法罗培南的合成

中 国 睡 薪工 志 Chinese [3] Kozlik A，Wilmshurst EC，Jetfery JE．Therapeutic E6] Jeffery JE，Kerrigan F，Miller TK- a1．Synthesis agents Ev] GB：2098602，1982—1 1-24 ot sibotramine，a novel cycl0 DI] y】a【ky】amlne useful in E4] Kozlik A，Wells WH Cyclobutyl amines[P] GB： the treatment of obesity，and its major human 2127819，1 984—04—18．(CA 1 984，101：210713q) metabo]ites[J]．J Chem Soc，Perkin Trans 1t 1 996， [53 张 磊，谢立华，熊 飞，等．盐酸西布曲明的台成l_J]． (21)：2583—2589． 中国医药工业杂志 ，2001，32(1)；1-2 Synthesis of Sibutramine Hydr0chl0ride SHEN Jing Shan ， LI Jian—Feng ， MAO Hal—Fang ， J1 Ru一~un (j 口^ ai Inst~ute of Materia Medica，Chinese Aead~ny of Sm'encest Shanghai 200031 三 Shanghai Jahwa n Ch~ icals C。 Ltd Sha ngha i 200040) ABSTRACT：Sibutramine hydrochloride，a new drug for treating obesity，was synthesized by substitu tion of 4-chlorohenzyl chloride with NaCN／CH3OH，cyclization，addition，reduction，dimethylation and then salt formation in an overall yield of 36．6 ． Key W ords：sibutramine hydrochloride；monoamine reuptake inhibitor；obesity drug；synthesis 文童 号 11001—8255(2001)嘴一0339 03 法罗培南的合成 韩虹娜， 烈 浚， 胡来兴， 武燕彬 (中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050) 摘要：以光学活性试剂(3R，4R)一3一 )一1一叔丁基二甲基硅氧乙基一4乙酰氧基氨杂环丁一2一酮为原料，经酰基取代、 缩台、金属有机化、置换、三苯碑诱导环化、脱羟基和烯丙基保护等 7步反应音成了具有 4个手性中心的目标化合 物法罗培南，总收率 29．8 。 美羹词：法罗培南{抗生素；台成 中圈分类号：R978．1—1 文献标识码：A 法罗培南(faropenem，1)，化学名为(SR，6S)一6一 [1(R)一羟乙基]一2一[2(R)一四氢呋哺]青霉烯一3一羧酸 单钠盐，是 日本Suntory公司于1997年开发上市的 新型广谱抗菌素药物 该药是一种非典型的 内酰 胺青霉烯 ]，具有很强的抗菌活性，特别对金葡菌、 耐青霉紊的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆 弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢 菌素，抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌紊相似，对各 种 内酰胺酶稳定 ]。其显著特点是既可口服，又可 肌注，耐药菌株少。本品临床效果好，安全性高，肾毒 收稿 日期 ；2000 06—18 作者筒舟：韩红擤(1972)，女，博士研究生，专业方向：青霉烯娄 抗菌素研究 T eI．010—63150581 E-malt，han{ffRh@263．耻t 性及神经毒性小 J。 文献报道 4 以光学活性物质(3R，4R)3一(R)一1一 叔丁基二甲基硅氧乙基一4一乙酰氧基氮杂环丁 2一酮 (2)为原料，与(R)一四氢呋喃一2一硫代羧酸(3)发生酰 基取代反应生成硫酯 4，用通常方澎 将硫酯转化 为 5，分子内Witting环化反应得到青霉烯 6，再脱 去羟基保护基和羧基保护基得 1(图1)。此合成路线 收率非常低，仅有 12．5 。同时侧链 3为琉基化合 物，气味极臭，且制备复杂，需不断通人有毒气体硫 化氢得到，对人体和环境有一定的危害。5的合成过 程中也需要使用刺激性物质氯化亚砜，这些因素都 不利于工业化生产。 