弥漫性大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's lymphomas，NHL），约占全部NHL的30-40%。DLBCL的概念最早由Harris等在总结Kiel分类和工作的基础上结合临床资料首先提出。2001年新的WHO分类继续沿用这一名称,将“高度恶性伴有低度恶性成分的黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤”和B细胞来源的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)归入DLBCL,并补充了新的变型[1]。尽管WHO分类中，将其分为一种疾病，但实际上，弥漫性大B细胞淋巴瘤是一类异质性的淋巴瘤，包括了不同的病理亚型和形态学变异型，在针对该瘤的化疗中发现仅一半左右的患者可获得缓解[2]。目前，国内外对DLBCL的预后和治疗进行了广泛的研究，随着对DLBCL生物学行为和预后因素的深入认识，开始了以循证医学为基础的个体化治疗，并提出了恰当的治疗目标。另外，也为临床研究提供分层依据。 2008年版的WHO将DLBCL 定义为弥漫增生的大B 细胞恶性肿瘤,瘤细胞核大于或等于正常吞噬细胞核或大于正常淋巴细胞的2倍[3]。根据WHO分类原则，DLBCL可以分为弥漫大B细胞淋巴瘤-非特殊类型、T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤、老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤、慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤、原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型、浆母细胞性淋巴瘤、原发渗漏性淋巴瘤、ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤和起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤（表1）[4]。 流行病学、临床特点、病因 DLBCL在欧美国家的发病率约占NHL的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而我国的发病率缺乏确切的统计资料。DLBCL发病的年龄范围比较宽，可发生于任何年龄，但以老年人多见，中位发病年龄为60～64岁，也可见于儿童；男性比女性稍多，在最近的10-20年间发病率逐渐增加。临床上以结内或结外迅速增大的无痛性肿块为典型表现，约三分之一患者伴有B症状（发热、盗汗、体重减轻），骨髓累及的发生率为16%[5]，至少40%的病人原发于结外，可发生于结外任何部位,如胃肠道、皮肤、中枢神经系统、骨、睾丸、软组织、腮腺、肺、女性生殖道、肝、脾、肾和Waldeyer环等，最常见的部位是胃肠道(胃和回盲部)、骨和中枢神经系统。原发于骨髓和/或累及到血液的情况罕见。某些形态学的变异型多见于特定的部位，如原发于骨的DLBCL常常呈多叶核细胞。 DLBCL的病因现在仍不清楚,通常是原发的，但也可以从其它低度侵袭性的淋巴瘤如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等发展或转化而来，这种演进可能与一些染色体结构改变有关[6]。 形态学特点 镜下观察见肿瘤组织弥漫性破坏淋巴结或结外组织的正常结构，瘤细胞弥漫分布，可浸润至周围软组织，瘤细胞体积较大，一般为2个淋巴细胞大小或更大，形态多样，细胞质常嗜碱性，核大，泡状，核仁明显，可见沟裂或分叶状核。形态学变型主要包括中心母细胞性、免疫母细胞性、富于T细胞和（或）组织细胞性、间变性大B细胞性4个变型，其中以中心母细胞性DLBCL最常见，罕见变型包括浆母细胞性及表达间变性淋巴瘤激酶（ALK）的DLBCL[7]。 中心母细胞型DLBCL 是最常见的DLBCL的形态, 占75%。