一种简便的松果腺素的合成方法

16 精 细 化 工 FINE CHEMICAIS 1999年 总第 16卷 实验所得精品经 b型管毛细管法测定熔点为 145～144℃(温度计未校正)．与文献值 145—147℃ 基本一致。产品 m 光谱与 核黄素 m 光谱 图比较 (图 1) 明 ，在 1743cm 和 1229cm 处 峰 强 ＼ ( 0—0 ，一G_一0)明显增强 ，36~CmI1处峰强 (一 ／ OH)基本消失．产物为核黄素四乙酸酯。 3 结论 固体超强酸 z 一SO, 一催化合成核黄素四乙 酸酯生产工艺简单 ，反应时间短．反应温度低 ，后处 理简化，不腐蚀设备，减少了环境污染．具有一定的 工业应用价值。 参 考 文 献 [1] 丁学杰 精细化工新品种音成技术[M]．广东科技出版社 ，1994． 65 [2] Kllltlo Y，vt al[J]v n．1q60，21(4)：525 [3] 宫本谦．[P]．特许公报：昭411 548． 收稿 日期：1998—07—02 作者简介 ：赵景联(1958一 )．男，副教授。主要从事精细 化工教学和科研工作，获国家、省教委科技成果各 1项，著作 1部 ．发表论文多篇。 Synthesis of Riboflavin Te~'aacetate by Solid Superadd Z 一SO, 一 ZHAO Jing-lim~．YANG Yong gang ( 唧州 ofF'me Chem／cals． of凸 咖 ，Xi’∞ Jiaca~g Un／ve~ty． ’矾 71(D49， ) Almtract：The riboflavin telmaeetate wa8 synthesized st日rting from riboflavin and aceric a11}I丫dIide，and the solid superacid — S04 ∞catalyst，1k yield of riboflavin tlNraaeelate reached up to 76．9％ by slowly蛾 0．Oln~l(3．76g) riboflavin to 4g(8％ of syst~n total mBs8)solid superacid 02一so, in 0．4tool(柏 ，8g)且cetie anhydride and ngfor 2．5 hours at 80℃，Thesolid superacid catalyst o2一 was synthesized by addiIlg 4．0g zr to 30ml lmoYL H2SO4，i ing 24 hours at 30℃，bal【iTlg 3 hours at 600℃， Key Ⅵurds：riboflavin tet．raacetate：solid superaeid；catalyst No：1003—5214(1999)02—0013—16 Faundal~ item ：Granted by basic research foundation of science ofXi’∞ Jiaot~ University(9707 一 种简便的松果腺素的合成方法 ， j3I ， ， ／ 一I＼ 至垒 ：壅塞 纯启，何传民 ( ．5_7 b ＼ (济南军事医学研究所军队卫生研究室．山东 济南 250014) 。 一 。 -C S 摘要：以邻苯二甲酰亚胺钾、1，3-----溴丙烷、对甲氧基苯胺为主要原料．经 5步化学反应合成了松 果腺索：邻苯二甲酰亚胺钾和 1．3-二溴丙烷在 155～160~C下反应 611，得到 N-(3．澳丙基)．邻苯二 甲酰亚胺(Ⅱ)，产率 77％；Ⅱ在乙醇钠存在下和乙酰乙酸乙酣作用得到 2-乙酰基．5．邻苯二甲酰 亚氨基戊酸乙醇(Ⅲ)．产率 72％；Ⅲ与对甲氧基苯胺重氪盐偶联后发生环化作用．生成了2_艘乙 基-3-(2-邻苯二甲酰亚氨乙基)-5-甲氧基吲哚(Ⅳ)．产率 74％；lV经碱皂化、水解、脱羧、反萃取纯 缘 嘲， 9 I 维普资讯 http://www.cqvip.com 第2期 壬加旺，等：一种简便的松果腺紊的合成方法 17 松果腺素(imlatonkn， acetyl-5_Ⅻ 啊 哪!ine) 最初是由Lemer等人⋯从牛的松果腺中分离得到的。 它由松果体分泌。直接作用于下丘脑，具有促进睡眠、 调节内分泌、增强免疫力、抗氧化、清除自由基等多种 生理功能 ，目前在一些国家已作为保健食品上市。 1 实验 关于松果腺素的合成，已有文献 报道。文献 [3]是以国内不易得到的 5_甲氧基吲哚为起始原料； 文献[4]所采用的方法共 9步，较为繁琐。