ICU老年患者肺部真菌感染的危险因素及抢先治疗临床分析

ICU老年患者肺部真菌感染的危险因素及抢先治疗临床 高志凌1，2 俞兴群2 刘宝3 【摘要】 目的 探讨 ICU老年患者肺部真菌感染的危险因素以及抢先治疗对其预后的影响。方法 2008 年 1 月 ～ 2011 年 6 月，本院 ICU中达到临床诊断 PFI的老年患者 120 例，分为 A、B两组:A组 59 例，B组 61 例，A组给予伏立康唑，B组确 诊后开始抗真菌治疗。记录 B组病原菌检出时间，对两组患者进行 APACHEⅡ评分、计算 MODS 发生率及病死率。结果 危险 因素包括应用广谱抗生素、侵入性操作、机械通气时间≥7 d、ICU住院时间≥14 d、免疫功能低下、激素应用时间≥3 d、伴发糖尿 病等;A组的 MODS发生率、APACHEⅡ分值均明显低于 B组(P ＜ 0. 05)、住院时间少于 B 组(P ＜ 0. 01)。结论 抢先治疗 ICU 老年患者 PFI可有效的改善预后，减少住院时间。 【关键词】 ICU;真菌感染;危险因素;抢先治疗 Risk factors of pulmonary fungal infection in elderly patients in intensive care units and the clinical analysis of preemptive therapy GAO Zhi-ling，YU Xing-qun，LIU bao Anhui Medical University(AMU) ，Anhui，Hefei 230031， China 【Abstract】 Objective To investigate the risk factors of elderly patients with pulmonary fungal infection in intensive care units， and to evaluate the clinical effect of the preemptive therapy．Methods 120 cases of elderly patients in ICU who achieved clinical diagnosis standard of PFI from Jan． 2008 to Jun． 2011 were divided into group-A(59 cases)and group-B(61 cases)． Group-A were treated with voriconazole，and group-B initiated antifungal therapy after diagnosis． The data were recorded on the pathogens detection time of group-B， and the APACHE Ⅱ scores，MODS incidence，the mortality rate of the both groups． Results The risk factors of PFI included the time of using broad － spectrum antibiotics，the invasive operation，mechanical ventilation time≥7 d，the time of staying in ICU≥14 d，immuno- compromised，the time of using hormone≥3 d，or accompanied with diabetes mellitus;The incidence rate of MODS，APACHE Ⅱ scores of the group-A were significantly lower than those in the group-B(P ＜ 0. 05) ，and the hospitalization time was less than that in the group- B (P ＜ 0. 01)． Conclusions Preemptive therapy can improve the prognosis of elderly patients in ICU with PFI，and decrease the hospi- talization time． 【Key words】 ICU;fungus infection;risk factors;preemptive therapy 作者单位:1． 230032 安徽 合肥，安徽医科大学 2． 230031 安徽 合肥，安徽省中医院 ICU 3． 