由中至大淋巴样细胞构成,圆形或卵圆形，细胞质空，染色质细，核空泡状,有2～4个小核仁，部分见分叶状核。有一些患者见中心母细胞样细胞与分叶核细胞及大量免疫母细胞混合，形成多形性的细胞组织形态。 免疫母细胞型DLBCL 免疫母细胞的数量超过肿瘤细胞的90%，细胞核可见居中明显的核仁，核仁周围空淡，细胞大，胞浆丰富、嗜碱性, 部分细胞向浆母细胞分化，而中心母细胞< 10%。 富于T细胞和（或）组织细胞性DLBCL 2001年WHO分类确认了该变型。其主要细胞是非肿瘤性T细胞伴或不伴组织细胞, 大B肿瘤细胞数少于10%，呈中心母细胞、免疫母细胞、R-S细胞或L&H细胞样，小淋巴细胞罕见，瘤组织中可见细网状的纤维。其免疫表型特征（CD15、CD30表达均阴性）有助于与经典的霍奇金淋巴瘤相鉴别。 间变性DLBCL 特征是瘤细胞大,圆形椭圆形或多角形,有怪异的多形性核,有的形如RS细胞亦可呈癌细胞样成堆生长，可成片分布或沿淋巴窦生长。其生物学和临床与起源于毒性T细胞的间变性大细胞淋巴瘤毫无关系。 浆母细胞性DLBCL 常发生于HIV感染患者的口腔，约60%有EBV感染，部分患者的形态学与免疫母细胞性DLBCL难以鉴别，但瘤细胞可表达CD138、vs38c。在高增生活性区,缺乏分化成熟的单克隆浆细胞。 表达ALK的DLBCL 好发于成年男性，由多形性的免疫母细胞样细胞组成,核圆形，淡染，核仁大，居中，细胞质嗜双色性，可伴浆母细胞分化。瘤细胞CD30阴性，CD45弱阳性，EMA及vs38c阳性，除CD4和CD57，一般不表达T和B细胞相关抗原。 DLBCL 在形态学上虽有较多的变异性, 但有研究发现其分类与治疗、预后无明显相关。WHO分类制定者认为病理学家仍应致力于分类的探索和研究, 以便将来临床研究的验证[8]。 免疫学表型 2000年Alzaideh等根据基因表达谱的差异，将DLBCL分为两组：生发中心型B细胞样（germinal centerB-cell-like,GCB）：基因表达特征与正常生发中心B 细胞相似；活化B细胞样（activated B-cell-like，ABC）：基因表达特征与活化的外周血B 细胞相似。Rosenwald等在之后的研究中证实了上述结果，并且提出了第三型（type 3）。第三型是异质性的，尚未得到很好的确定，但预后与ABC组无显著差异。研究发现GCB的预后明显好于ABC和type 3。故目前在基因及蛋白水平上可以简单地将DLBCL分成两类分子亚型：GCB与non-GCB。前者是预后较好的一型,后者则是预后较差的。2004年HANS等以cDNA微阵列为参照,利用免疫组化进行CD10、MUM 1、BCL-6三种免疫标记物的染色，可在蛋白水平上对DLBCL进行亚分类，提出DLBCL分为GCB和non-GCB两种类型，二者的预后不同，具有临床指导意义[9]。 CD10是急性淋巴母细胞性白血病共同抗原，为膜相关的中性肽链内切酶，在淋巴细胞的分化过程中，它表达于前B细胞和生发中心B细胞，大约75%的前B淋巴母细胞性白血病及大部分滤泡性淋巴瘤均表达CD10。在基因中发现CD10的表达与t（14∶18）染色体异位有关，因此可以作为生发中心细胞的标志物。国外大多数研究者认为CD10可预测患者的预后，CD10阳性的患者有较长的生存期，并可据此制定与患者危险程度相适应的治疗措施，因而是一个有价值的免疫学和分子生物学指标。 BCL-6为一核内转录因子，锌指蛋白。参与调节淋巴细胞分化、免疫反应、细胞周期发育调控等重要的功能。在B细胞的成熟发育及生发中心的形成起重要的作用。研究表明CD10 和BCL-6联合应用作为GCB分类的依据,是预后好的有效指标。 MUM 1是干扰素调节因子家族中的一种转录因子，有抑制凋亡促进增殖的作用。MUM 1主要表达于浆细胞和少量的发育后期的生发中心细胞。MUM 1在B细胞分化的终末阶段起重要作用，可作为后生发中心细胞的标记物。在基因表达分析中MUM 1的表达与ABC密切相关，可作为non-GCB的标记物。HANS 等发现MUM 1阳性的患者预后较差[7]。 