2010年美国感染病学会隐球菌病处理临床实践 指南 _ 707--

中国感染与化疗杂志 2010年 5月 20日第 10卷第 3期 Chin J Infect Chemother, May1 2010 , Vol1 10 , No1 3 ·编译 · 编者按 :为了帮助临床医师在治疗念珠菌病时正确选用抗真菌药 ,制订合理的给药。美国感染病学会 ( IDSA)组织相关学科的专家对 2000年隐球菌病处理进行了修订。该指南发表在 Clinical Infectious D isease, 2010 , 50: 2912322。由于该指南的更新仍是基于大量的临床证据 ,因此对指导临床正确合理治疗隐 球菌病具有重要参考价值 ,现将其主要编译供参考。 隐球菌病处理临床实践指南 : 2010年美国感染病学会更新 周颖杰 , 　李光辉编译 关键词 : 　隐球菌病 ; 　处理 ; 　指南 中图分类号 : R379. 4; R378. 5　　文献标志码 : A　　文章编号 : 100927708 (2010) 0320161206 C lin ica l practice gu idelines for the managem en t of cryptococca l d isea se : 2010 upda te by the Infectious D isea ses Soc iety of Am er ica ZHOU Ying jie, 　L I Guanghu i. 　 ( Institu te of A n tibiotics, Huashan Hospita l, Fudan U niversity, Shangha i　 200040, Ch ina) 　作者单位 : 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 , 　上海 　 200040。 　作者简介 :周颖杰 ( 1980—) ,女 ,住院医师 ,主要从事感染性疾病 诊断治疗。 　通信作者 :李光辉 , E2mail: liguanghui@ fudan. edu. cn。 　　隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病 ,有一定 的发病率和病死率 ,在免疫抑制患者中 (如 H IV感 染者 ) ,病死率甚高 ,如不治疗可达 100%。本次更 新基于 2000年美国感染病学会 ( IDSA )发布的隐球 菌病诊治指南。2000年以来 ,人们对隐球菌感染有 了新的认识 ,感染出现新的高危宿主 ,因此 ,对于原 指南的修改迫在眉睫。 IDSA专家组将 2000年以后 获得的研究结果和临床经验进行总结 ,旨在指导临 床治疗。新指南指出 ,隐球菌病治疗成败的关键 ,在 于患者的免疫状态、感染部位、抗真菌药物的毒性和 患者的基础疾病。 新指南将罹患隐球菌脑膜脑炎者根据不同的危 险因素分为 3组 : ①H IV感染患者 ; ②器官移植受者 ; ③非 H IV感染患者、非器官移植受者。对于其他一 些特殊人群 ,如儿童、妊娠妇女、医疗资源贫乏地区人 群及格特隐球菌 (C ryptococcus gattii)感染的患者 ,指 南也作出了建议。指南同时还对其他部位隐球菌感 染给出治疗推荐 ,如肺隐球菌病。指南着重阐述了治 疗隐球菌感染可能出现的并发症 ,包括颅内压升高、 免疫重建炎症综合征 ( immune reconstitution inflam2 matory syndrome, IR IS)、耐药现象和隐球菌球。指 南指出了治疗的 3个关键原则 : ①脑膜脑炎采用杀 菌剂诱导治疗 ,如多烯类联合氟胞嘧啶 ,随后氟康唑 维持治疗 ; ②颅内压升高和 (或 ) IR IS的早期诊治至 关重要 ; ③肾功能受损的患者可以使用两性霉素 B (Amphotericin B , AmB)含脂制剂。 对于隐球菌病 ,如果能够早期诊断 ,依据本指南 建议治疗 ,并且控制基础疾病 ,大部分的隐球菌病是 可以治疗的。 