氨基酸的 重要性有了深入的认识 ，发现其在生命活动和药物制 备中具有 L一型氨基酸所不能替代 的地位 ，特别是作 为 J3一内酰胺类抗生素的中间体。还有一些 D一型氨 基酸是农药和食品添加剂的重要组成部分。因此，关 于 D一型氨基酸制备研究的报道也越来越多-卜 。 由于 D一型氨基酸是非天然氨基酸，其制备与 L 一 型氨基酸有很大区别。同其他非天然手性化合物 的制备一样 ，D一型氨基酸的制备 主要包括不对称合 成方法直接制备 ；合成外 消旋体 然后拆分 ；由 L一型 氨基酸或消旋化氨基酸通过不对称转换制备。 不对称合 成方法直接制备 D一型氨基酸是最简 捷的方法，然而，由于不对称催化剂的选择等因素，有 的反应总收率很低 ，有的光学纯度不够 ，因此 ，目前绝 大多数 D一型氨基酸还不能用此方法制备 。 先用化学合成的方法制备外消旋体 ，再进行拆分 制备 D一型氨基酸是现在国内外普遍使用的方法。 根据拆分的手段 和途 径不 同，拆分方 法分为 物理拆 分 、化学拆分、生物拆分等。 物理拆分法中的结晶拆分法_4 分为两种情况 ，优 先结晶法和逆 向结晶法。优先结 晶法决定 于在 R，s 一 型旋光异构体的过饱 和溶液 中，R一或 s一型旋光 异构体结晶速度的差异，在合适的条件下可获得纯旋 光活性异构体。逆 向结 晶法是在一种手性外加物 的 存在下进行结晶 ，这种外加物能立体选择性地吸附在 一 种对映体晶体表面而使晶体的生长速度下降几个 数量级 ，因此造成另一种对映体优先结晶。 利用对映体与手性试剂的反应速度不同，反应慢 的一个在未反应物中占优势 ，结果可得到有旋光性的 产物 ，这种方法称为动力学拆分 。烯酮 、胺 、醇 氨基 酸类可利用不对称还原、不对称酯化等的速率不同而 给以拆 分L 5 J。 一 7 I 维普资讯 http://www.cqvip.com _雹臣圃 2002年第12期 科技进展((Advances Science&Technology~ 化学拆分法 j是使外消旋体与手性试剂作用生 成非对映体，利用非对映体物理、化学性质的差异而 将它们分开。针对氨基酸，手性试剂通常是旋光活性 的酸或碱。使氨基酸与手性的酸或碱作用，生成两种 非对映体的盐 ，利用盐在溶剂 中的溶解度 的差 异，通 过结晶的方法将它们分开。分开后的非对映体，用普 通的酸或碱 中和，就可 以得 到氨基 酸的旋 光异构体 ， 同时，游离出手性的酸或碱 ，循环使用。拆分氨基酸 的另一可行方法是用旋 光性 的酸使氨基酸的氨基酰 化或用旋光性的醇使氨基酸的羧基酯化，生成非对映 体 ，分离后 ，去掉酰基或烷氧基 ，可得到游离的旋光氨 基酸 。 生物拆 分_7j是用完整 的微生物细胞或从微 生物 细胞中提取的酶作为催化剂，使外消旋体中的一种旋 光异构体选择性的降解或反应，从而将两种对映异构 体分开。由于生物催化剂的立体选择性强、反应条件 温和、操作简便、成本较低、公害少，且能完成一些化 学合成法难以完成的反应，近 l0年来，利用微生物进 行手性化合物的拆分成为新的研究热点。早期文献 及工业生产中以微生物转化前体合成一些 L一型氨 基酸。近年来 ，D一型氨基酸的生物拆分技术 的文献 日益增多_1 J，为生产 D一型氨基酸提供了一条可行 的路线 。 上述各种拆分方法都有其独到之外，然而，不管 那种拆分方法都具有一个共同缺陷：由于外消旋体中 只有 50％ 的 D一型旋光异构体，即使能够完全拆分， 从外消旋体到 D一型旋光异构体也只有 50％ 的收 率。