甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症 诊治指南__1_28201217--

1 甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症 诊治指南 美国甲状腺协会（ATA）与美国临床内分 泌医师协会（AACE） THYROID.2011, 21(6), 1-54 摘要： 目的：甲状腺功能亢进症具有多种病因、临床表 现和治疗方法。合适的治疗依靠正确的诊断，并 受到联合用药情况和患者选择偏好的影响。美国 甲状腺协会（ATA）与美国临床内分泌医师协会 （AACE）联合起来组成专责小组，为全科医生、 亚学科内科医生和其他为甲亢患者提供医疗服务 的人员提供一份基于循证医学的临床指南。 方法：专责小组的专家在 PubMed 上系统搜索了 相关的文献。本文基于循证医学的方法，融合专 家组经验和专家推荐。推荐和证据的强度按照 GRADE 工作组的准则分类。 结果：临床部分包括：甲状腺功能亢进症的初始 和管理，Grave’s 病的放射碘、抗甲状腺药物 或外科手术的治疗，毒性多结节性甲状腺肿和毒 性腺瘤的放射碘及外科治疗，儿童、青少年、妊 娠 Grave’s 病的管理，亚临床型甲状腺功能亢进 症，Grave’s 眼病，甲状腺功能亢进症各种混杂病 因的管理。 结论：本文总结了 100 个循证医学推荐，致力于 为甲状腺功能亢进症患者提供处理方案，分享了 专责小组最新、合理及最佳的临床实践。 介绍： 甲亢具有多种病因、临床表现和治疗方法。合适 的治疗依靠正确的诊断，并受到联合用药情况和 患者选择偏好的影响。在美国，甲状腺功能亢进 症的患病率约为 1.2% (0.5%显性和 0.7% 亚临床 型)。最常见的包括 Grave’s 病（GD），毒性多结 节性甲状腺肿（TMNG）和毒性腺瘤（TA）（1）。 甲亢方面研究的发展突飞猛进，在内分泌、儿科、 核医学、外科等亚学科中发表了大量的文献，使 得临床医生难以跟上其快速的步伐。先前 ATA 和 AACE 两大协会联合发表了对甲状腺功能亢进症 的诊断和管理的指南，此时甲状腺功能亢进症治 疗的循证医学指南（1,2）制定成为了首要任务。 这些指南的对象为全科医生、亚学科内科医生和 其他为甲状腺功能亢进症患者提供医疗服务的人 员。本文强调我们认为是最新、合理和最佳的治 疗。这些指南并不旨在替代临床判断、个人决定 或患者及家属的意愿。反而，每项建议必须在强 调这些因素的基调上去评估，以为患者提供最佳 的处理。在某种情况下，在有专家的医疗中心中 进行治疗的必要性是显而易见的，或者最好把患 者转送到此类中心。 方法： ATA 和 AACE 的执行委员会签署了关于 2 个工作 组的工作关系的协议，协议内容围绕了甲亢患者 的治疗管理的指南的制定和分发，并选举出一名 主席去领导此专责小组，该主席（R.S.B.）通过 咨询 ATA 和 AACE 理事会选出其他 11 名成员。 专责小组成员的选择基于临床专业、学术成就， 囊括了来自于北美和欧洲的成人及儿科内分泌、 核医学和外科的代表。另外，小组还招募了一名 循证医学的专家(V.M.M.) 作为顾问。成员们会在 初次会晤和定期商议中声明是否存在任何可能利 益冲突。本指南经费来源于 ATA 的普通资金，其 中不存在任何商业赞助。为了制定专业和使用的 指南，专责小组首先列出来甲状腺功能亢进症的 最常见病因，在管理某些类型甲亢或特定的临床 情况下会遇到的常见问也被列入其中。小组安 排了 2 名成员区复习每个专题相关的文献，这些 文献是通过系统搜索 PubMed 所能够获得的截止 至2010年6月的初始文献和综述及相应的补充初 步材料，通过文献和专家意见制定合适建议。每 个亚组制定初步资料及系列建议，然后交由专责 小组严格详尽地评估。成员们通过讨论甚至投票 以达成对建议的共识。当两个建议不一致时会明 确标识。专责小组的磋商通过长时间的委员会议、 多方电话会议、电子信息交流等方式完成。这些 指南结合了最好的科学证据及临床医生的经验， 实用性强。推荐和证据的强度（4）按照 GRADE 工作组（3）的准则分类，与早前 ATA 和 AACE 的临床指南里选用的等级系统并不一致，此方法 适应于最近更新的AACE的临床实践指南的 化草案（5）。此方法通过 AACE 最新更新临床实 践指南验证。获益与风险间的平衡、证据的质量、 基线风险的适用性和确定性都是评价建议强度的 标准（6）。把研究设计、研究质量、结果的一致 性、研究的直接性作为证据质量分级的依据。建 议的强度以数字 1 或 2 表示。1 级表示强烈建议 （支持或反对），表示绝大部分患者通常情况下获 益明显超过风险或负担（反之亦然）。相反地，2 级表示强度较弱的推荐或建议，不一定适用于所 2 有患者，应结合前后情况和患者观念及偏爱。在 一个强度较弱的建议的情况下，风险、获益或负 担的关系较为平衡或不确定，陈述时通常使用的 句式为“我们提议”或“需考虑”。证据的质量通 过研究间的一致性、研究设计、局限性、证据的 直接性来评价，以加号来表述，如“+”表示低质 量证据，“++”表示中质量证据，“+++”表示高 质量证据。 表 1 描述分级的标准 每个建议通过证据来描述，某种情况下会有特定 的段落包含技术性的建议，如药物剂量及监测。 表 2 显示的是专责小组推荐的组织 页码和位置键可用于定位特定的专题和建议。 特定的建议在正文中方框内显示。位置键可以复 制至搜索功能内寻找指定段落。 表 3 正文中所用缩写的指引 最终版本于 2010 年 8 月 3 日通过 ATA 和 AACE 的验证。