第 1 期 总19 期 沈 阳 药 学 院 学 报 一九八四年三月
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姚庆祥 化学制药教研室
九、 前列腺素的合成解析
前列腺素(P r o st a g la n di n , P G )是一类具有广泛生理活性的激 素 , 被誉为七十年
代的 “街体激素 ” 。 它广泛存在于人和动物的各种组织和体液中 , 其含量虽微但却具有
多种多样强烈的生理作用 。 如降低血压 、 收缩子宫 、 松驰支气管平滑肌 、 抑制胃酸分泌
和血小板凝集等 。 可用于避孕 、 治疗高血压 、 血栓 、 胃溃疡等疾病 。 它不仅在药学和临
床医学方面具有广阔的前途 , 而且对生命科学的研究也具有重要的理论意义 。
前列腺素是于五十年代末从羊精囊中分离得到 , 其基本骨架为前列酸 (P r o st a n oi c
ac id l)
, 现已发现的前列腺素 已达20 多种 。 按照五碳环上的取代情况 , 将前列腺素分
为A 、B 、 C 、 D 、 E 和P六大类 , 而每一大类中又依侧链上所含双键数目分成三个类别 。
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3
. 系列 。 除刁1 . ‘二‘ , 刁. ‘ . 两个双键外 , 还含有刁‘” 卫 .顺式双键如P G E 。 , P G F : 。 。
一 9 2 一
前列腺素E Z(P G E Z)和前列腺素F Z。 (P G F :砂是这三个系列中最为重要者 。 PO E 。
在前列腺素类化合物中占有重要的中心位置 , 因为它或其前驱物质能够变成所有重要的
初期前列腺素 (P r im r a y P r o s七a g la n d in 。) , 而前列腺素 F : 。 (P G F Za )的生理活性
高而且性质稳定 , 受到临床欢迎 。 近年来 , 又发现和分离出有较强的大动脉收缩作用和
血小板凝集作用的前列腺素G : (P G G Z) , 前列腺素H : (P G H 户以及血小板凝集作用更强
的T h r o m b o x a n eA Z (T X A Z ) 。 1 9 7 6年发现的具有阻止血小板凝集作用的环前列腺素
(P ro 此ac yc lin e) 为不稳定化合物 , 半衰期为十分钟 (37 ℃ ) , 最近将其统一 命 名为
前列腺素I: (P G I Z) 。
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由于天然前列腺素在体内能很快地被肝脏所灭活 , 且能引起一些炎症等副作用 , 为
此曾合成了许多前列腺素衍生物及其类似物。 如 15 一甲基前列腺素E : (2) 及其甲醋 (3) ,
15 一甲基前列腺素F Z。 (4 ) 及其甲醋 (5) 等新品种 , 由于它们不为前列 腺素合成酶所
破坏 , 故它们在人体内的生理活性要较P G E : 、 PE PZ 。大数百倍〔们
前列腺素的制备大体有三种途径 : 提取 、 生物合成和化学全合成 。 1 9 6 9年从加勒比
海底的柳珊瑚中发现了丰富的天然前列腺素A : 及其甲醋资源 , 经提取及用半 合 成
可将其较容易地变成所需要的P G E Z和PG F Z 。 。 而目前科研和临床所需要的前列腺素主
要采取仿生物合成法与化学全合成方法瓤得 。 故这里仅就这二种方法 , 并以后者为重点
加以讨论 。
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( 2 ) R = H
( 3 ) R = C H 。
(4 ) R = H
( 5 ) R = C H s
一 、 仿生 . 合成法
哺乳动物体内各种前列腺素的基质乃是三种二十碳不饱和酸 , 即 全 顺式 8 、 1 1 、 一
1 4一廿碳三烯酸 ( 6 ) , 花生四烯酸 ( 7 ) 和全顺式一5 、 3 、 11 、 14 、 17 一廿碳戊烯酸
( 8 )
。 它们在细胞膜内均以磷脂质而存在 , 在磷酸醋酶作用下生成游离的不饱和脂肪
