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两种免疫抑制 疗法 治疗儿童严重型再生障碍性贫血的比较__20109317235335536

2012-07-14 3页 pdf 108KB 23阅读

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两种免疫抑制 疗法 治疗儿童严重型再生障碍性贫血的比较__20109317235335536 作者单位 :300020 天津 ,中国医学科学院  中国协和医科大学 血液学研究所血液病医院 ·论著· 两种免疫抑制疗法治疗儿童严重型 再生障碍性贫血的比较 郑以州  储榆林  邵宗鸿  张益枝  陈桂彬 【摘要】 目的  探讨提高儿童严重型再生障碍性贫血 (SAA) 疗效的方法。方法  结合骨髓基质 液体培养法及针对性应用重组人粒2巨噬细胞集落刺激因子 ( rhuGM2CSF) ,比较联合免疫抑制疗法 (CIST)与强化免疫抑制疗法 ( IIST) 治疗 SAA (分别为 11 例和 16 例) 的疗效。结果  在适...
两种免疫抑制 疗法 治疗儿童严重型再生障碍性贫血的比较__20109317235335536
作者单位 :300020 天津 ,中国医学科学院  中国协和医科大学 血液学研究所血液病医院 ·论著· 两种免疫抑制疗法治疗儿童严重型 再生障碍性贫血的比较 郑以州  储榆林  邵宗鸿  张益枝  陈桂彬 【摘要】 目的  探讨提高儿童严重型再生障碍性贫血 (SAA) 疗效的。方法  结合骨髓基质 液体培养法及针对性应用重组人粒2巨噬细胞集落刺激因子 ( rhuGM2CSF) ,比较联合免疫抑制疗法 (CIST)与强化免疫抑制疗法 ( IIST) 治疗 SAA (分别为 11 例和 16 例) 的疗效。结果  在适当应用 rhuGM2CSF的基础上 ,CIST 及 IIST 治疗儿童 SAA 疗效差异无显著性 (有效率分别为 82 %及 81 %) 。结论  采用 CIST及 IIST方案联合适当 rhuGM2CSF治疗有助于进一步提高儿童 SAA 的疗效。 【关键词】 贫血 ,再生障碍性 ; 免疫疗法 Two therapies for acquired severe aplastic anemia in children   ZHENG Yizhou , CHU Yulin , SHAO Zonghong , et al . Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital , Chinese Academy of Medical Sciences , Peking Union Medical University , Tianjin 300020 , China 【Abstract】 Objective  To explore an effective regimen for acquired severe aplastic anemia ( SAA) in children. Methods  A prospective randomized clinical trial was conducted to compare the response rates of combined and intensive immunosuppressive therapies (CIST and IIST) . In the meantime , the recombinant human granulocyte2macrophage colony stimulating factor ( rhuGM2CSF) was used in SAA patients , and outcomes of marrow stroma culture from SAA patients were carried out. Results  The effective rates of treating SAA children with CIST and IIST were no difference (82 % and 81 % , respectively) based on the application of rhuGM2CSF. Conclusion CIST and IIST regimen with reasonable uses of rhuGM2CSF might improve the response rate for treatment of SAA in childhood. 【Key words】 Anemia , aplastic ; Immunotherapy   严重型再生障碍性贫血 (SAA) 病情进展迅速 , 预后凶险。