偏差管理 肖志坚

阿斯利康制药有限公司 肖志坚 偏差管理 三种过程 支持过程 保证信息和资源 供应商过程 外部资源和服务 核心过程 生产：提供市场所需的产品和服务 事情往 往出错 为什么需要进行偏差管理？ • 偏差造成损失和风险： -对病人的风险 -报废 -返工 -客户满意度下降 -法律风险 • 机遇： -防止问题的重复发生 -增加对工艺的了解，推动技术、质量和流程 的不断革新和改进。 法规上的意义 •偏差调查永远是“Observation”和“Warning letter”引用的焦点 •调查体现出企业对cGMP承担的一种义务 •调查是一个窗口,它反映了公司的质量体系是 否能承担它的法律责任的能力. 如果一个企 业对调查的结论是“原因不明”,同时企业继续 使用同样的流程进行生产,FDA会问这样的问 题“如果你有不明原因的偏差,为什么你还继 续使用同样的流程?这样的流程还有效吗?你 按照这样的流程继续释放产品的依据是什么? 法规上的意义 •法规对调查报告也很关注,它是否进行的彻底? 是否以文件保存?是否对后续行动进行跟踪? 是否能及时完成? •调查体现了公司处理问题的一种文化,是预防 性的还是应激性的?我们是一个直到问题很明 显的发生后才着手调查的公司还是我们能根 据趋势数据在问题明显发生之前就介入调查. 它同时体现了公司质量体系的“健康”程度. •法规对重复发生的问题非常关注;有时我们会 对重复发生的问题麻木,甚至开始接受它,把 它作为新的基准,这是非常危险的!!! 中国新版GMP征求意见稿 • 第十章 第五节 偏差处理 • 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定 的生产工艺、质量标准、检验方法和，防 止偏差的产生。 • 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报 告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施， 并有相应的记录。 • 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业 可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响 的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大 偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检 验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重 大偏差的产品进行稳定性考察。 中国新版GMP征求意见稿 • 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标 准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立 即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释 或说明，重大偏差应由质量管理部门 会同其它部门 进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由 质量管理部门的指定人员审核并签字。 • 企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的 再次发生。 • 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、 处理的文件和记录。 偏差管理，你需要什么？ • 明确的质量标准和程序 • 明确的偏差管理流程 • 偏差的定义和分类 • 部门 • 偏差报告程序 • 偏差调查程序和方法 • 纠偏措施的制定和落实 • 领导层的重视和各部门的参与 什么是偏差 • 偏差是指对批准程序、指令或建立的标准的偏差。 一般指非的、不符合已建立的SOP、主批记 录、法律法规文件、验证体系和测试方法、规格或 其他标准的事件，该事件可能会影响生产物料的纯 度、强度、功效或安全性，也可能会影响用于生 产、储存、产品分发，及法律法规符合性、已验证 的设备或工艺 偏差举例 • 文件的使用 • 使用了错误的文件版本 • 使用未批准的文件 • 文件丢失 • 生产记录 • 未按照批生产记录的规定执行 • 未按照规定的步骤次序执行 • 物料接收 • 物料错误 • 标示错误 • 使用未经批准的供应商 • 相关文件缺失 偏差举例 • 物料及状态控制 • 使用过期的物料 • 物料标识不清 • 物料状态的改变未按规定的流程执行 • 过程控制 • 控制参数设置错误 • 控制参数超出规定范围 • 物料存放条件和时间 • 存放温湿度不符合要求 • 容器、导管未按规定存放 偏差举例 • 环境控制 • 空气悬浮粒子或浮游菌不符合规定 • 高效过滤器泄露试验未按要求进行 • 压差不符合标准 • 人员微生物测试超标 • 校验 • 设备仪表精度超出规定范围 • 未在规定期限内进行校验 • 缺少校验标识 • 设备及系统 • 设备故障 • 设备未经验证 偏差举例 • 关键质量指标和GMP规范 • 检验不合格 • 处方错误 • 产品使用容器或标识混乱 • 使用超过清洁有效期的容器和设备 • 混药、混批 • 任何违反SOP的操作 • 数据记录 • 记录不全或计算错误 • 改写未有适当的解释 • 验证 • 未经批准 • 验证实施未按原方案进行 偏差管理中各部门的职责 • 各部门 • 所有员工应接受偏差管理的培训，明确偏差的定义 和范围 • 及时报告偏差、积极调查和采取有效的纠偏和预防 措施 • 质量部门 • 负责对偏差的报告和管理 • 组织偏差调查 • 负责偏差对产品质量影响的评估，会同各部门制定 纠偏预防措施 • 管理层 • 各部门负责人应确保偏差得到及时报告、充分调查 和各项措施的落实 • 厂级领导应定期审核偏差情况，对重大的偏差给予 必要的资源方面的支持 偏差的分类 • １．