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( 6 ) ( 7 )
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( 8 )
酸 , 这些酸的分子中具有符合相应前列腺素侧链上的双键数 。 换言之 , 由 廿 碳 三 烯酸
( 6 ) 经生物合成而生成前列腺素E ,及F : 。 等系列物 , 而由花生四始酸 ( 7 ) 生物合成
的产物是前列腺素E : (PG E : )和前列腺素F Z。 (P G F Z 。)等系列物质 , 兹将由花生四始酸
出发进行PG E : 、 PO F 、等第 2 系列的生物合成过程〔2 〕表示如下 :
前列腺素 E : 的生物合成法就是利用花生四烯酸为起始原料 , 用公绵羊精囊匀浆为前
列腺素合成酶制剂 , 以前列腺素合成酶的辅酶谷胧甘肤 (G lu t a七h to n )和氢 踢 等 为 辅
料 , 进行保温培育而将花生四烯酸转化为 P G E Z 。 此法较化学合成法简便 , 唯需解决花生
四烯酸的来源问
。 目前 , 我国系以猪肾上腺提取的花生四烯酸为前体进行生物合成 ,
每公斤猪肾上腺可得花生四烯酸甲醋1 . 5 9 , 每克前体可得1 20 一1 60 m g 的PG E : 。 〔3 〕
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二 、 合成解析
前列腺素的化学结构虽然并不复杂 , 但它的化学全合成却不是轻而易举的
。 这不仅
一 9 5 一
是因为分子中有多个手征性中心 , 而且功能基的位置与性质也很不相同 , 这就给合成工作
带来不少麻烦和困难 。 只有巧妙地解决这些问题 , 才 能
出良好的合成设计
。 下
面结合前列腺素的化学结构特点和性质进行合成解析 , 并讨论其合成战略 (8 y n 七het ic
s t r a te g y )
。
1
, 前列腺素 E 系列物质分子中含有的日酮基醇结构 , 对酸 、碱都不稳定 。 若用酸处
理则由于脱去一分子水而生成 a 、日—不饱和烯酮的前列腺素A 系物〔4 〕 , 若用碱处理则由于脱水并发生双键转移而变成完全共扼的前列腺素B 系物。 因 此 , P G E 的合成 ,
一般均将不稳定的日酮醇结构放在最后阶段形成 。 这里有两种方法可考虑 采用 : 在合成
的最后阶段引入 n 一经基或在最后一步使之生成 9一酮基 。
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.
PO E 3通过化学方法能够将其△‘7 · ’. 双键饱和变成PG E Z , 而 PO E Z的△‘ 。双键
饱和后则变成PO E , 。 同理 , P G F : 。能变成 P G F : 。再进而变成 PO F : 。 。 但是 , 相反情
况则困难得多 , 即由PG E ;来带IJ备P G E Z和P G E 3 , 由P G F ,。来制备PG F Z 。和PG F : 。是
很 困难的 , 这是由于在造成△6 ·。、 △’7 ’ ‘吕双键时会影响分 子 中 的手征性中心和其它功能
基 。
三种PG E 系化物分子中的9一酮基能通过选择性还原而生成相应的 PG P 系物 , 而
且PG P系物均较相应 的PG E 大为稳定 , 故在许多情况下 , PQ F系化物可由相应的 P G E
还原得到 。 由于 P O E 有这些已知的性质 , 故在合成任意的 P G E 时可同时考虑相应的
PO F
、
PO A 以及P G B的合成问题 。 但是在 PO E 还原时 , 若用一般的拨基还原试剂则
几乎没有立体选择性 , 即除生成所需的9。一经基P G P . 外 , 还生成9日一异构体 (P G F目 。
但若采用特殊的具有高度立体选择性的手征性硼烷还原剂 ( 9 ) 〔“〕或 (10 ) 〔“〕, 于四
氢映喃中还原时 , 则能占优势地生成g a 一经基物 (P G F 。) 。 而邓一经基物 的 生成比例
很小 。 然而 , Co r邸 等所设计的新方法 (后述 ) 则可直接避免不需要的9一日一异构体
的生成 。
3
.