推荐强度和证据质量分级见表 1。 一、隐球菌脑膜脑炎的治疗推荐 (一 ) H IV感染患者 1. 初始治疗 :诱导和巩固治疗。 AmB去氧胆酸盐 (AmB deoxycholate, AmBd, 0. 7～1. 0 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg- 1 ·d - 1 ,分 4次口服 ,静脉制剂可用于 严重病例 ,或无口服制剂时 ) ,疗程至少 2 周 ,序 161 中国感染与化疗杂志 2010年 5月 20日第 10卷第 3期 Chin J Infect Chemother, May1 2010 , Vol1 10 , No1 3 贯氟康唑 [ 400 mg (6 mg/kg) /d,口服 ]至少 8周 (A2 I)。肾功能损害患者 ,可使用 AmB含脂制剂 ( lip id formulation of AmB, LFAmB )替代 AmBd,包括 AmB 脂质体 (3～4 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )和 AmB脂 质复合体 (AmB lip id comp lex, ABLC; 5 mg·kg- 1 · d - 1 ,静脉滴注 )至少 2周 (B2Ⅱ)。 表 1　推荐强度和证据质量 等级 证据类型 推荐强度 　A级 良好的证据支持推荐或反对使用 　B级 中度的证据支持推荐或反对使用 　C级 微弱的证据支持推荐 证据质量 　Ⅰ级 证据源于至少 1项合理设计的随机对照临床试验结果 　Ⅱ级 证据源于至少 1项设计良好的非随机临床试验 ;队列 研究或病例对照研究 (最好多于 1个中心 ) ;多时间序 列研究 ;或非对照研究的戏剧性结果 　Ⅲ级 证据源于专家的临床经验 ,描述性研究 ,或专家委员会 的 2. 初始治疗 :备选的诱导和巩固方案见表 2 ,推 荐强度从强到弱。 AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 ) , AmB脂质体 (3～4 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 ) ,或 ABLC (5 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )治疗 4～6周 (A2Ⅱ)。AmB脂质体每天 6 mg/kg可安全用于隐 球菌脑膜脑炎患者 ,并可考虑用于先前治疗失败或 高真菌负荷量的患者。 AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )联 合氟胞嘧啶 ( 800 mg/d,口服 )治疗 2周 ,序贯氟康 唑 (800 mg/d,口服 ) ,至少 8周 (B2Ⅰ)。 氟康唑 ( ≥800 mg/d,口服 ; 1 200 mg/d更佳 ) 联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg- 1 ·d - 1 ,口服 )治疗 6周 (B2Ⅱ)。 氟康唑 (800～2 000 mg/d,口服 )治疗 10～12 周 ;如果单用氟康唑 ,建议每天的剂量 ≥1 200 mg (B2Ⅱ)。 伊曲康唑 (200 mg,每天 2次口服 )治疗 10～12 周 (C2Ⅱ) ,但并不推荐。 3. 维持 (抑制 )治疗和预防治疗 :方案见表 2 氟康唑 (200 mg/d口服 ) (A2Ⅰ)。 伊曲康唑 (200 mg每天 2次口服 ;强烈建议监 测血药浓度 ) (C2Ⅰ)。 AmBd (1 mg/kg,每周 1次 ,静脉滴注 ) ,不如吡 咯类有效 ,并且可能会继发静脉导管相关感染 ,所以 仅用于无法耐受吡咯类的患者 (C2Ⅰ)。 抗真菌治疗后 2～10周可以进行抗 H IV高效 抗反转录病毒治疗 (HAART) (B 2Ⅲ)。 