230001 安徽 合肥，安徽医科大学附属省立医院 通讯作者:刘宝，E-mail:linux306@ 162． com 真菌感染主要与机体的抵抗力低下有关，尤其老年患者 由于基础疾病多，免疫功能下降，加之在重症监护病房(Inter- sive care unit，ICU)中接受各种侵袭性操作，以及长期大量应 用广谱抗生素、糖皮质类激素，致使 ICU 中老年患者肺部真 菌感染(pulmonary fungal infection，PFI)呈逐年增多趋势，已成 为导致 ICU老年危重病患者死亡的主要原因之一［1，2］。笔者 对 2008 年 1 月至 2011 年 6 月期间本院 ICU中 120 例 PFI 老 年患者情况进行总结，探讨其危险因素及抢先治疗的疗效及 安全性。 临床资料 一、一般资料 2008 年 1 月 ～ 2011 年 6 月期间本院 ICU中收治的，达到 临床诊断 PFI标准且年龄大于 65 岁的患者共 120 例，基础疾 病包括:慢性阻塞性肺疾病、脑血管意外、严重心血管疾病、恶 性肿瘤、休克、严重外伤等。分为两组:抢先治疗组(A 组)59 例，其中男 37 例，女 22 例，年龄平均(73. 2 ± 5. 3)岁，入组时 急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)26. 04 ± 7. 17;目标治疗组(B 组)61 例，其中男 36 例，女 25 例，年龄平均(70. 5 ± 4. 2)岁，入组时 APACHEⅡ评分 25. 11 ± 5. 47。两组性别、年龄、入组时 A- PACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义(P ＞ 0. 05)。 二、诊断标准 以《重症患者 IFI诊断与治疗指南(2007)》为诊断标准与 治疗原则［2］，其中所述的临床诊断为至少具有 1 项危险(宿 主)因素，具有可能感染部位的 1 项主要临床特征或 2 项次要 临床特征，并同时具备至少 1 项微生物学检查结果阳性。所 述微生物学检查结果阳性为气道分泌物(包括气管插管、支 气管肺泡灌洗、保护性标本刷等手段获取的标本)直接镜检 / 细胞学检查发现菌丝 /孢子或真菌培养阳性。 三、研究方法 A组对于 ICU内临床诊断 PFI 患者进行抢先治疗，具体 为给予注射用伏立康唑，首日 6 mg /kg，q12 h，随后 4 mg /kg， q12 h，应用 7 ～ 10 d 后，改为口服，待症状完全缓解，胸片及 CT示病变吸收后停药。B 组患者入组后每天留取气道分泌 物进行真菌培养及药敏试验，连续 2 次及 2 次以上送检分离 出同一菌种确定为病原菌，在确诊真菌菌种后，针对真菌种类 根据药敏结果给予特异性抗真菌治疗。记录 A 组和 B 组患 者一般情况、基础疾病、实验室结果及转归等，记录 B 组病原 菌检出时间，并在入组及入组后 28 天时进行 APACHEⅡ、于 入组后 28 天时计算多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)发生率及病死率。 502临床肺科杂志 2012 年 2 月 第 17 卷第 2 期 1 B组真菌分布构成及耐药情况 病原菌 菌株 百分比 两性霉素 B 耐药株 耐药率% 氟康唑 耐药株 耐药率% 伏立康唑 耐药株 耐药率% 光滑念珠菌 23 30． 26 0 0． 00 10 43． 48 1 4． 17 白色念珠菌 22 28． 95 1 4． 55 4 18． 18 0 0． 00 热带念珠菌 10 13． 16 0 0． 00 5 50． 00 1 9． 09 克柔念珠菌 10 13． 16 0 0． 00 2 20． 00 0 0． 00 曲霉菌属 6 7． 89 0 0． 00 1 16． 67 0 0． 00 近平滑念珠菌 3 3． 95 0 0． 00 1 33． 33 0 0． 00 新生隐球菌属 2 2． 63 0 0． 00 2 100． 00 0 0． 00 合计 76 100． 00 1 1． 32 25 32． 89 2 2． 63 四、统计学方法 所有数据使用 SPSS 13. 0 统计软件分析。计量资料以 珋x ± s表示，组间比较采用配对 t 检验;计数资料分析用 χ2 检 验，P ＜ 0. 05 有统计学意义。 结 果 一、B组真菌病原学检查及药敏试验结果 B组 61 例，气道分泌物分离出 76 株真菌，病原菌检出时 间为 2 ～ 7 d，平均为 3. 85 ± 2. 44 d。检出菌属包括光滑念珠 菌、白色念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、曲霉菌属、近平滑 念珠菌、新生隐球菌，其中白色念珠菌为 22 株，占总株数 28. 95%，非白色念珠菌为 54 株，占 71. 05%。真菌分布构成 比及耐药情况见表 1。 