分别通过以下认可（按字母顺序排列） 结果： 背景 甲状腺毒症指的是过量的甲状腺激素导致的 临床症状，而甲状腺功能亢进症则仅限于甲状腺 本身激素合成和分泌过度而引起的甲状腺毒症。 亚临床型甲状腺功能亢进症定义为血清促甲状腺 激素低水平或不可测出，与之同时三碘甲腺原氨 酸（T3）和游离的甲状腺素（T4）评估水平于正 常参考范围，所谓的评估是指此检测与其说是直 接测定游离 T4，不如说是评估其水平。T3 的检 测同样受到蛋白结合的影响，但总 T3 与游离 T3 的定量与评估相关良好，我们在指南内会提到“总 T3”和“游离 T3”意义可互换。显性和亚临床疾 病均可导致特征性的体征和症状。指南里甲状腺 功能亢进症指的是能引起甲状腺毒症的所有病 因，包括 GD、TMNG、TA、无痛性和亚急性甲 状腺炎及其他病因。（表 4）在探讨甲状腺非亢进 状态的疾病时，甲状腺毒症使用在甲状腺炎和甲 状腺激素过度摄入的情况。 GD 是促甲状腺受体抗体（TRAb）刺激 TSH 受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫 紊乱状态。结节性甲状腺疾病的自然病程包括明 确结节的生长、新结节形成和解剖结构改变的进 展 (7)。在 TA，自主激素的产生与体细胞激活突 变的基因调节甲状腺合成有关。 生殖细胞突变 TSH 受体编码基因突变可导致散 发的或家族性合并弥漫性甲状腺肿大的非自身免 疫甲状腺亢进症(8)。散发的调节甲状腺滤泡细胞 活性基因的变异可引起甲状腺激素自主合成激素 的合成在亚临床至临床甲状腺亢进症过程中相应 增加，在此类患者中使用药理剂量的碘可能会促 发碘致甲状腺功能亢进症(9)。在美国，GD 是甲 状腺功能亢进症的最常见原因(10,11)。毒性结节 性甲状腺肿的流行与年龄及地方性碘缺乏相关， 使得毒性结节性甲状腺肿在老年人及那些来自碘 缺乏地区的移民中更为常见。与毒性结节性甲状 腺肿不同的是，有报道提示 30%的进展中的 GD 患者（除了碘过量摄入的患者）在非治疗情况下 得以缓解(13)。 无痛性和亚急性甲状腺炎发病机制是甲状腺组织 炎症使合成的激素释放至循环系统。约 10%甲状 腺功能亢进症(14)患者的病因是无痛性甲状腺 炎，其中包括在产后（产后甲状腺炎）(15)、锂(16) 和细胞因子（如干扰素-α ）(17)治疗期间发生的， 5-10 %胺碘酮治疗的患者(18)的甲状腺功能亢进 症也是有无痛性甲状腺炎引起。亚急性甲状腺炎 可能有病毒感染所致，以发热和甲状腺疼痛为特 征(19)。甲状腺激素影响着体内几乎所有组织器 官。它能增加组织产热和基础代谢率(BMR) 、降 低血清胆固醇水平和体循环血管阻力，甲状腺激 素水平升高影响较大的是在心血管系统方面。未 治疗的甲状腺功能亢进症出现的并发症包括体重 减轻、骨质疏松症、心房纤颤、栓塞事件甚至心 血管性虚脱和死亡(21,22)。甲状腺激素的细胞作 用是通过甲状腺激素的活性形式 T3 来实现的。 T3 与核受体蛋白相结合，而这些核受体蛋白作为 转录因子调节基因表达。甲状腺激素的非基因作 用在生理平衡中同样起着很重要的作用。轻度或 亚临床甲状腺功能亢进症中症状和体征都是相似 的，但在重度患者中则不一样。显性甲状腺功能 亢进症，无论是内源性还是外源性的，都表现为 血清过量的甲状腺激素和抑制的 TSH 水平(<0.01 mU/L)。在基础代谢率、心血管血流动力学、精 神、神经精神功能方面都有显著的变化(23)。甲 状腺激素浓度和临床症状体征方面中度相关。肾 上腺刺激所致的症状和体征，包括心动过速和焦 3 虑，在年轻和甲状腺肿体积较大的患者更为明显 (24)。 [B]怎样去评价和初始管理临床或无意中发现的 甲状腺功能亢进症患者呢？ [B1]疾病严重性的评估 甲状腺功能亢进症表现的评估，特别是潜在 的心血管、神经肌肉并发症，对合适治疗计 划是必要的。甲状腺症状的严重性与血清游离 T4 和 T3 水平的升高部分相关，在一项 25 名 GD 患 者研究中，甲状腺症状谱与血清游离 T4 和 T3 水 平相关性并不太强，而且与年龄存在负相关(24)， 而年龄对甲状腺症状的发生和严重性的决定性是 肯定的(25)。心脏的评估可能是必要的，尤其是 对年长患者，其中可包含超声心动图、心电图、 24 小时动态心电图或心肌灌注方面的检查。在β 受体阻滞剂(26)治疗的基础上，特殊的心血管治 疗应用于针对并发的心肌缺血、充血性心力衰竭 或房性心律失常而进行处理，在心房纤颤患者有 必要行抗凝治疗(27)。甲状腺体积、梗阻症状、 Graves’眼病(GO)的严重程度可能与甲状腺功能 亢进或甲状腺症状的程度不一致。所以已知或可 疑的甲状腺功能亢进症需行全部的病史采集和体 格检查，其中包括脉率、血压、呼吸频率和体重 方面的测定。另外，仍需评估甲状腺体积、甲状 腺触痛、甲状腺对称性和结节情况、肺、心脏和 神经肌肉功能(23,26,28)、外周水肿、GO、胫前 粘液性水肿情况。 [B2] 生化测定 在可疑甲状腺功能亢进症的血液学相关检查 中，血清 TSH 测定的敏感性、特异性最高，应在 排除诊断中作为初始检查(29)，而在高度怀疑甲 状腺功能亢进症时，同时检测血清 TSH 和游离 T4 诊断准确性则更高。当垂体-甲状腺轴完整的 情况下，游离 T4 和 TSH 具有反对数曲线的相关 关系，因此，游离 T4 细微的变化会引起血清 TSH 浓度大幅度波动，监测甲状腺激素过量的时候， 测定血清 TSH 浓度比甲状腺激素更有意义(30)。 