如果进行 HAART的患者 CD4细胞计数 > 100 个 /μL,并且连续 3个月 H IV RNA低于下限或 非常低 ,可以停止维持治疗 (抗真菌疗程至少 12个 月 ) (C2Ⅱ) ;如果 CD4细胞计数 < 100个 /μL,需重 新开始维持治疗。 对于无症状的隐球菌抗原检测阳性患者 ,进行 腰椎穿刺检查脑脊液和血培养。如果结果阳性 ,按 症状性脑膜脑炎和 (或 )播散性隐球菌病治疗。如 果没有脑膜脑炎的依据 ,采取维持治疗 ,如氟康唑 (400 mg/d口服 ) ,直到免疫功能恢复 (见维持治 疗 ) (B2Ⅲ)。 在美国和欧洲 ,对于 H IV感染患者 ,并不常规 预防性抗隐球菌治疗。但是 ,在 HAART尚未普及、 病毒耐药水平高或 H IV感染发病率高的地区 ,需要 考虑抗隐球菌治疗 ,或进行抗原检测 ,以便尽早对无 症状抗原检测阳性的患者进行治疗 (B2I)。 (二 )器官移植受者 (表 3 ) 　对于中枢神经系统 感染 , AmB 脂质体 (3～4 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴 注 ) ,或 ABLC (5 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 ) ,联合氟 胞嘧啶 (100 mg·kg- 1 ·d - 1 ,分 4次口服 )诱导治疗 至少 2周 ,序贯氟康唑 [ 400～800 mg (6～12 mg/kg) / d口服 ]治疗 8周 ,然后氟康唑 (200～400 mg/d口服 ) 治疗 6～12个月 (B2Ⅱ)。如果诱导治疗未包含氟胞嘧 啶 ,LFAmB诱导治疗至少 4～6周 ,高真菌负荷量和 复发的患者 ,可以给予 AmB脂质体 (6 mg·kg- 1 · d - 1 ) (B2Ⅲ)。 轻至中度非中枢神经系统感染 ,氟康唑 [ 400 mg(6 mg/kg) /d ]治疗 6～12个月 (B2Ⅲ)。 中重度非中枢神经系统感染 ,或播散性感染 (如 > 1个非相邻部位感染 )未涉及中枢神经系统 , 与中枢感染治疗相同 (B 2Ⅲ)。 如果没有肺外或播散性隐球菌感染的依据 ,重 症肺部感染治疗与中枢神经系统感染相同 (B 2Ⅲ)。 对于轻、中度 ,没有弥漫性肺部渗出的感染 ,可使用 氟康唑 [ 400 mg ( 6 mg/kg) /d ]治疗 6 ～12 个月 (B2Ⅲ)。 氟康唑维持治疗应持续至少 6 ～ 12 个月 (B2Ⅲ)。 逐步减少免疫抑制剂的剂量 ,首先是皮质类固 醇激素的剂量 ,以改善免疫抑制状态 (B 2Ⅲ)。 261 中国感染与化疗杂志 2010年 5月 20日第 10卷第 3期 Chin J Infect Chemother, May1 2010 , Vol1 10 , No1 3 表 2　H IV感染患者隐球菌脑膜脑炎的抗真菌治疗 方案 疗程 证据 诱导治疗 　AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg - 1 ·d - 1 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg - 1 ·d - 1 ) a 2周 A2Ⅰ 　AmB脂质体 (3～4 mg·kg - 1 ·d - 1 )或 ABLC (5 mg·kg - 1·d - 1 ,关注肾功能 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg - 1 ·d - 1 ) a 2周 B2Ⅱ 　AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg - 1 ·d - 1 )或 AmB脂质体 (3～4 mg·kg - 1 ·d - 1 )或 ABLC (5 mg·kg - 1 ·d - 1 ,用于氟胞 　嘧啶无法耐受 ) 4～6周 B2Ⅱ 备选的诱导治疗 b 　AmBd联合氟康唑 B2Ⅰ 　氟康唑联合氟胞嘧啶 B2Ⅱ 　氟康唑 B2Ⅱ 　伊曲康唑 C2Ⅱ 　巩固治疗 :氟康唑 (400 mg/d) 8周 A2Ⅰ 　维持治疗 :氟康唑 (200 mg/d) a ≥1年 c A2Ⅰ 备选的维持治疗 b 　伊曲康唑 (400 mg/d) d ≥1年 c C2Ⅰ 　AmBd (每周 1 mg/kg) d ≥1年 c C2Ⅰ 　　a 抗真菌治疗后 2～10周开始 HAART。 