来自国外多中心的研究结果表明 ,对于 SAA 患儿宜首选异基因骨髓移植 (allo2BMT)治疗[1 ] 。 近年来大量的临床观察及研究结果显示 ,异 常免疫介导的造血抑制是 SAA 最常见的病理生理 机制[2 , 3 ] 。为探讨儿童 SAA 适宜的免疫抑制治疗 方案 ,我们前瞻性比较了联合与强化免疫抑制疗法 治疗儿童 SAA 的疗效 ,现报告如下。 对象和方法 一、对象 治疗组患儿共计 27 例 ,男 14 例 ,女 13 例 ;年龄 2~13 岁 (中位数年龄 9 岁) 。其中 SAA2Ⅰ型 24 例 , 包括超严重型 (VSAA) 9 例 ,SAA2Ⅱ型 3 例 ,均为我院 1991 年 8 月~1997 年 8 月初治的住院患儿。27 例 患儿随机分为两组 :联合免疫抑制疗法 (CIST) 组 (11 例)及强化免疫抑制疗法 ( IIST) 组 (16 例) ,两组患儿 一般资料见表 1。即两组患儿在年龄、性别、SAA 型 别、治疗前病程及病情严重程度等方面具可比性。 以 20 例献血员作为正常对照组。 二、治疗方案 11 CIST方案 :环孢霉素 A (CsA ,瑞士 Novartis 公 司产品) 3~5 mg/ (kg·d) ,口服 ,3 个月为 1 疗程 ,根 据血清肌酐及胆红素浓度调节其剂量。大剂量静脉 丙种球蛋白 ( HD2IVIgG) 014 g/ (kg·d) ,用 5 d ,静脉 输注 ,每月 1 个疗程 ,重复 2~3 个疗程。 21 IIST 方案 :抗淋巴细胞球蛋白 (ALG, 法国 Pasteur Merieux 血清与疫苗公司产品) 12 mg/ (kg·d) , 静脉输注 ,第 1~5 天 ;泼尼松 ( P) 1 mg/ (kg·d) ,第 1~5 天 (静脉输注地塞米松及氢化可地松 ,按上述 泼尼松剂量换算 ,则在第 1~15 天) ,如无严重血清 病反应 ,第 16 天开始减量至第 30 天停用。CsA 则 在第 31 天始用 ,剂量及用法同上。 31 重组人粒2巨噬细胞集落刺激因子 (rhu GM2 ·68· 中华儿科杂志 2000 年 2 月第 38 卷第 2 期 Chin J Pediatr , February 2000 , Vol 38 , No. 2 表 1  两组患儿治疗前一般临床资料 组别 总例数 性别 (例数) 男 女 中位数年龄 (岁) SAA 分型 (例数) Ⅰ Ⅱ 中位数病程 (d) 治疗前血细胞中位数水平 ( ×109/ L) Rc ANC Plt CIST组 11 6 5 10 9 2 52 10 0140 16 IIST组 16 10 6 9 15 1 36 8 0132 14   注 :SAA :严重性再生障碍性贫血 ;Rc :网织红细胞 ;ANC:中性粒细胞绝对值 ;Plt :血小板 表 2  不同情况下患儿的治疗结果 项目 总例数 疗效例数 基本治愈 缓解 明显进步 无效 基本治愈率 ( %) 总有效率 ( %) 治疗方案  CIST 11 7 1 1 2 64 82  IIST 16 9 3 1 3 56 81 治疗前外周血 ANC水平  < 012 ×109/ L 的 VSAA 9 5 1 1 2 56 78  ≥012 ×109/ L 的非 VSAA 18 11 3 1 3 61 83 治疗前骨髓 CFU2F 生长情况  加用 rhu GM2CSF 12 10 1 1 0 83 100  未用 rhu GM2CSF 15 6 3 1 5 40 67   注 :VSAA :超严重型再生障碍性贫血 ;rhuGM2CSF :重组人粒2巨噬细胞集落刺激因子 CSF) :27 例患儿 IST前均常规行骨髓基质成纤维样 祖细胞集落 ( CFU2F) 培养 (参见下述) ,对于骨髓 CFU2F 生长严重不良 (其产率低于正常对照组 30 %) (8 例) 及无生长者 (4 例) 加用 rhu GM2CSF ,剂量为 300μg/ 次 ,皮下注射 ,每周 3 次 ,用 1 个月 ,每周 2 次 ,用 1 个月 ;每周 1 次 ,用 1 个月。 41 基础治疗药物 :长效睾丸酮 250 mg/ 次 ,肌 注 ,每周 1 次或康力龙 2~4 mg/ d ,口服 ;Vit B12 500 μg/ 次 ,肌注 ,每周 1 次 ;叶酸 5~10 mg/ d ,口服 ,用于 以上全部病例。 51 维持治疗 :对于所有治疗有效的病例 ,男性 血红蛋白 (Hb)达到 120 g/ L (女性 Hb 达到 110 g/ L) 时起继续用原方案 (不包括 CIST方案中的 HD2IVIgG 及 IIST方案中的 ALG)维持治疗 2 年或以上 ,维持治 疗期间药物每 3~6 个月减量 1 次 ,并定期 (3~6 个 月)随访病情变化。待病情达到“治愈”(骨髓造血祖 细胞水平恢复正常)后方可完全停药。 