作者参考 文献[5]一种原料易得、路线简单、容易操作的合 成方法，其主体反应共有5步，反应过程如下： x ⋯ m 0 0 (I) (Ⅱ) N H (IV) 2 LNaOH．20％ s0| c}b r，，、~、』 f - l o l (c ) H ＼＼= 6 (Ⅲ】 CH2C~ NH2 1．1 仪器与试剂 Nicolet 710红外光谱仪；~xgoq核磁共振仪， Varian Unity／INOVA一300MI-h核磁共振仪；HP5890t 5971C-C—Mls联用仪。所用试剂为化学纯或纯。 对甲氧基苯胺用前按文献[5]所提供的方法进行精 制处理，邻苯二甲酰亚胺钾(I)以及邻苯二甲酸酐 按文献[6]方法制备。 1．2 实验方法 1．2．1 N．(3．溴丙基)．邻苯二 甲酰亚胺(Ⅱ)的合成 在 100ml三口烧瓶中加入 40．0ml(0．4too1)1，3． 二溴丙烷和 12． 邻苯二甲酰亚胺钾，搅拌回流 1h， 然后再加入6．5g邻苯二甲酰亚胺钾(共 18．5g，相当 于0．1mo1)，继续回流5h。将反应混合物冷却，加入 50．0廿d丙酮，滤除反应中生成的溴化钾。回收丙酮 和 1，3-二溴丙烷，残渣用乙醇结晶，得 2o． 白色结 晶，熔点 70—72 ，收率 77％。 1．2．2 2-乙酰基-5 邻苯二 甲酰 亚氨基 戊酸 乙酯 (Ⅲ)的舍成 (V】 (c c0)20 于装备有回流冷凝管、氯化钙干燥管的 lOOm] 三口烧瓶中，~,A2o．Oral无水乙醇和0．9g(O．04too1) 钠，钠溶解后冷至室温，再向瓶 中加入5．5ml(0．21 mo1)乙酰乙酸乙酯。反应 lOmln，先加入8．Og化合物 Ⅱ，搅拌、回流 1h后，再加入2．5g化合物 II(共加入 化合物 Ⅱ1O．5g，相当于0．0392mo1)；然后继续搅拌回 流 3h。滤除溴化钾，用盐酸中和，回收乙醇；残留物 用乙醚提取 ，水洗 ，干燥 ，回收乙醚 ，残渣用乙醇 一乙 醚重结晶两次。得粉末状结晶9．0g，熔点 58—60'E， 收率72％。 1．2．3 2-蕴 乙基．3．(2-邻苯二 甲酰亚氨 乙基 )．5-甲 氧基吲哚(Ⅳ)的舍成 搅拌、冷却 2． (O．cg-,~o1)对甲氧基苯胺、12．0ral 水、8．0ml浓盐酸形成的混合物，使其温度在0—5'E，维 持此温度滴加4．0ral含 1．5g(O．02hm1)亚硝酸钠的 水溶液，室温下放置 ~XliD．，得对甲氧基苯胺的重氮 盐溶液。在搅拌、冷却下，将此重氮盐溶液缓慢加入 6．3g(o．02rao1)化合物Ⅲ、13．Og含三个结晶水的乙 酸钠和70．0ral乙醇所形成的混合物中．然后于0'E 搅拌 1h，室温下搅拌 3hc将反应混合物倒人200．0 审 一 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 1999年 总第 l6卷 ml水中，用二氯 甲烷 提取三次。有机相经水洗、干 燥 、蒸发 ，加少量乙醇溶解。在搅拌、加热回流下，于 20min内滴加 48．Oral (HC1)=10％的无水乙醇溶 液．加完后继续搅拌 2h。将反应物于冰水浴中放置 3h，过滤，分别用甲醇、水、甲醇洗涤．得粉末状固体。 用乙酸重结 晶一次得粉末状结晶 5．8 ，熔点 238— 24&C，收率 74％。 1．2．4 5．甲氧基 色胺 (V)的合成 取化合物Ⅳ5．9g(0．15too1)，加 c(NaOH)=2raol／ L的水溶液 蝎．8ml，于 133—136oC的油浴 中加热 回 流 2．5h，然后在搅拌下慢慢加人 ( sq)=20％的 硫酸溶液 75．Oral，搅拌回流5h，冰浴冷却 3h，过滤。 滤液用二氯甲烷提取，弃去有机层，水层用冷的 (Na0H)=30％的水溶液中和至弱碱性，再用二氯甲 烷提取，有机相经水洗、干燥，回收溶剂，残渣用苯重 结晶得 浅 黄色结 晶 1．9g，熔点 120～122℃．收率 66％ 。 1．2．5 松果腺素(Ⅵ)的合成 将 3．8异(0．02moi)化台物V加人到 17．5ml的乙酸 酐中，在氮气保护下室温反应 24h，加人200 0ml水， 搅拌 0．5h。冷却反应液，用 14．0g固体碳酸钠中和， 滤集固体并水洗，干燥，得浅黄色固体 3．8 ，熔点 116 1l8℃，产率 82％。 2 结果与讨论 2．1 化台物光谱数据 见表 1。 表 1 化台物光谱数据 注：在‘I-1／~R的测试中，化台物 Ⅱ、Ⅲ所用溶剂为 DMSO-d~，其它为 cⅨ 。 2．2 制备Ⅱ时溶剂的改进 在制备化合物Ⅱ的回流操作中，文献[5]加入较 大量的丙酮作为反应溶剂，因丙酮的沸点较低，使反 应温度降低，所以需要较长的反应时间(24h)；本实 验中不加溶剂丙酮，而改加较大量的 1，3-二溴丙烷 (过量的 1，3-二溴丙烷可以定量回收，重复使用)，使 维普资讯 http://www.cqvip.com 第。