b在无法获得首选治疗的情况下 ,可以考虑备选治疗 ,但不推荐。 cHAART有效的患者 , CD4细胞计数≥100个 /μL,并且连续 3个月 H IV RNA低于检测下限或非常低 ,可以停止维持治疗 (抗真菌疗程至 少 12个月 )。 d次于首选方案。 表 3　器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案 方案 疗程 证据 诱导治疗 :AmB脂质体 (3～4 mg·kg - 1 ·d - 1 )或 ABLC (5 mg·kg - 1 ·d - 1 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg - 1 ·d - 1 ) 2周 B2Ⅲ 诱导治疗备选方案 　AmB脂质体 (6 mg·kg - 1 ·d - 1 )或 ABLC (5 mg·kg - 1 ·d - 1 ) 4～6周 B2Ⅲ 　AmBd (0. 7 mg·kg - 1 ·d - 1 ) 4～6周 B2Ⅲ 巩固治疗 :氟康唑 (400～800 mg/d) 8周 B2Ⅲ 维持治疗 :氟康唑 (200～400 mg/d) 6个月～1年 B2Ⅲ 　　由于 AmBd具有肾毒性 ,因此慎用于移植术受 者 ,而且不推荐为一线用药 ( C2Ⅲ)。如果使用该 药 ,耐受剂量尚不清楚 ,推荐每日 0. 7 mg/kg,并且 密切监测肾功能。因为移植患者的肾功能通常减 退 ,所有剂量抗真菌治疗均需进行密切监测。 (三 ) 非 H IV感染 ,非器官移植受者 (表 4 ) 　 AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )联合氟 胞嘧啶 (100 mg·kg- 1 ·d - 1 ,分 4次口服 )至少诱导 治疗 4周。脑膜脑炎的患者如果没有神经系统并发 症 ,并且治疗 2周后脑脊液真菌培养阴性 ,诱导治疗 4周。AmBd的不良反应大 ,所以后 2周的治疗可以 由LFAmB替代。对于有神经系统并发症的患者 ,需 延长诱导治疗至 6周 ,其中包括 LF2AmB治疗至少 4 周。然后开始氟康唑 (400 mg/d)巩固治疗 8周 (B 2 Ⅱ)。 如果患者无法耐受 AmBd,用 AmB脂质体 (3～ 4 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )或 ABLC ( 5 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 ) (B2Ⅲ)。 如果诱导治疗未使用氟胞嘧啶 ,或者曾中断 , AmBd或 LFAmB诱导治疗延长至少 2周 (B2Ⅲ)。 如果患者治疗失败的可能性很小 (如诊断早 期 ,没有其他疾病或免疫抑制状态 ,初始联合抗真菌 治疗 2周疗效很好 ) , AmBd联合氟胞嘧啶的诱导治 疗可以减少到 2周 ,序贯氟康唑 [ 800 mg ( 12 mg/ kg) /d口服 ]治疗 8周 (B2Ⅲ)。 诱导治疗和巩固治疗后 ,可以氟康唑 [ 200 mg (3 mg/kg) /d口服 ]维持治疗 6～12个月 (B2Ⅲ)。 二、如何治疗隐球菌病的并发症 (一 )持续感染 必须改善免疫抑制状态 (如 ,减 少免疫抑制剂并且开始 HAART) ,并治疗持续升高 的颅内压力 (B2Ⅲ)。 重新开始诱导治疗 ,延长至 4～10周 (B2Ⅲ)。 