在显性甲状腺功能亢进症，通常血清游离 T4 和 T3 升高，血清 TSH 不能测出。在病情较轻患者 可能仅以血清 T3 升高而总 T4 和游离 T4 正常， 而 TSH<0.01 mU/L，这种情况下，我们称之为“T3 型甲状腺毒症”，通常出现在疾病早期或甲状腺自 主功能腺瘤。故在 TSH 减低的患者，实验室检查 方案应加入游离 T4 和 T3 的测定，这样可以避免 重复多次抽血。在分泌 TSH 的垂体腺瘤或甲状腺 激素抵抗以外的情况下，血清 TSH 水平正常的患 者基本不可能是甲亢。“甲状腺功能正常高甲状腺 激素血症”用于描述甲状腺激素结合蛋白功能紊 乱导致血清总 T4 浓度升高（通常血清总 T3 浓度 也升高）而无甲状腺功能亢进表现的情况(31)， 同时血清学异常包括甲状腺结合球蛋白(TBG)升 高，出现与 T4 高亲和力的异常白蛋白 (家族性白 蛋白异常性高甲状腺素血症)，异常的甲状腺素运 载蛋白，较为罕见的情况下会出现与 T4 和 T3 结 合的免疫球蛋白。TBG 过量可以是 X-连锁遗传的 性状表现，也会在怀孕或应用雌激素、肝炎、急 性间歇性卟啉尿，使用 5-氟尿嘧啶、奋乃静、某 些麻醉药情况下而引起，其他的情况包括：使用 那些阻滞了T4向T3转换过程的药物如胺碘酮(18) 或大剂量普萘洛尔(26)，急性精神病，极高海拔， 安非他明滥用。在这些情况下游离甲状腺激素浓 度测定是不准确的，而在使用肝素的情况下会引 起假性游离 T4 升高。游离甲状腺激素浓度升高 而 TSH 正常或升高时，需进一步检查，在排除了 “甲状腺功能正常高甲状腺激素血症”后，需考 虑 TSH 介导的甲状腺功能亢进症。MRI 提示垂体 损伤和不成比例升高的血清垂体糖蛋白激素 α 亚 基支持分泌 TSH 垂体腺瘤的诊断(32)。家族史和 具有 T3 受体基因变异支持甲状腺激素抵抗的诊 断(33)。罕见地，异嗜性抗体可引起 TSH 检测的 假性升高。 [B3] 病因的判断 建议 1： 临床表现为甲状腺功能亢进症而不能诊 断为 Graves’病时应进行放射碘摄取检查，出现甲 状腺结节时应行甲状腺扫描。1/+ 对于甲状腺对称性增大、新发的眼病和中到 重度甲状腺功能亢进症的患者，若 GD 的诊断是 充分的话，那对病因的评估显得不必要了。GD 患者放射碘的摄取通常是增加的，而在毒性结节 性甲状腺肿时则正常或偏高，除非最近暴露于碘 （如：放射线对照）。如不是合并了结节或纤维化， GD 患者放射碘摄取的图像通常是弥漫性的。单 独毒性腺瘤的摄取图像表现为灶性摄取而其周围 和对侧的甲状腺组织的摄取受到抑制。毒性多结 4 节性甲状腺肿的图像多为多区域的灶性增加及摄 取抑制，但在自主性比较广泛的情况下难以与GD 相鉴别 (34)。无痛性、产后或亚急性甲状腺炎或 那些人为摄取甲状腺激素或过量的碘摄取情况 下，放射碘摄取接近零。新近的碘对照暴露使放 射碘摄取下降，但很少会达到零，除了使用胺碘 酮治疗使再次碘暴露。当怀疑发生过量碘暴露， 但病史中无明显提示，进行尿碘浓度测定有一定 帮助。锝闪烁显像(TcO4)利用的高锝酸盐在甲状 腺停留但无器官特异性。当结果是低范围的正常 摄取和高的背景活性，那锝闪烁显像引起的射线 暴露低于 123I 闪烁显像; 两者均可用于甲状腺结 节的甲状腺功能亢进症的病因诊断。超声检查在 甲状腺功能亢进症鉴别诊断中作用并不很大。当 放射碘检查为禁忌，如怀孕、母乳喂养或新近的 碘暴露时，超声检查提示彩色多普勒提示血流增 加在诊断甲状腺高活动性时起一定作用(35)。 TRAb 可作为诊断 GD 的替代检查，可用于甲状 腺扫描和碘摄取不可行或禁忌时（如怀孕和哺乳 期），这些情况下，总 T3 和总 T4 的比值在评价 甲状腺功能亢进症的病因有一定帮助。通常地， 在高活性的腺体中，T3 的合成比 T4 相对多，在 GD 和毒性结节性甲状腺肿该比值(ng/mcg)多> 20，在无痛性或产后甲状腺炎是常小于 20(36)。 在大部分病人，亚急性和无痛性甲状腺炎的鉴别 并不困难。亚急性甲状腺炎常伴有疼痛，触诊腺 体质中到硬，红细胞沉降率(ESR)几乎总大于> 50 甚至大于 100 mm/hr。无痛性甲状腺炎多发生在 个人史或家族史中有自身免疫性甲状腺炎的产后 患者，典型者可测出低到中浓度的抗甲状腺过氧 化物酶抗体(37)。人为使用甲状腺激素，无法通 过病史来说明时，通常能与其他原因引起的放射 碘零摄取和低水平的甲状腺球蛋白的甲状腺功能 亢进相鉴别(38)。亚急性、无痛性甲状腺炎时， 甲状腺球蛋白与甲状腺激素同时释放，但这种释 放能通过外源性的甲状腺激素所抑制，人为的甲 状腺功能亢进症中甲状腺球蛋白是偏低的。出现 甲状腺球蛋白抗体时会干扰甲状腺球蛋白本身的 测定，而粪便甲状腺素的测定是其一替代方案， 但并未广泛使用(39)。 专业备注：大部分的 TRAb 检测方法都是特异针 对 GD 的，但甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)和第 一代的 TSH 结合抑制性免疫球蛋白(TBII) 的测 定敏感性较低(40,41)，比如说，第二代的 TBII 检 测使用了人重组 TSH 受体，具有 99%的特异性和 95%的敏感性，相比之下，第一代的方法只有 68% 的敏感性。 [B4] 症状的管理 建议 2：β 受体阻滞剂应该使用于那些有甲状腺 功能亢进症状的年长患者、其他静息心率超过 90bpm 或合并心血管疾病的患者。1/++ 建议 3：β 受体阻滞剂在所有甲状腺功能亢进症 状患者中使用。