但是 ，实际上不能完全拆分，致使旋光异构体的 拆分收率在 20％ ～40％ 之间，通常为 30％左右。要 提高拆分收率，必须通过各种方法将 L一型异构体消 旋化 ，这需要耗费大量 的人力 、物力 、财力 ，拆 分效率 和效益都比较低。另外，在目前应用较多的化学拆分 法的拆分过程中，还会有对映体的夹带析出，影响光 学纯度。因此 ，研究新的拆分方法制备 D一型氨基酸 具有非常重要的意义。不对称转换技 术是光学异 构 体拆分方法中的一个新方法，通过不对称转换由外消 旋体或 L一型异构体直接制备 D一型氨基酸在化学 和生物拆分法中引人注目，下面作简要介绍和回顾。 不对称转换方法概述 不对称转换方法作为光学 活性化合 物的拆分 方 一 22 一 法，较早是由 Havinga等在 1954年应用于碘化 N一甲 基 一N一烯丙基苯胺的拆分 ，它是将过饱和体 系中光 学异构体的分步结晶和其对映异构体的同时消旋化 相结合，使结晶和拆分 一锅烩进行 ，把外消旋体混合 物转化为一种需要的光学异构体 ，这种方法省去了经 典拆分 中的消旋化的步骤 ，避免 了另一种对映体的损 失，使拆分率大大 的提高 ，也避免了经典拆分 中因对 映体浓度增加而导致的夹带析出现象，使光学纯度得 到了保证。近年来 ，这方面的研究在国外一直是热点 之一 ，有些 已达到应用阶段 。 囵 堂丕 整 化学不对称转换方法E8j制备 D一型氨基酸的一 般过程是在适当催化剂存在下 ，在适 当的溶剂 中(通 常是有机酸)使外消旋氨基酸与手性有机酸作用，生 成非对映体盐。在该体系中，D一型氨基酸及其盐与 L一型氨基酸及其盐通过某一非手性中间体达成平 衡。由于 D一型氨基酸与手性有机酸所形成 的盐在 溶剂中有较小的溶解度(通过选择溶剂实现 )，首先沉 淀出来 ，溶液中 L一型氨基 酸的浓度较大 ，可通过非 手性中间体 向 D一型氨基酸转变 ，D一型氨基酸再进 一 步沉淀 ，又导致 L一型氨基酸进一步 向 D一型氨基 酸转变 ，如此 ，随着时 间的推移 ，DL一氨基酸最后完 全转变为 D一型氨基酸并以盐的形式沉淀下来。同 理 ，以 L一型氨基 酸为原料 ，也可通过上述转变制成 D一型氨基酸盐 ，并进而得到 D一型氨基酸。下 面是 几个用化学不对称转换方法制备 D一型氨基酸 的典 型例子 。 3．1 不对称转换方法制备 D一苯甘氨酸 D一苯甘氨酸是合成抗生素氨苄青霉素和氨苄 头孢菌素的重要原料 ，以苯乙磺酸为拆分剂 ，醛为催 化剂 ，对 DL一苯甘氨酸进行不对称转换 ，D一苯甘氨 酸的收率 80％ 以上。 3．2 不对称转换方法制备 D一对羟苯甘氨酸 D一对羟苯甘氨酸是合成抗生素羟氨苄青霉素 和羟氨苄头孢菌素的重要原料。仅我国每年就消耗 D一对羟苯甘氨酸 2 000 t以上 。为了提高 D一对 羟 苯甘氨酸的产量和降低成本，人们对其进行了广泛、 深入的研究 ，不对称转换是其 中一个重要方法。 Chikara Hongo_9 等人用邻甲苯磺酸作拆分剂，用 水杨醛作催化 剂进行不对 称转换 ，DL一对羟苯甘 氧 维普资讯 http://www.cqvip.com 科技进展<工艺

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