期 ( ，=) 枥辉荣，等： q 一屈 一 催化合成糠酸醣类香料的研究 反应温度为 155～160~C，这不仅使反应时间缩短为 6～7h，而且减少了反应中生成二聚体的量，提高了 收率。 2．3 制备Ⅳ时应控制滴加氯化氢乙醇溶液的速度 在制备化合物Ⅳ操作中，若滴加氯化氢乙醇溶 液的速度过快，所得到的产物中将含有较多的杂质， 使产物显土红色。通过用 乙酸重结晶，可 以除去颜 色，但产率要降低。 2．4 5-甲氧基色胺 (V)的提纯 5_甲氧基色胺(V)纯度对终产物松果腺素(Ⅵ)的 质量好坏影响很大，所以要尽量提高它的纯度。文 献[5]所采用的方法是将粗制品和六甲基二硅烷胺 反应生成低沸点衍生物，然后通过减压蒸馏分离、提 纯后，再水解。我们利用 5．甲氧基色胺能溶解在酸 溶液中，加碱中和后又析出的特点，用萃取和反萃取 法(除去杂质)进行纯化，使成本大大降低，操作更为 简单 。 参 考 文 献 [1】 kTB旺A B．d ．[J]J Am cI See，1958，80：2587． [2] 李经才，张橱，粽峰．[J]．生理科学进展，1997．28(1)：76 [3] ∞ cz J． ．[J]．J 0 凸l咖．1960．25：857 [4] 段传风，杨依军．[J]药学学报．1996．31(3J：182 [5] [P]EP：0 330 625． 【6] 南京大学有机化学教研组译 有机合成，第一集IM]北京：科 学出版社，1螂 94。369． 收蕾日期：19 昕．09 作者简介：王加旺(1964～ )，男。1986年毕业于中国人民 解放军防化学院，获防化学专业学士学位；1991年莸沈阳药 科大学药物分析学硕士学位；1994年获中国药科大学理学博 士学位。现任济南军事医学研究所公共卫生研究室副研究 员。已发表论文多篇。 A Convenient Synthesis of N—Acetyl一5一methoxytryptamine(Melatonin) WANG Jia-wang．ZHANG Hui，WU Chtm-qi，HE Chuan—min (均 ，J／’ Mi／／awyMt~ra／lnst／t~ ，9"／。 250014，Ch／na) A~lrset：Thetide compoundw硝 prepared by afive—step re日c 埘1mutewi吐lK-phthalimide。1，3-dibrow,o-propmae and4一 ~nisidine asthemain re．rants．AfterK-ph~ de reactionwith1．3-dibrom~propane at155～160~C for6hto giveN一 (3-k噬呻 叩y1)pl 柚i de(Ⅱ)in 77％ yield，Ⅱ oo den县ed withⅡac融ac itl the pIes叽傥of NaOEt，reading to ethyl-5．口hthaliraido-pentanoate(111)in 72％ yield．111 was eyeloeondensed with diazotized 4．anisidine to produce cari瑚 l_5一(2-pl1出aliⅡlid0etl )．5一methoxy-indole(Ⅳ)in74％ yield，which after韶p0ni witl1 Na0H，hydrolyzed， decarlxayhtedinthe solution of SO,and purifiedwith strip-extraction gave 5一Inf r p rIe(V)in 66％ yield． V was acetylatedto givethetitle c (Ⅵ)in 82％ yield 脚 woods：mdator~；synthesis；K-phthatimide PI er No：1003—5214(1999)02—0016—19 甚j 存 ，磊 SO4 ／ZrO 一Al O3催化合成糠酸酯类香料的研究 c C『，一一 堡 红，廖松 (广东工业大学化工系．广东广州510090) 丁吱s 摘要：以固体起强酸 SO, ／z~(h一 为催化剂舍成糠酸醋类香料。通过对催化剂制备的正 交试验．优选了催化剂的制备条件；通过正交试验优化了糠酸酯化的条件：以糠酸 O lmal为准， 催化剂用量 O．6s．酸醇摩尔比1：3．反应时闻 4h．并以此条件台成了糠酸甲酯、乙酯、丁酯三种糠 酸醋类香料 一 维普资讯 http://www.cqvip.com