三、CFU2F 培养 采用改良的 Gartner 等[4 ]液体培养法。 四、骨髓造血祖细胞体外培养 红系爆式集落形成单位 (BFU2E)和粒2巨噬细胞 系集落形成单位 (CFU2GM) 采用甲基纤维素半固体 培养法[5 ] ;正常对照组同上。 五、随访观察项目 观察两组病例治疗前、后的血象、骨髓象、红细 胞输注量及血小板输注量、感染频度及相关死亡情 况、骨髓早期红系祖细胞 (BFU2E) 、粒2单系祖细胞 (CFU2GM)及 CFU2F 水平的变化及末次随访时患儿 的疗效。并定期复查患儿 Rous 试验、Ham 试验、蛇 毒因子溶血 ( CoF) 试验、微量补体溶血敏感试验 (mCLST)及染色体核型和姊妹染色单体互换 (SCD) 等 ,以明确有无晚期并发症。 六、诊断及疗效标准 均按现行的全国统一标准确定诊断及判断疗 效[6 ] 。 七、统计学处理 两样本均数比较用 t 检验 ,四格表资料用确切 概率检验 ,生存期统计采用 Kaplan2Meier 评估法。 结 果 一、疗效 27 例患儿中 ,基本治愈 16 例 (60 %) ,缓解 4 例 (15 %) ,明显进步 2 例 (7 %) ,无效 5 例 (18 %) ,总有 效率为 82 %(表 2) 。 二、影响疗效的因素 (表 2) 11 治疗方案 : CIST 组与 IIST 组的基本治愈率 (64 % ,56 %) 及总有效率 (82 % ,81 %) 差异均无显著 性 (χ2 值分别为 01146 和 01001 , P 均 > 0105) 。 21 治疗前外周血 ANC 水平 : 治疗前 ANC < 012 ×109/ L 的 VSAA 患儿共 9 例 ,基本治愈 5 例 (56 %) ,总有效率 78 %。与非 VSAA 患儿 (后者分别 为 66 %及 83 %)比较 ,两组间疗效差异无显著性 (χ2 值分别为 01076 和 01123 , P 均 > 0105) 。 31 治疗前骨髓 CFU2F 的水平 : 治疗前共有 12 ·78·中华儿科杂志 2000 年 2 月第 38 卷第 2 期 Chin J Pediatr , February 2000 , Vol 38 , No. 2 例患儿 (CIST 组 4 例及 IIST 组 8 例) 骨髓 CFU2F 生 长严重不良或无生长。针对性加用 rhuGM2CSF 后疗 效显著 ,其基本治愈率 (83 %) 及总有效率 (100 %) 均 高于未加用 rhuGM2CSF 组 (后者分别为 40 %及 67 %) ,且两组间基本治愈率差异接近显著性 (χ2c 值 为 31545 , P≈0105) ,而两组间总有效率差异无显著 性 (双侧精确检验 P 为 01074 , P > 0105) 。 31其他 :患儿性别、年龄 ( ≤6 岁与 > 6 岁) 、治 疗前病程 ( ≤40 天或 > 40 天)等均与疗效无相关性。 四、随访结果 11 骨髓 CFU2F 的生长变化 : 12 例患儿治疗前 骨髓 CFU2F 生长严重不良或无生长 ,治疗后其 CFU2 F 生长逐渐恢复 ,截至末次随访时间 ,本组患儿 CFU2F 集落产率达 1816 ±912/ 210 ×106 骨髓单个核 细胞 (BMMNCs) ,虽仍低于正常对照组的 3217 ± 1111/ 210 ×106 BMMNCs ( t 值为 21517 , P < 0105) ,但 较治疗前水平 (312 ±118/ 210 ×106 BMMNCs) 显著增 加 ( t 值为 21932 , P < 0101) 。 21 骨髓 BFU2E 及 CFU2GM 生长的变化 : 22 例 有效患儿中 21 例骨髓 BFU2E 及 CFU2GM 集落产率 随疗程的延长而呈上升趋势 ,截至末次随访时间 ,8 例BFU2E及 6 例 CFU2GM 水平恢复至正常范围 ,其 中3例BFU2E及CFU2GM水平同时恢复至正常范围。 31 转归 :本组 5 例患儿于治疗早期 (6 个月内) 死亡 ,死因均为败血症 ;其余 22 例对治疗有效患儿 的均存活 ,其中 1 例于获基本治愈后第 460 天复发 并成为输血依赖者 ,中位随访期 36 (18~84)个月 ,无 一例患儿进展为克隆性血液系统疾患。 41 生存期 :截至末次随访时间 ,22 例患儿仍存 活 ,12 个月生存率达 79 % ,根据 Kaplan2Meier 评估 法 ,36 个月生存率可达 71 %。 讨 论 国外临床研究表明 , SAA 患儿适于应用 allo2 BMT治疗[1 ] 。由于我国国情限制 ,allo2BMT 治疗儿 童 SAA 难以广泛开展。中西医结合疗法及抗胸腺 细胞球蛋白 (ATG) 治疗儿童 SAA 有效率分别为 5213 %及 6119 %[7 ,8 ] ,而基本治愈率仅分别为 817 % 及 0[7 ,8 ] 。