1/+ 诊断明确或高度怀疑甲状腺功能亢进症时，使用 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或其他β 受体阻 滞剂可减缓心率、降低收缩压、缓解肌无力和震 颤，改善易怒、情绪不稳和运动耐量 (24)。 专业备注：在推荐剂量情况下，目前可选用的β 受体阻滞剂非完全特异选择β 1 受体，在合并有 支气管哮喘时此类药物为禁忌。在支气管哮喘控 制平稳患者需控制心率或存在轻度气道阻塞或出 现 Raynaud’s 现象的患者，监测肺部状态的情况 下，谨慎地使用非选择性β 受体阻滞剂如纳多洛 尔是可行的。偶然地，很高剂量的β 受体阻滞剂 用在控制甲状腺功能亢进症状和减低心率至接近 正常高限(表 5) (26)。口服非静脉用药的钙离子通 道阻滞剂在不能耐受β 受体阻滞剂患者中，对控 制心率可能有作用。 [C] 如何管理 GD 引起的显性甲状腺功能亢进 症？ 建议 4：显性 Graves’甲状腺功能亢进症患者是否 需以下模式的治疗：131I 治疗, 抗甲状腺药物或甲 状腺切除术？1/++ 一旦确诊甲状腺功能亢进症和 GD 为其病因时， 病人和医生1面临着以下 3 种相对安全的初始治 疗选择：131I 治疗（放射碘），抗甲状腺药物(ATD) 或甲状腺切除术(43)。在美国，医生最常选择放 射碘治疗，而在英国和日本，更多医生倾向于 ATDs 和/或外科手术(44)。GD 患者随机分配至以 上任一种治疗后长期生活治疗在是等同的(45)。 5 专业备注：诊断一旦确立，医生和患者间需对治 疗选择进行讨论，包括：护理、获益、恢复的速 度、缺点、潜在副作用和费用。医生要做的是基 于良好临床判断为患者提供建议，而最后决定则 需结合患者的个人价值观和偏好。 Graves’甲状腺功能亢进症各种治疗方法适应证 的特点： a. 131I ：计划怀孕的女性患者（假如甲状腺激素 水平水平正常，放射碘治疗后 4-6 月），老年患者， 外科手术风险较高患者，既往曾手术治疗或颈部 外照射治疗，无法行甲状腺大部分切除术患者或 有 ATD 使用禁忌的患者。 b. ATDs：患者缓解可能性较大（尤其是病情较轻 的女性，甲状腺体积较小和 TRAb 阴性或低滴 度）；老年患者有合并症时手术风险增加或期望寿 命有限；既往颈部手术或外照射治疗；无法行甲 状腺大部分切除术患者；中到重度活动性 GO。 c. 外科手术：有压迫症状或甲状腺肿大明显(≥80 g); 放射碘相对低摄取；证实或怀疑有为甲状腺 恶性肿瘤（如细胞学检查怀疑或不能定性）；大的 无功能或低功能结节；合并甲状旁腺功能亢进需 要手术治疗的；女性患者 4 到 6 月内计划怀孕的 （如在选择放射碘治疗后 4-6 月内甲状腺激素无 法恢复正常）；中到重度活动性 GO。 Graves’甲状腺功能亢进症各种治疗方法禁忌证 的特点： a. 131I 治疗：明确的禁忌证包括：妊娠、哺乳期、 合并或怀疑甲状腺癌、不能遵循放射安全指引的 患者，计划在 4-6 月内怀孕的女性患者。 b. ATDs：存在长期 ATD 治疗禁忌如已知既往对 ATDs 有严重不良反应的。 c. 外科手术：那些能减低手术可能的实质性共存 病如心肺疾病、晚期肿瘤或严重虚弱的患者，妊 娠作为相对禁忌证，在需要快速控制甲状腺功能 亢进症和抗甲状腺药物不能使用的情况下可行手 术治疗。在早孕和晚孕期应避免甲状腺切除术， 因为在早孕期麻醉药物可致胎儿畸形，晚孕期能 增加早产风险，相对地，甲状腺切除术在中孕期 后段相对安全，但也不是零风险的(4.5% -5.5%的 早产可能) (46,47)。 影响患者治疗选择的因素： a. 131I 治疗：GD 患者会选择 131I 治疗可能是对甲 状腺功能亢进的控制要求较高且为避免手术和抗 甲状腺药物的副作用，而对终身使用甲状腺激素 替代治疗、快速控制甲状腺功能亢进和 GO 恶化 或进展的可能方面要求相对较低(48)。 b. ATDs：GD 患者选择 ATD 治疗因为缓解可能性 较高或为避免终身使用甲状腺激素替代治疗、避 免手术和放射线暴露，而在对 ATD 副作用（详阅 E 部分）及持续监测甲状腺功能、疾病复发可能 方面要求较低。 c. 外科手术：GD 患者选择手术治疗在快速和完 全控制甲状腺功能亢进症、避免放射线暴露和 ATDs 副作用方面要求较高，而在手术风险或终 身使用甲状腺激素替代治疗方面要求较低。 [D]如何进行 131I 治疗？ [D1] 131I 治疗的患者准备 建议 5：那些 Graves’病患者因甲状腺功能亢进而 令并发症的风险增加时（如：临床症状极端恶化 或游离 T4 达到正常高限的 2-3 倍的），在放射碘 治疗前需使用β 受体阻滞剂。1/+ 建议 6：那些 Graves’病患者因甲状腺功能亢进而 令并发症的风险增加时（如：临床症状极端恶化 或游离 T4 达到正常高限的 2-3 倍的），在放射碘 治疗前需使用甲巯咪唑。2/+ 专责小组在这方面的意见并不一致，其中有一名 专家认为在此类患者不必要使用甲巯咪唑。 建议 7：在放射碘治疗前对于并存病的药物治疗 需优化。1/+ 131I 治疗应用于甲状腺功能亢进症已有 60 余年了，治疗的耐受性良好，除了在有眼病的患 者中，并发症罕见（详阅[T]部分），在使用放射 碘治疗后甲状腺危象的发生也是很少见的 (49,50)。在一项研究里，并发有甲状腺功能亢进 性心脏病的患者应用放射碘治疗作为单一方案治 疗后并不使心脏症状加重(51)。ATD 治疗使短期 甲状腺功能亢进恶化的发生率是未知之数，然而 那些严重甲状腺毒症、年长的或那些存在因甲状 腺功能亢进恶化而共患病风险增加的患者中，131I 6 治疗前后使用甲巯咪唑(MMI)或在美国并未发售 的卡比马唑(52,53)是值得考虑的(52,53)。