PG E 化物分子中有四个手征性中心 , PG P系物分子 中有五个手征性中心 , 它
们分子中C。和 C , 2的立体化学控制 , 一般说来并不困难 , 这是由于C 。和C ; 2上连接的主个
侧链的夭然构型是更为稳定的反式体关系。 所以 , 在多数情况下 , 在 C。和 C : :处弓}入侧
链时多生成立体构型符合要求的稳定的反式体 。
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另外 , 有一种可能就是利用 C : 的异构化 , 将生理活性很小的 8 一异前列腺 素 E :
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:
) 变成活性强的 P O E : 。 前者是从羊精囊提取 P O E 后的母液中分离出来
的 , 它在 乙醇溶浓中于醋酸钾存在下 , 于室温处理 1 10 小时 , 则能发生异构 化 以7Q %收
率〔7 〕得到PG E , , 这时并不发生脱水反应即不生成 P G A 或PG B 。
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而较为困难的是合成 P G P 时C。的立体化学控制问题 。 如前所述 , 酮基还原时除生
成需要的a 一体外 , 还生成不需要的日一异构体 。 C o r e y等应用二种不同的方法 可 避免
9日一异构体的生成 , 而只得到所需要的 C 。和 C 。的顺式构型物 。 这就是将乙烯酮加成到
环戊二烯或环戊烯分子的双键〔“〕上以生成环丁酮化物 ( 1 1 ) 或 ( 1 2 ) , 和将环戊烯化
物 ( 1 5 ) 变成碘内醋 ( 1 4 ) , 〔9 〕而环丁酮化物 ( 2 1 ) 和 ( 22 ) 通过B a e y e r 一V i llg e r
氧化同样能生成内醋化物 。 这二种方法不仅保证了前列腺素合成中间体五员 环 上 C。和
C 。的正确的立体化学构型 , 而且对于 P G F : . 的合成为引入△“ 双键创造了方便条件 , 而
将内醋 ( 1 5 ) 还原成半缩醛 ( 1 6 ) 后立即进行威梯克 (W i计 19) 反应 , 引入不饱和酸侧
链 ( 1 7 ) 。
这个W i七t i g 反应是按照已知的选择性即生成 顺式烯烃的反应条件〔4 〕〔10 〕进行的 ,
所以这种在C。和C 。上形成 Y一内醋的战略提供了非常有效的保证 , 即在二个手征性中心
问题上能够引入所需要的功能基和正确的立体构型 。
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、 对 C : : 和 C”进行立体化学控制并不太困难 。 在 C o re y 合成方法中其中之一的
2 一甲氧甲基环戊二始 (18 ) 与2一氯化丙括情的 D iel s 一A ld e r 加成反应就保证了在 Cs -
C : :和 C , : 一C : :成为所需要的反式一反式关系 (l “〕。 而环戊烯化物 ( 2 0) 和 (2 1)
于醋酸钠一醋酸缓冲液中用过酸进行环氧化反应 , 它主要是生成所需要构型的 a 一环氧
化物〔1 1〕
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当 C : :一经基通过环丙烷化物 (2 2 ) 的开环加以引进时 , 也仅生成1 la 一异构体洲1 2〕, 这
些都是由于进入基从反面接近生成更为稳定的C ; 厂C , 2反式构型的关系 。
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. 烯醇结构可 由相应的烯酮 (2 3) 还原或通过双环化物 (2 4 ) 的溶剂分竺〕解 得
到 。 烯酮 (2 3 ) 若用硼氢化锌还原时所得烯醇的收率虽高达 98 % (10 〕, 但却是 C ; B. 一体
与C :碑一体的等量混合物 。 若用硼烷试荆还原时所得 C 、。厂醇与 C ;胡一醇也只是 3 :2 的
混合物 , 故还原反应的立体选择性极差 。 而后一种双环物的溶剂分解法的立体选择性也
不佳收率亦低 , 虽经改进也只有45 %左右伽〕 , C :。厂醇与 C , 。尸醇混合物需经硅胶层
析加以分离 。 不需要的C , 5。一醇可用活性二氧化锰氧化或用二氯二氰基苯醒互(D D Q ) 氧
化〔10 〕变成其前驱物质 (2 3) , 再用于合成 。 然而若用手征性硼烷试剂 ( 9 ) 进行烯酮
(2 3 ) 的还原时则能占优势地得到 C ; 5 。一醇 , C ,。厂醇 (2 5 ) 与 C :胡一醇 (2 6 ) 的生成
比为4 . 5 : 1〔5 〕
但是C o r e y 〔15 〕从 ( 。 ) 一 (一 ) 苹果酸 (27 )出发直接合成手征性庚醇的W it ti g