361 中国感染与化疗杂志 2010年 5月 20日第 10卷第 3期 Chin J Infect Chemother, May1 2010 , Vol1 10 , No1 3 表 4　非 H IV感染 ,非器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案 方案 疗程 证据 诱导治疗 　AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg - 1 ·d - 1 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg - 1 ·d - 1 ) ≥4周 a, b B2Ⅱ 　AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg - 1 ·d - 1 ) c ≥6周 a, b B2Ⅱ 　AmB脂质体 (3～4 mg·kg - 1 ·d - 1 )或 ABLC (5 mg·kg - 1 ·d - 1 )联合氟胞嘧啶 d ≥4周 a, b B2Ⅲ 　AmBd (0. 7～1. 0 mg·kg - 1 ·d - 1 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg - 1 ·d - 1 ) e 2周 B2Ⅱ 巩固治疗 :氟康唑 (400～800 mg/d) f 8周 B2Ⅲ 维持治疗 :氟康唑 (200 mg/d) b 6～12个月 B2Ⅲ 　　a没有神经系统并发症的脑膜炎患者 ,无其他疾病且无免疫抑制 ,并且治疗 2周后脑脊液培养阴性 ,诱导治疗疗程可以 4周。在后 2周的 治疗中 LFAmB可以替代 AmBd。 b诱导治疗结束后 ,氟康唑 200 mg/d,用于预防复发 ,需要给予巩固治疗。 c用于氟胞嘧啶无法耐受的患者。 d用于 AmBd无法耐受的患者。 e用于几乎不会治疗失败的患者。这些患者的特征 :早期诊断 ,没有无法控制的基础疾病或免疫抑制状态 ,初始 2周的联合抗真菌治疗疗 效很好。 f如果诱导治疗仅 2周 ,且患者肾功能正常 ,建议使用大剂量氟康唑 (800 mg/d)。 　　如果原诱导治疗 AmBd的剂量 ≤0. 7 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 ,或 LFAmB≤3 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静 脉滴注 ,需要增加剂量至 AmBd 1 mg·kg- 1 ·d - 1 , 静脉滴注 ,或两性霉素 B脂质体 6 mg·kg- 1 ·d - 1 , 静脉滴注 (B2Ⅲ)。通常需要联合治疗 (B 2Ⅲ)。 如果患者无法耐受多烯类 ,可予以氟康唑 ( ≥ 800 mg/d,口服 )联合氟胞嘧啶 ( 100 mg·kg- 1 · d - 1 ,分 4次口服 ) (B 2Ⅲ)。 不推荐鞘内注射 AmBd,并且通常没有必要 (C2 Ⅲ)。 持续感染以及复发的患者 ,建议测定最初分离 菌株的 M IC。如果 M IC较前升高 3个稀释度 ,需考 虑产生耐药。另外 ,如果病原菌氟康唑的 M IC≥16 mg/L或氟胞嘧啶 ≥32 mg/L ,认为耐药 ,需要更换药 物 (B 2Ⅲ)。 已经使用过吡咯类药物的患者 ,仅增加吡咯类 的给药剂量通常无效 ,故不推荐 (B 2Ⅲ)。 复发感染的患者 ,抗真菌治疗的同时 ,建议使用 干扰素 2γ进行免疫调节治疗 (B2Ⅲ)。≥50 kg的患 者 , 给予干扰素 2γ 100 μg /m2 , < 50 kg, 给 予 50μg/m2。 (二 )复发 　重新开始诱导治疗 (参见“持续感 染 ”) (B2Ⅲ)。 测定复发菌株的敏感性 (参见“持续感染 ”) (B 2 Ⅲ)。 诱导治疗及体外药敏测定以后 ,补救的巩固治 疗可以选择氟康唑 (800～1 200 mg/d,口服 ) ,或伏 立康唑 ( 200～400 mg,每天 2次 ,口服 ) ,或泊沙康 唑 (200 mg,每天 4次口服 ,或 400 mg,每天 2次口 服 )治疗 10～12周 (B2Ⅲ)。