甲状腺 功能亢进恶化可使以下共患病风险增加：心房纤 颤、心力衰竭或肺高压、肾功能衰竭、感染、创 伤、糖尿病控制不佳、脑血管病或肺部疾病(49)。 这些共患病必须进行标准的治疗，在放射碘治疗 前这些疾病要控制平稳。另外对此类患者应用β 受体阻滞剂作术前准备时应慎重(20,54)。 其中一名委员会成员认为 MMI 在术前准备 是不必要的，因为并没有充分的证据提示放射碘 治疗会令甲状腺功能亢进症的临床表现和生化指 标恶化，而 MMI 的应用仅会延误放射碘治疗。 另外有证据表明 MMI 预治疗可能会降低后续放 射碘治疗的效果(6,51,55)。 专业备注：如果应用 MMI 进行预治疗，必须在 放射碘治疗前 3 到 5 天停药，且在放射碘术后 3 到 7 天才能再次起用，并在其后 4 到 6 周内随着 甲状腺功能恢复正常而逐渐减量。 数十年以来， 有某些报道提示使用锂进行预治疗后可减少 131I 治疗 Graves’甲状腺功能亢进症的用量，且可能减 少 ATD 撤药后甲状腺激素反跳(56,57,58)，但这 种方法并没有广泛应用，且缺乏充分的证据。 [D2] GD131I 治疗的实施 建议 8：Graves’病的放射碘治疗应足量(经典剂量 为 10-15 mCi)单次进行。1/++ 建议 9：在生育年龄的妇女在放射碘治疗前 48 小 时内应进行妊娠试验，医生应掌握该试验的结果 且明确为阴性后方可进行放射碘治疗。1/+ 若足够放射剂量聚集于甲状腺，131I 治疗甲 状腺功能亢进症使患者甲状腺功能减退，是非常 有效的治疗手段。无论是固定或经甲状腺体积和 摄碘能力计算出来的放射剂量的疗效是一致的 (43)。固定剂量实施简便，证据表明 10 mCi (370 MBq)剂量在 1 年内使 69%患者出现甲状腺功能 低下（表示治愈）(59)，15 mCi (450 MBq) 剂量 6 个月的甲状腺功能低下发生为 75%(60)。计算剂 量方面，需明确以下 3 点：放射碘的摄取能力、 甲状腺体积和每克甲状腺接受到的射线暴露剂量 (μCi or Bq)（如：活性(μCi)=腺体重量(g) × 150 μCi/g ×[1/24 hr 摄取剂量%]），通常摄碘能力是按 24 小时计算，腺体大小可通过触诊或超声检查明 确，其中有研究表明有经验的内科医生对腺体大 小的估计可与解剖学影像媲美(61)，但其他研究 者则不同意这一观点(62)。推荐的 131I 剂量差异较 大(即介于 50 至 200 μCi/g 间)。经验表明，治疗 谱中较低的剂量会导致治疗失败率更高(41)。选 择地，如应用 rad 或 Gy 作单位会给甲状腺放射剂 量的提供更精确的计量，此法也需明确 131I 的有 效半衰期(43)，需要更多的时间和计算，由于研 究的结局并不满意，所以这种方法在美国很少应 用。证据表明欲达到甲状腺功能减低的状态，剂 量需> 150 μCi/g (60,63,64)。治疗剂量的放射碘应 用于透析、空肠造口术或插有胃管的患者时需要 特殊的护理(65)。 放射碘治疗前使用丙基硫氧嘧啶(PTU)会增 加甲状腺的辐射抵抗(50,66)，MMI 是否具有同样 效应尚未明确(50)，在抗甲状腺药物治疗后，增 加 131I 治疗剂量可抵消此效应(52,53)。在放射碘 治疗前无需特殊饮食，但至少在治疗前 7 天应避 免过量的碘摄入其中包括含有碘的多种维生素。 低碘饮食在较低剂量的放射碘治疗中提高甲状腺 对放射碘的摄取有一定帮助。 有报道显示 131I 治疗后长期的心血管和脑血 管死亡风险增加，但似乎较于治疗本身，与甲状 腺功能亢进症的关系更为密切(55)。此研究同样 发现肿瘤的死亡率小幅度增加，长期较大样本的 研究提示肿瘤的死亡率增加并无统计学意义 (67,68,69,70,71,72,73)。某些男性患者在 131I 治疗 后会出现睾酮与黄体生成素(LH)比值的适度下 降，但这种改变是亚临床和可逆的(74)。女性患 者应在治疗后 4-6 月明确了甲状腺功能正常、平 稳才开始受孕（在甲状腺成功消融并充分的甲状 腺激素替代治疗后），对于男性患者则 3-4 月后经 过精子产生的循环后才考虑生育。然而在患者（不 分性别）甲状腺功能正常后，生育能力和其后代 的先天异常与正常人群无明显差异。 专业备注：固定剂量和根据甲状腺大小和摄碘能 力计算的剂量治疗后发生甲状腺功能减退的几率 是一致的。胎儿于妊娠 10 至 11 周后暴露于 131I， 在出生后可能发生甲状腺功能缺失(75,76)，理论 上智力减低和/或肿瘤的发生风险相对增加。在进 7 行母乳喂养的女性，放射碘治疗应在哺乳期后至 少 6 周才进行，以令放射活性不在乳腺组织中积 聚。 建议 10：实施放射碘治疗的医生在治疗过程中应 提供关于放射安全防范的书面忠告，如果患者不 能遵循该安全防范应选择其他治疗方式。1/+ 应遵循所有的国家和地方的涉及放射碘治疗 的放射安全守则(77)。在美国，患者在残余放射 剂量 33mCi (1.22 GBq)甚至更多或 1 米范围内释 放≥7 mrem/hr(70μ Sv/hr)的情况下出院， 实施放射碘治疗的医生应该确保无公众地方的成 人暴露于 0.5 mSv (500 mrem)，并且要在案。 专业备注：治疗后应继续随访，相关的咨询医生 和治疗医生的交流内容进行文字记录，且应包含 治疗前的申请和治疗后的声明。 [D3]GD 患者 131I 治疗后的随访 建议 11：在放射碘治疗后 1-2 月内的随访应包括 游离 T4 和总 T3 的评估，如患者仍处于甲状腺功 能亢进，生化检查应该在以后的随访中以 4-6 周 的间隔进行监测。1/+ 大多数患者在接受放射碘治疗后 4 到 8 周内甲状 腺功能的检查和临床症状可恢复正常。甲状腺功 能减退症在治疗后 4 周开始出现，但最常见是发 生于 2 至 6 月内，应根据甲状腺功能检查、临床 症状和体格检查决定甲状腺激素替代治疗的时 机。在放射碘治疗后很少发生暂时性的甲状腺功 能减退，随后可出现甲状腺功能恢复正常或甲状 腺功能亢进症复发(78)。开始甲状腺激素替代治 疗后，应根据游离 T4 水平调整剂量。所需剂量 可能要比典型的完全替代剂量要小，由于存在未 抑制的残余甲状腺功能，剂量的滴定需仔细。应 避免出现显性的甲状腺功能减退症，尤其对于活 动性的 GO 患者(详阅 T2 部分)。当甲状腺功能正 常后，建议每年均应检测甲状腺功能。 专业备注：TSH 水平会继续抑制至 1 月后甚至甲 状腺功能亢进症复发，这时应监测游离 T4 和 T3。 [D4] 放射碘后持续 Graves’甲状腺功能亢进症的 治疗 建议 12：Graves’病 131I 治疗后 6 个月持续甲状腺 功能亢进或在治疗后 3 个月治疗处于最低限度， 建议重复 131I 治疗。2/+ 专业备注：对放射碘治疗的反应可通过测定腺体 大小、甲状腺功能和临床症状、体征评估。治疗 的目标是明确控制甲状腺功能亢进症，而使患者 出现甲状腺功能减退。患者出现持续的 TSH 水平 抑制和总 T3 和游离 T4 正常情况暂不需重复治 疗，但需密切监测以明确复发或发展至甲状腺功 能减退。对于小部分患者在多次 131I 治疗后甲状 腺功能亢进仍难以控制，需考虑手术治疗 (79). [E] 若选择 ATDs 作为 GD 的初始治疗，应如何实 施？ ATDs 已应用于治疗 60 余年(80)。治疗的目标是 使患者尽可能快速、安全地达到甲状腺功能正常， 但药物治疗并不能“治愈”Graves’甲状腺功能亢 进症。然而，合适的剂量可有效地控制甲状腺功 能亢进症；如甲状腺功能不能恢复正常，常见原 因是依从性差(81)。治疗可能带来有益的免疫抑 制，但其主要的作用是减低甲状腺激素的合成和 在疾病自发缓解前维持甲状腺功能正常状态。 [E1]GD 的 ATD 初始治疗 建议 13：Grave s’病的 ATD 治疗中应选用甲巯咪 唑，除了在妊娠前 3 个月、甲状腺危象、对甲巯 咪唑治疗反应小且拒绝行放射碘或手术治疗的患 者应考虑使用丙基硫氧嘧啶。1/++ 建议 14：需告知患者抗甲状腺药物的副反应，而 出现以下情况需立即告知医师：痒疹，黄疸，白 陶土样便或尿色加深，关节痛，腹痛，恶心，疲 乏，发热和咽炎。在使用抗甲状腺药物前和随后 的随访中，患者需在出现粒细胞缺乏或肝脏损伤 时立刻终止用药。1/+ 建议 15：Graves’病行抗甲状腺药物治疗前，建议 所有患者应监测基线血细胞计数，包括白细胞分 类计数，而肝脏检查方面应监测包括胆红素和转 8 氨酶的基线情况。2/+ 在美国，可以获得 MMI 和 PTU，在某些国 家 MMI 的前体——卡比马唑亦广泛地应用。卡 比马唑在体内快速转换为 MMI（10mg 的卡比马 唑转换成 6mg 的 MMI），MMI 和卡比马唑的作用 方式是相同的，在本文中两者均以 MMI 出现。 MMI 和卡比马唑一日一次给药则可，在开始予 MMI 治疗时，建议先予较高的剂量（10-20mg/ 天）以使甲状腺功能恢复正常水平，接着再把剂 量滴定至维持剂量（通常 5-10mg/天）(80,82)。较 于 PTU，MMI 具有一天一次用药的优势和副反应 的风险相对较小。PTU 的作用时间较短，根据甲 状腺功能亢进的严重程度，常需每天 2 到 3 次给 药，开始常为每次 50-150mg/次×3 次/天。临床 症状和甲状腺功能检查恢复正常后，PTU 常减量 至 50mg/次×2-3 次/天维持。有时较高剂量的抗 甲状腺药物与左旋甲状腺素联合用药（所谓的阻 断和替代治疗），但这种方法未得到一致推荐，因 为有研究结果显示 ATD 的副反应发生率较高 (80,83)。 PTU 很少会引起粒细胞缺乏症，而低剂量的 MMI 就更少了(84,85)。少见地，PTU 会引起抗中 性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 阳性的小血管炎 (86,87)，这种发生风险是随着用药时间延长而增 加的，与典型的 ATD 药物副反应发生于治疗早期 不一样(88,89)。PTU 还可以引起致命性的爆发性 肝坏死，在这种情况下需进行肝移植(90)。所以 最近 FDA 发布了安全警告，指出有 32 例严重肝 损害（22 名成人，10 名儿童）与 PTU 的使用有 关(91,92)。典型的 MMI 肝毒性是引起胆汁郁积 症，而肝细胞疾病极为罕见(93,94)，使用了 MMI 的母亲所产的婴儿罕见地会出现头部皮肤发育不 良(95)。在妊娠开始 3 个月使用 MMI 可能会引起 包括后鼻孔、食道闭锁的胚胎先天性缺陷(96,97)。 MMI 和 PTU 可引起关节病和狼疮样综合征。 专业备注：抗甲状腺药物治疗前明确血液基线情 况是为以后的实验室检查提供依据，某种程度上 因为在患自身免疫病的美籍非裔常发生白细胞减 少，甲状腺毒症的患者出现肝酶异常也较常见。 另外，基线水平时，中性粒细胞计算小于 500/mm3 或肝转氨酶升高大于正常高限的 5 倍是选用抗甲 状腺药物治疗的禁忌证。建议通过口头和书面的 解释使患者充分理解 ATDs 相关副作用，并且将 此举记录在案。