试剂 (2 8) , 然后使其与环戊烷醛 (2 9 ) 缩合 , 而能够立体定向地合成C ;。一羚基的烯
丙醇化物 (3 0 )
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. 前列腺素 2 、 3系列中所需要的八“ ‘。一顺式双键可通过W i七t ig 反应在特定条件
下予以引入〔4 〕〔1“〕。 另种方法是通过炔键的部分氢化可得到所需要的顺式双键 。 例如 ,
在PG E 。 甲醋的合成中即应用此种原理 , 将具有炔键的前驱物质 (3 1 ) 通过参键的部分
氢化而同时造成二个顺式双键生成P G E : 。 (32 ) (16 〕
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(3 1 ) (3 2 )
三 、 前列腺索E :与前列腺素F Z。的合成
前列腺素 E : (P G E Z )的化学名称为 1 1 a 、1 5 a 一二经基一 9一氧一5一顺式一 13 一反式
前列二烯酸 , P G F 、为g a 、 1 1 a 、 1 5 a 一三经基一5 一顺式一 1 3 一反式前列二烯酸 。 这二个化
合物是重要的前列腺素 , 临床上已成功地用于避孕 (引产和流产 ) 、 治疗高血压、 血栓、
胃溃疡等疾病 。 P G E Z分子中有四个手征性中心 , 天然品为左旋光性的 (一 )一P G E : ;
而P G F : 。分子 中有五个手征性中心 , 天然品为右旋光性的 ( 十 ) 一P G F : . 。
这二种前列腺素的合成有许多条合成路线 , 而所用的起始原料有环戊二烯 、 桥式双
环戊二烯、 降冰片二烯 、 荀满醇 、 D 一葡萄糖以及 L 一赤癣糖等 。 其中以C o re y等的环
戊二烯为起始原料经过双环庚烯酮的合成路线最为重要 , 已成为后来合成研究的基础 ,
而国外一些厂家主要采用这条路线及其改良法进行生产 。 此项合成设计的特点是 : 立性
选择性高 ; 实行早期拆分旋光体 , 各步的收率较高 , 均在80 % 以上 。 下面列出这条合成
路线 , 并就重要的合成反应 与改进加以注释 。
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注一 环戊二烯阴离子在低温能为氯甲醚所烷化。 最初是应用环戊二烯的钠盐进行反应的 , 此法
虽能生成所需要的反应产物 , 但由于环戊二烯钠盐的碱性在 0 ℃情况下可使反应产物发生异构化 ,
一 10 2 一
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此问题通过应用环戊二烯的一价铭盐而获得解决。 此盐系由环戊二烯与硫酸铭、 氢氧化钾在水溶液中
反应制得 。 由于铭化物较钠化物更具有共价的特性致使环戊二烯阴离子的碱性大为降低 。 环戊二烯铭
盐的另一优点是较为稳定 , 能在空气中操作 。
其次 , 将烷化剂氯甲醚改为节基氯甲醚 , 后者的优点是在反应时脱节基反应比脱甲基容易 。
由于铭盐是一种价格昂贵并有剧毒和爆炸性危险的物质 , 于是Br ow n 〔1 7〕采用 .乙跳氧 基屯富烯
A C日沁对八八ve ne (3 3 )为起始原料, 它是由环戊二烯钠经下列方法制得。 其分子中的始醇醋酸醋基团
能够防止环戊二烯系统的异构化。
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注二 环戊二烯甲醚化物的加成环合反应是前列腺素合成中变革较多的一步反应 。 在此反应中亲
双烯的物质乃是烯酮 , 这个〔2 十幻的D iel s 一Al d e r反应要比〔4 十幻容易 , 同时 , 还发现了一些与烯酮
等价的合成基元。 最早应用的亲双始物为2 一氯化丙烯睛 , 以氟硼化铜为催化剂 , 在四氢映喃中于一 55 。
反应则得加成环合产物 ( 35 ) , 收率超过80 % , 〔10 〕然后在 D MS O 一H : O 系统中用氢氧化钾水解便可
生成所需要的双环酮中间体 (3 6) 。
2一氛代丙烯睛是不常使用的危险品 , 尤其不适于大量操作 , 为此研究发现改用2一抓 代丙烯 酞
叙 , 它是具有更高反应活性的亲双烯物 。 因此在Di el s 一拉d er 反应中无需使用催化剂 , 生成的反应产
物 ( 37 ) 经C ur t lu s转位和水解反应而变成双环酮 ( 36 ) , 收率在90 % 以上 (从环戊二烯计算) 〔18 〕
而且不必分离中间体 。
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双环用(36 )分子中具有二个手征性中心 , 它们的立体构型是由双烯较小立体障碍一侧发生功目s -
Al d er 反应而加以控制的。 这样在此反应中产物的立体化学虽是单一的非对映异构体, 但也 是握旋
体 。 最早方法是在注二处进行拆分 , 结果合成中半量物料废弃掉 , 后经C劝了e y〔1们改进采用不对称合