参考文献 一，我们采用如下合成路线：用2与三 苯甲硫醇在碱性条件下进行酰基取代反应得到硫代 三苯甲基保护的氮杂环丁酮8，在二异丙基己基胺 维普资讯 http://www.cqvip.com “s Ac ； ／j( s o 。KH O 4 中 国医 药 工 啦 杂志 Chinese Jonrnal PharmaceutEa1s 20O1，32‘8) CH0c H =CH2 TH 厂、 。 、r~o PPh， o 一 。 0^ “2 _ 一 O H CO0 ＼ ， 图 1 1的文献台成路线 的存在下与烯丙氧基草酰氯发生缩台反应，得到草 醚烷，在四(三苯磷)钯、三苯磷和 2一乙基己酸钠存 酰胺 9，9不经纯化，直接转化为金属银硫化物 10。 在下脱去烯丙基得到 1(图 2)，总收率提高到 29．8 10也不经纯化，直接与(R)四氢呋喃一2一甲酰氯发 。此台成路线避免了使用强刺激性物质巯基化台 生置换反应得到11。ll以三乙氧磷诱导进行环化反 物和氯化亚砜 ，同时各步反应条件温和，中间产物无 应 _ 得到 7，在氟化四丁基铵存在下脱去保护基硅 需分离纯化即可直接用于下一步反应，操作简便。 z一 — 一 一 8 0 、o— 扩 11 图2 1的改良台成路缝 在制备 10的过程 中，文献 中无避 光反应要 求，我们考虑到硝酸银对光较敏感 ，采用了避光反应 条件，得到的粗品 l0颜色较未避光时浅 ，且后处理 时无絮状不溶物出现。进一步将粗品 10与酰氯反 应，发现最后收率高于文献。在环化反应时，根据文 献 ]，直接将粗品 11在无水二甲苯中回流，发现反 应时间长，且收率较低(50 )。考虑到此步反应对无 水条件要求高及其反应机理，采用先将 11与苯共同 蒸馏除水，然后加^过量三乙氧磷在 7O℃下反应， 蒸去多余三乙氧磷，再加入无水二甲苯回流，改进后 反应时间缩短，且收率提高为 66 。产品经 IR、 MS、 HNMR、“CNMR、 C H COSY确证 。 实验部分 熔点用 RY一1型熔点仪舅定，温度计未经校正IIR用岛 津IR 435型仪测定，固体溴化钾压片,MS用 AutospeeUlti m8 Tof型质谱仪测定； HNMR用 Varian Mercury一300MHz 型核磁共振仪测定(内标：TMS) (3S，4置)一3-[(置)一1一叔丁基二甲基硅氯乙基]- 4-三苯甲硫基一氮杂环丁一2_酮(8) 按文献 操作，制得黄白色固体 8，收率 94．5 ，mp 95～96℃(文献 j：收率9O ，mp 94～96．5 ℃)。IR(KBr)口(cm )：1765。 HNMR(CDC1 )8 (ppm)：7．49(6H，m，ArH)，7．27(9H，m，ArH)， 4．53【1H，d，H‘)，4．36(1H，brs，NH)，4．22(1H，rll， CHCH 3)，3．10(1H，t，H3)．1．22(3H，d，CH )，0．73 (9H，s，SiC(CH )5)～0 03(6H，d，Si(CH3)2)。FAB— MS(m／z)：504(M +1) 可证实其结构。 (5置，6S)-6一[(置)一1一叔丁基=甲基硅氯乙基]一 2-[(置)-四氲一2．呋■]青霉埒一3-爱奠埒丙曹(7) 霹 C 一 筏 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001，，2(8) 按文献 操作，制得淡黄色油状物粗品9(0．97 g)，直接溶于甲醇(10m1)中，降至 0℃，连续加入吡 啶 (0．2 ml，2．5mmo])和硝酸银 的甲醇溶液 (0．12 mol／L，17 m1)。混合物在 1O℃下避光搅拌反应 3 h，减压浓缩 ，二氯 甲烷提取。有机层用水洗 ，无水硫 酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得 10(0．83 g)。不经纯化． 直接溶于二氯 甲烷(7 m1)，在 0 C下加入(尺)一四氢 呋喃一2一甲酰氯(0．37 g，2．77 mmo1)的二氯 甲烷 (3．5 m1)溶液。避光搅拌 15 rain，室温反应15 min， 过滤，滤液以饱和碳酸氢钠水溶液洗、水洗，无水硫 酸钠干燥，减压蒸去溶剂．得 11(0．67 g)。 11(0．67 g，1．43 mmo1)先与苯(50 m1)共同蒸 馏除水，室温下向残余物中加入三乙氧磷(0，47 g， 2，85 mmo1)，混合物于 7o℃搅拌 1 h，真空蒸馏除 去过量 的三乙氧磷 。反应混合物在二甲苯(20 m1)中 回流 3 h后倒入水中，以正己烷(30m1)提取，无水 硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物移入短硅胶柱，用正 己烷一乙酸乙酯 (4：1， ／ )洗脱，得 白色 固体 7 (0．37 g，66 )，mp69．5～70．