二、PFI相关危险因素 所有达到临床诊断 PFI标准的患者 120 例均长期应用广 谱抗生素(100%) ，用药时间 7 d ～ 39 d，平均 29. 4 d;116 例接 受侵入性操作(96%)、107 例机械通气时间≥7 d(89%)、98 例 ICU住院时间≥14 d(82%)、89 例免疫功能低下(74%)、 65 例激素应用时间≥3 d(54%)、56 例伴发糖尿病(46%) ，以 上均为发生 PFI的危险因素。 三、临床转归 1、A组与 B组病死率比较 A 组 59 例全部应用伏立康 唑，入组 28 天时，病死率 40. 68%(24 /59)。B 组 61 例，根据 药敏结果应用伏立康唑 59 例，应用两性霉素 B 脂质体 2 例， 入组 28 天时，病死率 47. 54%(29 /61)。两组病死率比较，A 组略低于 B组，但差异无显著性(χ2 = 0. 573，P ＞ 0. 05)。 2、A组与 B组病情及预后比较 入组时，两组 APACHE Ⅱ分值比较，无统计学差异(t = 1. 71，P ＞ 0. 05)。入组后 7 d， A组 APACHEⅡ分值明显下降(P ＜ 0. 01) ，B 组变化不显著 (P ＞ 0. 05) ，两组组间比较有差异(t = 2. 82，P ＜ 0. 05)。28 d 时，两组 APACHEⅡ分值比较入组时均有明显下降(A组 P ＜ 0. 001;B组 P ＜ 0. 05) ，两组组间比较有差异(t = 2. 12，P ＜ 0. 05)。28 d 时，计算 MODS 发生率，A 组为 30. 51% (18 / 59) ，B组为 49. 18%(30 /61) ，两组组间比较，后者显著高于 前者(χ2 = 4. 36，P ＜ 0. 05)。APACHEⅡ评分值情况及 MODS 发生率见表 2。 三、A组与 B组入组后住院时间比较 A 组入组后的住 院时间为 25 ～ 84 天，平均 31. 47 ± 15. 31 天;B 组入组后的住 院时间为 26 ～ 114 天，平均 52. 36 ± 23. 15 天;两组比较差异 有显著性(t = 3. 10，P ＜ 0. 01)。 表 2 APACHE Ⅱ评分值情况及MODS发生率 指标 时间 A组 B组 t值 /χ2 P值 APACHE Ⅱ 入组时 26． 04 ± 7． 17 25． 11 ± 5． 47 1． 71 0． 098 7 d 17． 31 ± 3． 53 23． 57 ± 4． 37 2． 82 0． 012 28 d 12． 13 ± 4． 36 16． 71 ± 5． 73 2． 12 0． 043 MODS发生率 28 d 35． 22% 48． 31% 4． 36 0． 037 四、不良反应 两组共 118 例应用伏立康唑可评价病例中，不良事件发 生率 9. 32%(11 /118) ，分别为皮疹 7 例次，视物模糊 6 例次， 一过性腹泻 2 例次，肝功能损害 2 例次。 讨 论 一、老年患者 PFI的危险因素分析 老年患者属于真菌感染的易感人群，其原因多在于随着 年龄的增高，T淋巴细胞减少，免疫效应能力降低，呼吸道局 部的分泌型 IgA减少使免疫功能减低［3］，且老年人呼吸系统 退行性改变带来呼吸道防御功能减退，呼吸道黏膜失去对周 围环境的应激抵御能力，导致咳嗽反射的效果差，从而造成细 菌侵入和繁殖。本研究中，ICU 老年患者使用广谱抗菌药物 均超过 7 d，广谱抗菌素的长期使用抑制了正常菌群，诱发真 菌大量繁殖导致真菌感染。侵入性操作和机械通气时间过长 极易使浅表真菌进入深部组织;此外 ICU 住院时间长导致真 菌感染的机会增加。基础疾病或原发病严重，导致机体免疫 功能低下，抗炎因子产生减少，T 淋巴细胞增殖能力减弱，也 是 ICU老年患者易患 PFI的原因之一。糖皮质激素治疗可抑 制巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞的吞噬功能，干扰其杀死 孢子和菌丝，且更易掩盖病情致使误、漏诊。老年患者伴发糖 尿病的情况较多，高血糖抑制巨噬细胞的吞噬能力和趋化性， 易并发各种类型的感染。因此在 ICU 老年患者的治疗措施 中应注意:① 对有高危因素的患者开展连续监测，当出现呼 吸困难加重和临床状况差，尤其出现肺侵润影和痰中检到真 菌菌丝时应高度怀疑，可考虑强有力的抢先治疗;② 严格按 照应用指征合理使用抗生素、糖皮质激素及免疫抑制剂;③ 根据临床情况慎重评估侵入性操作的必要性，加强无菌操作 规程，尽量缩短各种置管的留置时间;④ 积极控制血糖。 二、真菌类型分布以及耐药情况分析 602 临床肺科杂志 2012 年 2 月 第 17 卷第 2 期 20 世纪 90 年代以来，导致 PFI 的真菌发生明显的变化， 白色念珠菌比例减少，非白色念珠菌以及曲霉菌属等比例明 显增加。本研究中非白色念珠菌比例高达 71. 05%，而白色 念珠菌仅占 28. 