成方法获得成功 . 即用手征性丙烯酸醋与节氧甲基环戊二烯 (3 4) 于三氛化铝催化下以二抓甲烷为溶
剂于一5 6℃ 进行功d 3 一Al d e r反应 , 则以 89 %收率得到手征性双环酮 (3 8) 。 后者经下列反应而生成
双环阳 (36) 。 还原回收的手征性醇 (3 9) 由于其光学纯度高回收率也高 , 故适于循环使用 。
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注三 内醋 (4。) 用氢氧化钠溶液水解并用二氧化碳中和则得叛酸消旋体 (47 ) , 然后用 (十 )
一麻黄碱或 (十 ) 一苯基异丙胺进行拆分可得到所需要的 (+) 一游离酸。 ( + ) 一 (4 0 ) 在碘化钾溶
液中与碘作用则发生Pr o v 。: 七反应而生成兵有五个手征性中心的碘内醋 (4 2) 。
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( 4 0 ) ( 4 1 ) ( 4 2 )
注四 经基可通过酞化反应使变成醋基加以保护。 最初用乙酸基后改用4一苯基苯甲酸基。 后者
优点是成醋后更易结晶而且层析时有助于芳香族发色团的定位 , 而更重要的特点是对下步的还原反应
有利 。 用氢化三丁基锡脱碘是有效的 , 但反应的开始则有赖于偶氮二异丁睛的引发作用 :
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说明 : 此稿系1 98 1年写成 , 三年来有关前列腺素的研究巳有许多新的进展 , 但本人
尚未来得及修改和补充 。
今 考 文 献
Y o n k e e E W
, e t a l : J A m C h e m . o e 94 : 3 6 51
,
1 9 7 2
酒井净等 : 有机合成化学协会志 · 36 : 93 , 1 9 7 6
段士道 :医药工业N o . 1 : 2 9 , i 公8。
C o r . y E J
, e t a l: J A m C h e m S o e 93 : i 魂9 0 , 1 0 7 1
C o r e y E J
, e t a l : i b i d 93 : 7 3 1 9
,
1 97 1
B r o w n H C
, e t a l : i b i d 92
:
7 0 9
,
1 97 0
D a n i e l吕 E G , e 么 a l : i b i d 90 : 5名9 4 , 19 6 5
C o r e y E J
, e t a l: T e 七r a h e d r o n L e t乞e rs 3 07 , 19 7 0
一 10 5 一
。. C o r e y E J , e七 a l : J A m C五e m s o c 92 : as了, 1 0 7 0
1 0
,
C p r e了 习 J , e七 a l : ib id 9 1 : 5 6 7 5 , 1 96 ,
1 1
.
P a r tr id g e J J
, e t a l : ib id 95 : 7 1 7 1
,
1 0 73
1 2
.
K e lle y R C
, e么 a l : ib i d 95 : 27 4 6 , 1 9 7 5
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.
C o r ey 皿 J , e t a l : J A m Ch e m s o c 94 : 8 6 1 6 , 1 9 7 2
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.
G e r o ff e n
,
2 1 5 8弓66 , 1 9了2 ; C A , 了7 : 1 6‘1 2 5 k , 1 . 7 2
1 5
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勘
9 9页
1 0 2页
1 0 2页
三行 (2 1 ) 图
反应式中 (注三 )
反应式中 (注四 )
误
误
C H : CO O H
Z
1
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2
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正
C H
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1
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2
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一 1 0 6 一