5℃(文献0]：收率 50 ，mp69~ 70 ℃ )。 法罗培南(1) 按文献 操作，7脱羟基保护基，制得淡黄色油 状物 (O．113 g，82％) 将浅黄色油状物(100 mg，0．308 mmo1)溶于二 氯甲烷(0．62 m1)中，在室温下加入三苯磷(0．375 mg)、四(三苯磷)钯(0．375 rag)和 2一乙基己酸钠的 乙酸乙酯溶液(0．5mol／L，0．62 m1)，搅拌 1 h，加入 水(5 m1)，水层用乙醚洗 ，冷冻干燥 。所得固体粉末 上大孔树脂反相柱，以丙酮一水(5：95，v／v)洗脱，冷 冻干燥得浅黄色固体 1(68 mg，72 )，rap160～162 C。IR(KBr)v(cm )：3330，1754。 HNMR(D。O) (ppm)：5．53(1H，s，H5)，5．44—5．48(1H，t，2 一H)， · 341 4．1 3—4．21(1H，m，1 一H)，3．86—3．93(1H，m)，3．75— 3．82(2H，m)，2．26—2．37(1H，m)，1．79—2．07(3H， m )，1．24 (3H，d，CH 3 CH )。 CNM R (D O ) 3(ppm)：178．70(CoONa)t 1167．76(C ； C)， 1 59．00(CH — O)．1 25．62(C— C)，77，j6(2 一C)， 72．38(OCH2)，71．49(C )，67．42(1 C)，64．94 (C。)t 35．93(CH E—CH2)，3O．04(CH2 CH2)，22．Z7 (CHa)。FAB MS(m／z)：330(M {Na)。可确证其 结构 参考文献： [15 Rie T，Yoshiaki O，Seiichi M ty relationship of penem antibiotics：crystaUigraphic structures and implications for their antimierobia[ac— tivities[J]．Bioorg Med Chem，1997，5(7)：1 389， l399． [2] Ernest I．Nontraditional I~lactam antibiotics[M]． Morin RB ＆ (~orman M ，ed，New York：Academic Press，1982． 31 5—360． [83 许铁男 青霉烯类抗生隶 Sun 5555[J-~．唇外医药—— 抗生紊分册，1996，17(1)：28 32 L4 Suntory—Ltd Penem compounds，production and use thereof[P]．EP：199446．1986 10 29．(CA l987， 106 ：191960a) [5] Suntory，Ltd．Sun一8555[j3．Drugs Future，1993，18 (16) 525—528． L6J Masaji l，Rie T，Konshi N， ．5，6-“ —Fenems． broad。。spectrum antimethicillin--resistant staphylococcus aureus~Lactam antibiotics[J]．J Med Chem．1997， 40 ：2126—2132． [73 Nige[H，David OM．A mild and efficient method for the formation of a key intermediate in penem chem— istry[J]．Tetrahedron Lett，1995，36(25)；4487— 4488． Synthesis of Faropenem HAN Hong—Na， LIU Jun， HU Lai—Xing． WU Yan—Bin (Institute ofMedicinalBiotecknology ChineseAcademy。iMedical S~ences，PekingUnionMedⅫ tCollege，B g100050) ABSTRACT：An improved process for the preparation of faropenem from the commercially available azetidinone is described via acetyl displacement， condensation， metallorganic reaction，displacement． induced cyclization and the deprotection reaction in an overall yield of 29 ． 8 ． Key W ords：faropenem ；antibiotics；synthesis 维普资讯 http://www.cqvip.com