如果患者依从性不好 , 分离菌株敏感 ,可以早些开始氟康唑维持治疗 (B 2 Ⅲ)。 (三 )脑脊液压力升高 　开始治疗时测定脑 脊液压力的基线值。强烈建议在一开始就进行 腰椎穿刺检查 ,但是 ,如果有神经系统定位症状 或精神异常 ,需进行 CT或 MR I扫描以除外禁忌 (B 2Ⅱ) 。 如果脑脊液压力 ≥250 mmH2 O ,并且诱导治疗 的过程中出现颅内压升高的症状 ,可以采用引流的 方法降低脑脊液压力 (经腰椎穿刺引流 ,如果原本 压力非常高 ,降低 50% ,否则 ,降到正常压力 ≤200 mm H2 O) (B2Ⅱ)。 如果脑脊液压力持续 ≥250 mmH2 O ,症状不缓 解 ,每天进行腰椎穿刺 ,直到脑脊液压力和症状稳定 > 2 d。对于需要每天进行腰椎穿刺的患者 ,可以暂 时给予脑脊液外引流或脑室引流 (B 2Ⅲ)。 患者充分抗真菌治疗后 ,且其他控制颅内压的 方法无效时 ,可予永久脑室腹膜分流术 ( permanent ventriculoperitoneal, VP)。如果临床需要 ,患者接受 有效的抗真菌治疗时 , VP分流管可以在感染时植入 (B2Ⅲ)。 (四 )其他降低颅内压的治疗 　甘露醇并无益 461 中国感染与化疗杂志 2010年 5月 20日第 10卷第 3期 Chin J Infect Chemother, May1 2010 , Vol1 10 , No1 3 处 ,不常规推荐 (A2Ⅲ)。 乙酰唑胺和皮质类固醇 (除非 IR IS)应避免用 于控制颅内压力 (A2Ⅱ)。 (五 )症状和体征再发 　症状和体征再发 ,重新 开始引流 (B2Ⅱ)。 再发的患者 ,治疗 2周后进行腰椎穿刺测定脑 脊液压力 ,以评价病情 (B 2Ⅲ)。 (六 )长期脑脊液压力升高 　如果频繁腰椎穿 刺引流 ,脑脊液压力仍持续升高 ,或症状持续存在 , 考虑 VP分流术 (A2Ⅱ)。 (七 ) IR IS　没有必要改变抗真菌治疗 (B 2Ⅲ) 　轻度的 IR IS可以在数天或数周内自愈 ,无需特殊 处理 (B 2Ⅲ)。 治疗主要并发症 ,如中枢炎症反应致脑脊液压 力升高 ,可考虑使用皮质类固醇 (相当于泼尼松 0. 5～1. 0 mg·kg- 1 ·d - 1 ) ,对于中枢神经系统症状 和体征严重的患者 ,可以使用更高剂量的地塞米松。 根据经验决定激素的疗程并逐渐减量 ,一般为 2～6 周 ,但需要个体化。同时给予抗真菌治疗 (B2Ⅲ)。 非皮质类固醇抗炎药物和沙利度胺也有使用 , 但经验太少无法做出推荐 (C2Ⅲ)。 (八 )大脑隐球菌球 　AmBd (0. 7～1 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 ) , AmB脂质体 ( 3～4 mg·kg- 1 · d - 1 ,静脉滴注 ) ,或 ABLC (5 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉 滴注 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg- 1 ·d - 1 ,分 4次口 服 )治疗至少 6周 (B 2Ⅲ)。 氟康唑巩固和维持治疗 ( 400 ～800 mg/d,口 服 )治疗 6～18个月 (B 2Ⅲ)。 辅助治疗包括 : ①皮质类固醇治疗占位效应及 水肿 (B 2Ⅲ)。②外科治疗 :大的病灶 ( ≥3 cm ) ,可 能存在占位效应 ,需开颅或立体定向治疗减负或 (和 )完全去除病灶 ; IR IS不能解释病灶变大 ,应进 一步组织活检 ,明确诊断 (B 2Ⅱ)。 三、非中枢神经系统隐球菌病的治疗推荐 (表 5 ) (一 )肺部感染 (免疫抑制患者 ) 　免疫抑制患 者肺部隐球菌病 ,需作腰椎穿刺以除外脑膜炎。如 果存在中枢神经系统感染 ,诱导治疗的剂量和疗程 是不同的 ,并需要进行颅内压力监测 (B 2Ⅱ)。 