近年来 ,随着对 SAA 免疫方面的病理机制 研究的逐渐深入 ,以及免疫抑制治疗方案的不断改 进与完善 ,使得成人 (20 岁以上) 患者免疫抑制治疗 疗效与 allo - BMT具有可比性 ,但对于 SAA 患儿 ,疗 效仍不令人满意[1 ] 。 目前的研究结果表明 ,ALG/ ATG治疗 SAA 的重 要疗效机制之一为免疫刺激效应 ,即刺激患者骨髓 基质细胞的生成及多种造血细胞生长因子 (HGFs) [9 ]的释放。另外 ,CsA 亦可作用于骨髓基质 细胞 ,其疗效部分是由粒 - 巨噬细胞集落刺激活性 ( GM2CSA)介导的[10 ] 。 Nissen 等[11 ]研究发现 ,相当比例的 SAA 患儿骨 髓基质的生长存在缺陷 ,表现为内源性 HGFs 生成 减少 ,并对多种免疫抑制剂治疗效果欠佳。认为主 要原因可能在于其骨髓基质的单核/ 巨噬细胞功能 缺陷。而短期 (2 周) CFU2F 培养更能真实确切地反 映骨髓基质的生长及其对造血的支持能力。我们前 瞻性检测 SAA 患儿治疗前骨髓 CFU2F 水平 ,对 CFU2 F 生长严重不良或无生长者针对性予以 rhu GM2CSF 治疗 ,并在此基础上随机比较了 CIST及 IIST方案治 疗儿童 SAA 的疗效 ,二者差异无显著性。CIST 与 IIST方案治疗儿童 SAA 的成功 ,证实了 CsA 与 HD2 IVIgG及ALG/ ATG间的良好协同效应。我们认为本 组患儿疗效颇佳是得益于以下措施 :免疫抑制治疗 方案的加强及针对性 rhuGM2CSF 的应用。此外 ,经 上述方案治疗后 ,部分长期存活者骨髓造血功能可 获完全恢复。 参 考 文 献 1 郑以州 ,余庆荣 ,储榆林 ,等 1 异基因骨髓移植治疗严重型再生 障碍性贫血研究进展 1 中华血液学杂志 ,1997 , 18 : 22122231 2 Young NS1 Autoimmunity and its treatment in aplastic anemia1 Ann Intern Med , 1997 , 126 : 16621711 3 Nakao S , Takamatsu H , Yachie A , et al1Establishment of a CD +4 T cell strain from a patient with immune2mediated aplastic anemia1Exp Hematol , 1995 , 23 : 43324381 4 Gartner S , Kaplan H1 Long2term culture of human bone marrow cells1 Proc Natl Acad Sci USA , 1980 , 77 : 4756247601 5 邵宗鸿 ,郑以州 ,张益枝 ,等 1 重型再生障碍性贫血患者免疫抑 制治疗后骨髓造血祖细胞水平的变化及其意义 1 实验血液学杂 志 ,1997 ,5 : 40524081 6 张之南 , 主编 1 血液病诊断及疗效标准 1 第 2 版 1 北京 : 科学出 版社 ,19981 332361 7 王微信 ,李洪凌 ,李瑶芳 ,等 1 中西医结合治疗再生障碍性贫血 疗效观察 1 中华儿科杂志 ,1994 ,32 : 23222351 8 谢晓恬 ,姚慧玉 ,顾梅榆 , 等 1 抗胸腺细胞球蛋白治疗再生障碍 性贫血的疗效分析 1 中华儿科杂志 ,1994 ,32 : 962981 9 郑以州 ,储榆林 1ALG/ ATG治疗严重型再生障碍性贫血疗效机 制研究进展 1 国外医学内科学分册 ,1997 , 24 : 20622081 10 Tong J , Bacigalupo A , Pioggio G, et al1 Severe aplastic anemia (SAA) : response to cyclosporine A (CyA) in vivo and in vitro1Eur J Haematol , 1991 , 46 : 21222161 11 Nissen C , Grathohl A , Tichelli A , et al1 Gender and response to antilymphocyte globulin(ALG) for severe aplastic anaemia1Br J Haematol , 1993 , 83 : 31923251 (收稿日期 :1998210230) (本文编辑 :滕淑英) ·88· 中华儿科杂志 2000 年 2 月第 38 卷第 2 期 Chin J Pediatr , February 2000 , Vol 38 , No. 2
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