这些信息在网页更新中均可获得 (98)。 [E2] 使用 ATDs 治疗患者的监测 使用 ATDs 的患者应该定期评估甲状腺的临床和 生化情况，同时应令患者明白其重要性。在开始 治疗后 4 周需监测血清游离 T4 水平，并根据结 果调整剂量。同样地，也应该监测血清 T3 水平， 因为在游离 T4 水平正常情况下可能伴随着 T3 的 持续升高。在最小治疗剂量后甲状腺功能正常时， 4-8 周监测一次较为合适，在甲状腺功能完全正 常后，评估生化和临床情况的间隔可延长至 2-3 个月。在治疗前后，同时监测游离 T4 和 TSH 是 必须的，在治疗后数月内血清 TSH 都有可能处于 抑制水平，所以 TSH 并不是监测治疗效果的良好 指标。 建议 16：所以使用抗甲状腺药物的患者出现发热 性疾病和咽炎时应检查白细胞分类计数。日常监 测白细胞计数并不被推荐。1/+ 在早期预测治疗副反应方面，并没有观点显 示定期监测白细胞计数和肝功能的必要性(99)。 尽管日常监测白细胞计数可能会早期发现粒细胞 缺乏症，但并见得可以识别所有情况，因为粒细 胞缺乏症的发生频率很低(0.2% - 0.5%)且发生突 然。由于症状明显，在发热和咽痛患者监测白细 胞计数已是标准的监测处理。如在使用 MMI 或 PTU 过程中出现粒细胞缺乏症或严重的副作用， 那是更换为另一种药物的绝对禁忌证，因为两种 药物制剂的副反应风险存在交叉(100)。 建议 17：在 PTU 使用过程中出现痒疹、黄疸、 大便颜色变浅、尿色加深、关节痛、腹痛或腹胀、 食欲减退、恶心或疲乏时，应明确患者的肝功能 和肝细胞完整性。1/+ 甲状腺功能亢进症本身可导致肝功能检查的轻度 异常，PTU 可能引起约 1/3 患者暂时性血清转氨 酶升高，可引起 3%患者的转氨酶高于正常高限 3 倍(101)，发生率高于 MMI。如前所述，PTU 可 引起致死性的肝坏死，导致到部分医生建议使用 PTU 的患者日常监测肝功能，尤其是在治疗的开 9 始 6 个月。除非前瞻性地随访患者，不然很难鉴 别肝功能异常是否由持续的甲状腺毒症引起的， 甲状腺毒症得到改善的患者，碱性磷酸酶的升高 而其他肝功能指标正常并不表示肝脏功能的恶 化。有 PTU 诱导肝毒性的发生是急性的、难以临 床鉴别及进展迅速的，如不能早期发现，会导致 肝衰竭甚至死亡(91,102,103,104)。所有使用抗甲 状腺药物患者日常监测肝功能并不能预防严重的 肝毒性。 专业备注：如转氨酶水平达到正常上限 2-3 倍（无 论是在治疗初期、偶然发现或临床检查）且在 1 周内复查无改善者，需停用 PTU。在停药后，应 每周监测肝功能，如果无证据表明肝功能改善， 需转诊至胃肠专家或肝病专家。除了发生了严重 的 PTU 诱导的肝毒性，可考虑改用 MMI 以控制 甲状腺毒症(105,106)。 [E3]过敏反应的处理 建议 18：抗甲状腺药物导致的轻微皮肤反应可联 用抗组胺药物，持续的轻微副作用则需考虑停用 该药，并换成放射碘或手术治疗，或者在放射碘 或手术治疗不可行时，可考虑改成另一种药物。 出现严重的过敏反应后不主张更换另一种药物。 1/+ 轻微的过敏反应，如局限的小皮疹在使用 MMI 或 PTU 的患者中发生率为 5% (80)。 [E4] GD 的 ATD 疗程 建议 19：如果选用 MMI 作为 Graves’病的初始治 疗，需使用约 12-18 个月，若 TSH 正常，可予减 量或停药。1/+++ 建议 20：在停用抗甲状腺药物前，建议复查促甲 状腺素受体抗体水平，为的是预测哪些患者能停 药，且水平正常提示缓解的几率更高。2/+ 建议 21：如果 Graves’病患者在 MMI 治疗疗程结 束后出现甲状腺功能亢进症，那需进行放射碘或 甲状腺切除术治疗，若此类未能达到缓解的患者 仍倾向于药物治疗，可考虑予大于 12-18 个月的 低剂量 MMI 治疗。2/+ 停用 ATD 治疗 1 年后，血清 TSH、FT4 和 T3 水 平正常的患者认为是疾病缓解。缓解率具有地区 差异，在美国，药物治疗 12-18 个月后约有 20% 到 30%的患者获得持续缓解(43)，而在欧洲和日 本则更高，欧洲一项长期研究显示药物治疗 5-6 年后缓解率仍可达到 50%到 60%(107)。一项荟萃 分析提示药物治疗大于 18 个月并不是成人患者 的缓解率增加(83)。在男性、吸烟者（尤其男性） 和那些甲状腺肿较大(≥80 g)患者的缓解率较低 (108,109,110,111,112)。TRAb 持续高水平和彩色 多普勒提示甲状腺血流丰富的患者复发率较高 (111,113,114,115)，此类患者在停用甲状腺药物后 需要更密切的监测甲状腺功能。相反地，那些疾 病较轻、甲状腺肿较小和 TRAb 阴性的患者缓解 率超过 50%，由此可见在这类患者更倾向于使用 抗甲状腺药物治疗(116)。 专业备注：停用 MMI 后，在未来 6 到 12 个月， 甲状腺功能检查应以 1-3 个月的间隔继续监测， 以便于早期发现复发。如果出现甲状腺功能亢进 的症状，需联系医生。 [F]GD 的手术治疗 [F1] GD 患者的术前准备 建议 22：尽可能使用 MMI 时甲状腺功能正常后 再行甲状腺切除术，在术前应予碘化钾治疗。1/+ 建议 23：在例外的情况即那些在 Graves’病患者 术前不能达到甲状腺功能正常，但需紧急行甲状 腺切除术或患者对抗甲状腺药物过敏，需在术前 充分使用β 受体阻滞剂和碘化钾治疗，外科医生 和麻醉师应具备此类情况的经验。