轻微偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不 足以影响产品质量，原因一般较明确，无需进行深 入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即纪录 在批生产纪录或其他ＧＭＰ受控文件中。 • ２．主要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产 品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的 调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。 • ３．重大偏差：属大偏差，该类偏差可能对产品的 质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导 致产品的报废。必须按规定的程序进行深入的调 查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建 立长期的预防性措施。 偏差管理流程 发起偏差事件报告 评估并立即采取的行动 发起人完成偏差并通知相关部门，提交偏差给主管或 者经理和质量部 评估者完成评论并提交给质量部批准 不需要经入根本原因调 查 质量部批准评估 重大/严重偏差 一个报告事件的发现 细小偏差 正式调查 调查负责人/调查组的成立 调查：开展根本原因的分析 制定纠正预防措施 调查负责人提出处置计划 质量部和技术总监最终批准 质量部复核 调查最终处置 调查前 正式调查 偏差管理的七个步骤 • 第一阶段：偏差的报告 • 第二阶段：偏差的评估 • 第三阶段：偏差原因调查 • 第四阶段: 纠正预防措施的制定 • 第五阶段: 偏差报告的批准 • 第六阶段：纠正预防措施的跟踪落实 • 第七阶段：定期回顾和趋势分析 偏差管理的七个步骤 • 第一阶段：偏差的报告 • 事件观察者发现了任何事件后应发起事件报告或立即 向主管报告，由主管随后发起偏差事件报告 • 发起者应进行初步调查并采取立即的纠正措施。 • 立即采取以下措施（但不仅受限于此），以减少事件 对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响： 停止生产：GMP相关活动的恢复和继续需质量部 的批准 调查结束前，问题原辅料，包材，中间体或成品 应清楚地贴上待验标签或通过在软件系统中控制 其待检状态。 任何怀疑有问题的设备，仪器，系统应安放在一 个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必 要，需贴上明显的标签。 通知相关部门人员。（如，批记录审阅/释放，生 产操作，药事药政和技术服务。） 偏差管理的七个步骤 • 第二阶段：偏差的评估 • 发起部门经理、主管或其代理人负责对事件报告进行 评估，确保包括事件的详细包含其中，如评估时 发现不够详尽，需要立即通知发起者，发起者需尽快 补充。 • 质量部过程检查负责人最终评估事件报告，确保包括 事件的详细内容包含其中。如审阅者发现不够详尽， 需要通知发起者，发起者需尽快补充。 • 质量部在调查相关部门人员的协助下，评估是否有受 事件影响的批次、系统、或区域没有在事件报告中报 告，如果有， 应将它们处于待验状态。 • 质量部对偏差进行等级分类，制定相应的调查策略。 偏差管理的七个步骤 • 第三阶段：偏差原因调查 • 数据资料收集和分析 • 分析事实数据、记录和相关的文件，资料可能包括： • 批记录、设备记录、培训记录、变更控制、调查报 告（历史的、第三方的、客户投诉）、校验和维护 保养的记录和日志、技术/验证报告、环境记录、产 品投诉历史、以前鉴定的纠正预防性措施、拒绝批 次、通过面谈和观测过程收集的资料。 • 根本原因确定 • 记录最有可能的根本原因； • 附上确定和排除这些原因的相应的支持文件和收集的 资料 ； • 挑战最有可能的根本原因以确保所有相关的数据资料 支持结论 偏差管理的七个步骤 • 第四阶段: 纠正预防措施的制定 • 针对偏差原因，建立所有可能的解决方案，可以消 除根本原因的长期解决方案，对于不能消除根本原 因的，列出可以降低风险的解决方案。 • 针对确定的根本原因，审核每个措施的恰当性。 • 制定的计划应包括人员职责、措施计划和预计完成 时间等 5 决策试验 – 如何制定最佳纠正预防措施 最理想的措施能符合所有的要求，但更重要的是要考虑其可行性 测试问题 是 否 1. 此措施是否能针对成因解决问题？ 2. 此措施是否符合所有预定的标准？ 3. 是否所有人都能满意？ Does it satisfy all the people involved/affected? 4. 是否具有实际可行性？ 5. 时间是否允许其实施？ 6. 人力物力是否允许？ 7. 措施的实施是否能确实防止偏差重复发生？ 8. 是否考虑了措施带来的风险和不利之处？ 9. 如综合考虑如下因素，是否是最佳方案？ a. 好处？ b. 成本？ c. 风险？ d. 认同程度？ e. 可行性？ 偏差管理的七个步骤 • 第五阶段: 偏差报告的批准 • 第六阶段：纠正预防措施的跟踪落实 • 第七阶段：定期回顾和趋势分析 调查报告 A B C D E 调查报告 • 出现的问题 • 受影响的产品和批次 • 相关人员 • 事件的描述 • 可能原因 • 可能影响 • 涉及范围 • 可能的措施 • 实际采取的措施 • 最终对产品的放行决定 • 相关的批准 跟踪和趋势分析 • 专人追踪 • 季度分析、年度分析 偏差管理中容易出现的问题 FDA的关注的“八宗罪” • 1. 进行调查的人员缺乏足够的培训和经验 •2. 调查不够彻底和深入;问题不够有难度和深度 •3. 没有按照调查的SOP进行 • 4. 忽略偏差和趋势 •5. 没有足够的时间,资源和管理层的支持 •6. 调查时效性不够 •7. 结论不够明确和有说服力 •8. 没有纠偏和预防措施 第一宗:人员 •进行调查的人员缺乏足够的培训和经验: -把调查列入“入门级”人员的责任范围 -对调查人员没有相应的培训 -调查人员没有相应的职权进入与调查相关的领域 -调查人员缺乏对调查事宜的了解 -缺乏调查员最重要的素质“刨根问底” 第二宗: 调查不够深入 •调查不够彻底和深入;问题不够有难度和深度 -完成调查的态度仅是尽快把调查完成 -调查前已经有了“结论” -对重现的问题想当然,未按标准流程调查 第三宗: 不按SOP进行调查 •公司必须有已批准的问题调查的SOP •调查报告没有按SOP要求呈现 •调查应有其“个性”一面 -检查清单??? •没有参照Q&C 指南的要求 第四宗: 忽视偏差和偏差趋势 •没有系统保证发现偏差 •对偏差趋势没有统一的定义,造成判断混乱 •对重复发生的问题缺乏足够的重视,没有及时 向较高管理层汇报 •偏差趋势也应被调查并汇报 第五宗: 缺乏时间,资源和管理层的支 持 •管理层应对调查给予足够的支持来保证调查的顺利 进行,尤其对纠偏和预防措施更应关注. • FDA 希望看到企业是如何处理问题的,它认为这反 应了一个企业对质量和GMP一致性的态度. •调查人员应有相应的时间,权限进入他希望进入调 查的领域. 第六宗: 调查缺乏时效性 •SOP中应有明确的调查时效的规定: 规定调查的时间限制并不意味着所有 调查和行动都必须在此时间要求内完成,对于 某些纠偏措施和后续行动需要较长时间完成 的,必须有相应的跟进体系来保证其正确地被 按计划执行. 第七宗: 结论不明或不正确 •调查结论必须有充足的调查事实来支持 •合理的引用特定的数据和文件使结论看起来 更有说服力 •结论应站在正确的立场上,并使阅读者读后很 容易的和报告人达成一致,报告应由QA批准 第八宗:无跟进预防措施防止问题反 复出现 •调查报告应包括纠偏和预防措施 •应该有系统来明确和清晰地呈现纠偏和预防 措施的执行情况和时效性. •作为QA人员,永远不要签任何没有明确的纠偏 和预防措施的调查报告 偏差调查的好处： 一个好的偏差调查能够： • 保证病人的安全 • 防止类似偏差发生 • 降低法规风险 • 增加；利润 • … • … • … • … 偏差原因调查方法 调查的目的 调查的目的是确定发生问题的原因 即使是报废发生偏差的产品，也应该调查此偏差 是否影响其它批次，甚至其它产品 FDA: OOS Guideline 调查： 你需要象个侦探！ 学习做个侦探 什么设备、工具？ 什么错误？ 涉及谁？ • 员工，访客。。。 • 姓名，职位 何时发生的问题？ • 日期、时间、阶段、有无任何时 间规律 学习做个侦探 在哪儿发生： • 区域、部门、生产线 如何影响？ • 损害 • 缺陷 有多少，问题如何严重 调查计划 • 描述-实际结果与预期结果 • Who, what, where, when, how • 过程描述 • 确定过程影响因素 • 历史情况-类似情况 • 如何取得数据？记录、人员、试验 原因分析 • 设备 • 设计，能力 • 维护 • 操作失误 • 程序 • 无程序 • 使用错误程序 • 程序使用难度高 • 培训 • 无培训 • 效果不好 • 检验 • 检验不准确 • 管理系统 • 监管不力 • 审查 • 计划不好 • 过程能力不足 • 标准不合适 • 人员 • 培训 • 环境，如光线、噪音 • 疲劳 调查的工具 • 头脑风暴Brainstorm the issues • 流程图Flowcharting • 因果图Fishbone Analysis – Cause/Effect diagrams • Why-Why 分析 • Pareto Charts • Run Charts • Force Field Analysis • Six-Sigma Analysis - MAIC • Kepner-Tregoe® 流程图 吃中饭 驾车去 餐馆 12:00 12:10 MA 等位 12:10 12:15 MA/FT 点餐 12:15 12:25 FT 等餐 12:25 12:45 MA/FT 用餐 12:45 13:05 MA/FT 买单 13:05 13:10 FT 驾车返回 13:10 13:25 MA 因果图 帕累托分析 Pareto: 80 – 20 规律 87 23 18 12 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Signatures Data Errors Other 批记录错误 签名 数据 填写错误 其它 因 果 图 原因确定 是不是真正的原因？ 1.去除此原因，相关偏差就不会出现？ 2.即使仍出现一些偶然因素，去除此原因，相 关偏差仍旧不会出现 案例分析