肺炎合并中枢感染或确诊的播散 ,和 (或 )重症 肺炎 (ARDS)的治疗同中枢神经系统感染 (B 2Ⅲ)。 IR IS时发生 ARDS,需要使用皮质类固醇治疗 (B2Ⅲ)。 轻中症患者 ,无弥漫肺部浸润 ,无严重的免疫抑 制状态 ,无病原菌播散者 ,可采用氟康唑 [ 400 mg ( 6 mg/kg) /d口服 ]治疗 6～12个月 (B2Ⅲ)。 H IV感染患者 ,接受 HAART, CD4细胞计数 > 100个 /μL,隐球菌抗原效价 ≤1∶512和 (或 )不再 升高 ,治疗 1年后 ,考虑停止氟康唑维持治疗 (B 2 Ⅱ)。 手术治疗适用于需明确诊断 ,或影像学持续异 常且抗真菌治疗无效的患者 (B 2Ⅲ)。 (二 )肺部感染 (非免疫抑制患者 ) 　轻中症患 者 ,给予氟康唑 (400 mg/d,口服 )治疗 6～12个月 , 血清学隐球菌抗原效价持续阳性并非继续治疗的标 准 (B2Ⅱ)。 重症肺炎治疗与中枢神经系统感染相同 (B 2 Ⅲ)。 没有氟康唑 ,或氟康唑禁忌 ,可用伊曲康唑 (200 mg,每天 2次 ,口服 ) ,伏立康唑 (200 mg,每天 2次 ,口服 ) ,或泊沙康唑 ( 400 mg,每天 2次 ,口服 ) 治疗 (B 2Ⅱ)。 手术治疗适用于明确诊断 ,或影像学持续异常 且抗真菌治疗无效的患者 (B2Ⅲ)。 肺部隐球菌病且免疫正常的患者 ,需要进行腰 椎穿刺除外无症状中枢神经系统感染。不过 ,对于 无症状仅肺部结节或渗出的患者 ,无中枢神经系统 症状 ,血清隐球菌抗原效价阴性或很低 ,可以不进行 腰椎穿刺 (B 2Ⅱ)。 IR IS时发生 ARDS,需要使用皮质类固醇治疗 (B2Ⅲ)。 (三 )非中枢神经系统非肺部隐球菌病 　隐球 菌血症或播散性隐球菌病 (至少 2个非连续部位感 染 ,或隐球菌抗原效价 ≥1∶512高真菌负荷 ) ,按中 枢神经系统感染治疗 (B 2Ⅲ)。 如果除外了中枢神经系统感染 ,没有真菌血症 , 感染部位局限 ,没有免疫抑制状态 ,可以氟康唑 [ 400 mg ( 6 mg/kg) /d口服 ]治疗 6 ～12 个月 (B 2 Ⅲ)。 四、特殊人群的治疗 (一 )妊娠妇女 　对于播散性感染和中枢神经 系统感染 ,采用 AmBd或 LFAmB,联合或不联合氟 胞嘧啶 (B 2Ⅱ)。氟胞嘧啶为妊娠期 C类药物 ,因此 使用前必须仔细权衡利弊。 561 中国感染与化疗杂志 2010年 5月 20日第 10卷第 3期 Chin J Infect Chemother, May1 2010 , Vol1 10 , No1 3 表 5　非中枢神经系统隐球菌病治疗方案 患者 初始治疗方案 疗程 证据 免疫抑制患者及免疫正常轻至中度隐球菌肺炎患者 氟康唑 (400 mg/d) 6～12个月 B2Ⅲ 免疫抑制患者 a及免疫正常重症隐球菌肺炎患者 与中枢神经系统感染治疗相同 12个月 B2Ⅲ 非中枢神经系统非肺部隐球菌病 　隐球菌血症 与中枢神经系统感染治疗相同 12个月 B2Ⅲ 　除外中枢神经系统感染 ,无真菌血症 ,感染部位局限 ,无免疫抑制状态 氟康唑 (400 mg/d) 6～12个月 B2Ⅲ 　　a需通过腰椎穿刺除外中枢神经系统感染。 　　分娩后给予氟康唑 (C级 ) ,在孕期前 3个月避 免使用氟康唑 ,孕期最后 2个月 ,需考虑是否有必要 在妊娠期使用氟康唑 (B2Ⅲ)。 对于局限和稳定的肺部隐球菌病 ,密切随访 ,分 娩后给予氟康唑治疗 (B2Ⅲ)。 产后注意防止 IR IS发生 (B 2Ⅲ)。 (二 )儿童 　中枢神经系统和播散性感染的诱 导和巩固治疗采用 AmBd ( 1 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉 滴注 )联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg- 1 ·d - 1 ,分 4次口 服 )治疗 2周 (非 H IV感染 ,非移植患者 ,依据成人 方案治疗 ) ,序贯氟康唑 (10～12 mg·kg- 1 ·d - 1 ,口 服 )治疗 8周。