1/+ 甲状腺危象有因手术应激、麻醉或甲状腺操 作而诱发的可能，通过 ATDs 预治疗也许能起到 预防作用。尽可能在 MMI 治疗至甲状腺功能正 常后才实施甲状腺切除术，在术前应使用碘化钾、 饱和碘化钾溶液(SSKI)或无机碘预处理以减少甲 状腺血流、血管分布和术中出血(117,118)。另外， 使用糖皮质激素有利于紧急手术的快速准备 (119)。 专业备注：碘化钾以 Lugol’s 溶液(每滴含 8 mg 10 碘)给药，5-7 滴(0.25-0.35 ml) /次×3 次/天，或者 以 SSKI (每滴 50 mg 碘)给药，1-2 滴(0.05-0.1 ml) /次×3 次/天，可混入水或果汁服用，应在术前 10 天开始使用。 [F2]手术程序和外科医生的选择 建议 24：Graves’病选择手术治疗作为初始治疗， 应考虑使用次全切除术或全切除术。1/++ 甲状腺切除术对 GD 所致的甲状腺功能亢进 症有较高的治愈率，全切除术后复发率几乎为 0%，而次全切除术的 5 年持续甲状腺功能亢进或 复发为 8%(120)。次全切除术或全切除术后最常 见的并发症为低钙血症（可为短暂或永久的）、喉 返或喉上神经损伤（可为暂时或永久的）、术后出 血和麻醉相关并发症。 建议 25：Graves’病选择手术治疗作为初始治疗， 应考虑求助于有经验的甲状腺外科医生。1/++ 结局的改善与甲状腺切除术手术量独立相 关，特别地，如手术有经验丰富的外科医生施行， 并发症发生率、住院时间及费用相对减低 (121,122)。 外科医生应彻底训练操作程序，积极 训练甲状腺手术并大量实施甲状腺切除术且并发 症发生率低。甲状腺手术量的增加与甲状腺切除 术患者的结局之间的关系有显著的统计学差异， 数据显示每年进行超过 30 例甲状腺手术的外科 医生相比那些手术量较少的医生，其患者有着较 优的临床和经济结局，而手术量超过 100 例每年 的外科医生的患者有更好的结局 (45,122)。为 GD 患者施行手术的外科医生的手术量大时，永久性 低钙血症的发生率<2%，而永久性喉返神经(RLN) 损伤发生率<1%(123)，因出血而需进行第二次手 术的发生率为 0.3% 到 0.7% (124)。甲状腺切除 术的死亡率介于 1/10,000 与 5/1,000,000 之间 (125)。 [F3]术后管理 建议 26：Graves’病行甲状腺切除术后，建议行血 清钙或甲状旁腺激素全段水平测定，并根据结果 给予口服钙和钙化三醇治疗。2/+ 在全甲状腺切除术后，通过测定术后 6 和 12 小时钙浓度曲线或术后甲状旁腺激素全段(iPTH) 水 平 以 成 功 监 测 血 钙 水 平 (126,127,128,129,130,131)。如果血清钙水平维持 等于大于 7.8 mg/dL (1.95 mmol/L)则可予出院 (132)。部分医生倾向于测定钙离子水平（或通过 白蛋白定量校正的血清钙水平），尤其在那些血清 蛋白异常的患者该测定是必须的。在术后即出现 iPTH 降低(<10-15 pg/mL)，预示可能会发生症状 性低钙血症且需补充钙剂和钙化三醇(1,25 维生 素 D) (133,134)。术后常规口服补充钙剂和钙化三 醇减少低钙血症症状的出现和静脉钙剂需求，并 能使患者早期安全出院(135)。如果患者在口服补 充或在充足口服钙剂后低钙血症症状仍恶化，需 予静脉葡萄糖酸钙。术后持续低钙血症提示需测 定血清镁及必要时补充镁(136,137)。出院时，出 现持续低钙血症的患者需测定血清 iPTH 水平， 以明确甲状旁腺功能减退症是真实存在还是“骨 饥饿”。如果循环 iPTH 与血清钙水平一致时，钙 剂和钙化三醇治疗可逐渐减量。 专业备注：预防性补钙可通过一天四次口服钙剂 （通常是碳酸钙 1,250-2,500 mg），逐渐减量至每 两天口服 500mg，或者每四天口服 1,000 mg。另 外，钙化三醇可每日给药 0.5mcg 持续 1-2 周后 (132)， 根据血钙和/或 iPTH 水平调整剂量。如 患者无症状及血清钙水平稳定则可予出院。术后 1-2 周需评估临床相关指标以决定是否继续补充 治疗。 建议 27：在甲状腺切除术时须停用抗甲状腺药 物，术后需停用β 受体阻滞剂。1/+ 建议 28：在 Graves’病甲状腺切除术后需根据体 重给予左旋甲状腺素(0.8 μg/lb or 1.7 μg/kg)，在术 6-8 周监测血清 TSH 水平。1/+ 专业备注：如果 TSH 水平正常且稳定后，一年监 测一次或根据临床予更为频繁的监测。 [G]在 GD 患者甲状腺结节的处理 建议 29：如果在 Graves’ 病患者出现甲状腺结节， 11 应根据最新发布的关于正常甲状腺功能人群甲状 腺结节的指南进行评估和管理。1/++ GD 患者的甲状腺癌发生率约为 2%或更低 (138)。放射碘治疗前需对直径大于 1-1.5cm 的甲 状腺结节进行评估，如果放射碘扫描下为无功能 或低功能结节，恶性的可能性相对较高，建议行 FNA 检查(45)，细胞学检查不确定（可疑）或诊 断为恶性，在 ATDs 治疗甲状腺功能恢复后应行 外科手术治疗。GD 患者合并有小的(≤1cm)甲状 腺癌行甲状腺切除术后的 20 年无病生存率达到 99%(139)。甲状腺超声明确甲状腺结节和癌方面 优于触诊和 131I 闪烁显像，但由于这类肿瘤多为 乳头状微小癌，对临床影响极小，建议在常规超 声（和手术）前行进一步的评估(140,141)。 专业备注：ATA 和 AACE 最近联合欧洲甲状腺协 会、意大利内分泌协会发布了最新的甲状腺结节 诊治指南(142,143)。