95%，符合总体的发展趋势［4，5］。及时掌握本 单位真菌的分布规律，可为针对性的预防及治疗提供依据。 本研究 B组药敏结果显示，两性霉素 B 耐药率最低，但因其 有明显的毒副作用限制了其在老年患者中的使用。伏立康唑 耐药率仅为 2. 63%，而氟康唑的耐药率为 32. 89%，其结果可 能与对后者不敏感的非白色念珠菌占菌种比例较高，以及目 前临床上预防性使用氟康唑较为普遍有关。 三、关于早期诊断，抢先治疗对改善预后的意义 早期抗真菌治疗能极大改善 PFI 患者的预后［6］，Shoham 等［7］认为对危险因素的正确辨别是减少 ICU患者 PFI相关病 死率的第一步。《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 (2007)》中提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢 先治疗及目标性治疗;现有的关于抢先治疗与经验性治疗比 较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的总住院费用 相对更多;对于符合 PFI 临床诊断标准的患者应尽快进行抢 先治疗，此时虽缺乏真菌感染的确切阳性检出和药敏结果，但 是延误治疗可能更加危及患者生命，此时宜选择抗菌谱广的 药物，如二性霉素 B、伏立康唑、卡泊芬净等;而目标性治疗则 是在具有明确的病原体资料和药敏试验结果后，选用敏感抗 真菌药物进行治疗［3］。本研究结果显示，获得菌株确诊资料 和药敏试验结果的平均时间为 3. 85 ± 2. 44 d，而单因素分析 显示距血培养阳性 ＞ 24 h才开始抗真菌治疗是引起死亡的因 素之一［8］。虽然本研究中抢先治疗与目标性治疗两种 虽然对于 28 d死亡率的影响无统计学意义，但是相对目标性 治疗而言，抢先治疗可以降低 MODS 发生率，7 d 时 A 组 A- PACHEⅡ评分就出现下降，两组同时间点比较评分更低。该 结果表明抢先治疗方案病情缓解早于且优于目标性治疗方 案，并且抢先治疗也可以缩短住院时间，减少病人痛苦和经济 压力。 四、抢先治疗中抗真菌药物的选择 本研究证实了近年来非白色念珠菌已成为 PFI的主要致 病病原菌，在不能明确病原真菌时，抢先治疗应选择能覆盖非 白色念珠菌的抗真菌药物治疗以确保疗效［9］。既往文献报 道［10］，PFI真菌对伏立康唑表现出较高的敏感率(99. 17%) ， 同时，也有报道表明，伏立康唑 14 天足量方案可以用于抢先 治疗侵袭性真菌感染［11］。体内、外实验表明，伏立康唑对多 种致病真菌都有效，对曲霉菌属的抗菌活性尤为显著，抗系统 性真菌感染的活性与两性霉素 B 相当、比氟康唑和伊曲康唑 更强［12］。伏立康唑口服后生物利用度高达 96%，在肺组织 中的浓度可达血药浓度的 11 倍，明显高于其他抗真菌药物。 本研究中，A组 59 例和 B组 59 例应用伏立康唑，比较入组 7 d时和 28 d 后的 APACHEⅡ评分均显著下降，而不良事件发 生率为 9. 32%(11 /118)主要表现为皮疹、一过性腹泻、肝功 能异常、视物模糊等，均未行特殊处理，自行消失。 综上所述，ICU老年患者 PFI 抢先治疗可以有效的改善 患者预后，减少住院时间，提高患者的生存质量。伏立康唑具 有较好的药代动力学和药效学特点，抗菌谱广，毒副作用小， 适用于 ICU老年患者 PFI抢先治疗，安全而有效。 参考文献 ［1］ 曹彬，王辉，巫琳，等． 侵袭性念珠菌院内感染的流行病学调查 ［J］．中华医学杂志，2008，88(28) :239 － 244． ［2］ Chowdhry R，Marshall WL． Antifungal Therapies in the Intensive Care Unit［J］． Intensive Care Med，2008，23(3) :151 － 158． ［2］ 中华医学会重症医学分会． 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治 疗指南(2007) ［S］． 中华内科杂志，2007，46(11) :960 － 966． ［3］ Chandrasekhar P． Management of invasive fungal infections:a role for polyenes［J］． Antimicrob Chemother，2011，66(3) :457 － 465． ［4］ 杜艳，黄东，单斌．侵袭性真菌感染的流行病学和诊断研究进展 ［J］．微生物学免疫学进展，2009，37(1) :67 － 71． ［5］ 李洪利，沙丽塔娜提·贺纳亚提，陶凤蓉，等． 老年患者真菌感 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