无法耐受 AmBd的患者 ,可以使用 AmB脂质体 ( 5 mg·kg- 1 ·d - 1 )或 ABLC ( 5 mg· kg- 1 ·d - 1 ) (A2Ⅱ). 氟康唑维持治疗 (6 mg·kg- 1 ·d - 1 ,口服 ) (A2 Ⅱ)。 接受 HAART的患儿 ,何时终止维持治疗尚无 研究资料支持 ,需要个体化 (C2Ⅲ)。 隐球菌肺炎 ,使用氟康唑 ( 6～12 mg·kg- 1 · d - 1 ,口服 )治疗 6～12周。 (三 )医疗资源贫乏地区 　没有氟胞嘧啶的地 区 ,中枢神经系统感染和 (或 )播散性感染 ,诱导治 疗 AmBd (1 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )治疗 2周 , 或 AmBd (0. 7 mg·kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )联合氟康 唑 ( 800 mg/d,口服 )治疗 2 周 ,序贯氟康唑 ( 800 mg/d,口服 )巩固治疗 8周 (A2Ⅰ)。 氟康唑 (200～400 mg/d,口服 )维持治疗 ,直到 免疫状态恢复 (A2Ⅰ)。 没有多烯类的地区 ,中枢神经系统感染和 (或 ) 播散性感染 ,诱导治疗氟康唑 ( ≥800 mg/d,口服 ; 更推荐 1 200 mg/d)至少治疗 10周 ,或直到脑脊液 培养结果阴性 ,序贯氟康唑维持治疗 (200～400 mg/ d,口服 ) (B 2Ⅱ)。 没有多烯类但有氟胞嘧啶的地区 ,诱导治疗氟康 唑 (≥800 mg/d,口服 ;更推荐 1 200 mg/d)联合氟胞嘧 啶 (100 mg·kg- 1 ·d - 1 ,分 4次口服 )治疗 2～10周 ,序 贯氟康唑维持治疗 (200～400 mg/d,口服 ) (B2Ⅱ)。 初始诱导治疗采用氟康唑 ,可能会发生原发及 继发性耐药 ,建议检测 M IC (B 2Ⅲ)。 对于吡咯类耐药的病原菌 ,给予 AmBd (1 mg· kg- 1 ·d - 1 ,静脉滴注 )直到脑脊液、血液或其他病灶 病原菌清除 (B2Ⅲ)。 (四 )格特隐球菌感染 　格特隐球菌所致的中 枢神经系统感染和播散性隐球菌病 ,诱导、巩固和维 持治疗与新生隐球菌相同 (A2Ⅱ)。 格特隐球菌所致真菌球及脑积水 ,需更密切随 访影像学和病情变化 ,治疗原则与新生隐球菌感染 相同 (B 2Ⅱ)。 肺部隐球菌病 (同新生隐球菌感染 ) :小的单个 结节 ,氟康唑 ( 400 mg/d,口服 ) ;大的或多发结节 , 考虑 AmBd联合氟胞嘧啶治疗 4～6周 ,并根据是否 手术治疗 ,序贯氟康唑 6～18个月 (B 2Ⅲ)。 如果占位压迫到重要结构 ,或是治疗 4周后占 位没有缩小 ,或威胁生命 ,考虑手术治疗 (B 2Ⅲ)。 是否采用干扰素γ尚无依据 (C2Ⅲ)。 五、注意事项 (一 )如果可能 ,所有的隐球菌脑膜脑炎的患者 均应采用多烯类诱导治疗。 (二 )颅内压持续升高的患者 ,应积极诊断、治 疗及监测。 (三 )治疗过程中或结束后出现症状和体征复 发 ,应仔细鉴别是病情未得到控制 (耐药或并发 症 ) ,还是 IR IS。 (四 )播散性隐球菌病或脑膜脑炎的患者 ,应除 外 H IV感染。 Perfect JR, D ismukes W E, D romer F, et al. Clinical p ractice guidelines for the management of cryp tococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect D is, 2010 , 50 (3 ) : 2912322. 收稿日期 : 2010202223 661