治疗方案 弥漫性大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常见的组织学类型，约占成人非霍奇金淋巴瘤的30-40%，是一组在临床表现、形态学特点、免疫表型、遗传学特征等方面都具有明显差异的侵袭性肿瘤，50%以上的DLBCL患者对以蒽环类为基础的化疗和利妥昔单抗（美罗华）有较好的治疗反应，但其余患者难治或缓解后复发，并且很多患者最终死于该病[10]。 国际预后指数（International prognostic index，IPI），是通过对患者年龄、Ann Arbor分期、累及淋巴结外器官或部位的数量、患者功能状态和血清乳酸脱氢酶水平这五个临床综合评分，是判断淋巴瘤患者预后的重要指标，目前仍是预测DLBCL患者预后的有效工具。 按照国际淋巴瘤研究组（International Lymphoma Study Group，ILSG）所建议的临床分类方案，DLBCL属于侵袭性淋巴瘤（ILSG-III级），常采用以蒽环类药物为基础的联合化疗方案，病变原发于结外脏器者常需配合放疗实验综合治疗[11]。 2008年NCCN中国版指出，DLBCL的一线治疗方案包括美罗华R-CHOP方案，大剂量R-CHOP14方案和剂量调整的R-ECHOP方案，一线巩固方案包括大剂量化疗联合自体干细胞移植；二线治疗方案有DHAP、ESHAP、GDP等；不适合大剂量化疗患者还可以采用其它的二线方案，如 CEPP±R、PEPC或EPOCH方案[12]。 CD20单抗类药物美罗华出现以前，西方国家DLBCL的5年生存率（Overall survival，OS）和无病生存率（Disease free survival，DFS）不足55%。美罗华应用于临床后，西方国家报道5年OS和DFS提高到70%以上，之前大量研究所提示的多种预后指标的作用大大减弱，其中包括BCL-6、BCL-2，甚至GCB和non-GCB之间的预后差异也缩小了[13]。 参考文献 [1] 王 焱, 周晓军.弥漫性大B细胞淋巴瘤[J]. 医学研究生学报, 2006,19(3) [2] 李 亮, 郝云良, 崔　文, 相龙全. 弥漫性大B细胞淋巴瘤免疫学亚型的研究[J]. 济宁 医学院学报, 2010,33(2) [3] 李　庆, 李里香. 弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究进展. 江西医学院学报, 2009,49(11) [4] 李晔雄等. 发病部位对弥漫性大B细胞淋巴瘤生物学行为的影响. 北京协和医学院中国 医学科学院博士研究生学位, 2009 [5] 曹军宁. 弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究进展. 中国肿瘤影像学, 2009,2(3) [6] 王艳君, 孟 丹. 弥漫大B细胞淋巴瘤异质性研究进展. 中国肿瘤临床与康复, 2009,16(5) [7] 姚丽青, 郑智勇. 弥漫性大B细胞淋巴瘤病理生物学研究进展. 中国误诊学杂志, 2006,6(2) [8] 李 陶, 周立强. 弥漫性大B细胞淋巴瘤诊治进展. 癌症进展杂志, 2006,4(5) [9] 杨 华, 刘小丽, 刘华庆. 弥漫性大B细胞淋巴瘤临床病理分析. 遵义医学院学报, 2008, 31(5) [10] 吴梅娟, 陈丽荣. 弥漫性大B细胞淋巴瘤免疫表型和预后的关系, 浙江大学硕士学位论 文,2010 [11] 林桐榆. 弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤的主要诊治进展. 第十一届中国抗癌协会全国 淋巴瘤学术大会, 2009 [12] 任振波, 侯毅锐. 3种方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤疗效观察. 中华实用诊断与治疗杂 志, 2009,24(4) [13] 刘翠苓, 尹文娟, 薛学敏等. 美罗华对弥漫性大B细胞淋巴瘤预后影响的研究. 第十一届中国抗癌协会 全国淋巴瘤学术大会, 2009