γ—氨基—α—羟基丁酸的制备工艺考察

精 细 化 工 FINE CHEMICALS 1997年 总第 14卷 6一 Y．氨基．ID‘．羟基丁酸的制备工艺考察 九丝 塾室生 (浙江盒华制药厂研究所。邮编321001) 1一 ／ 小 乙 摘要 用正交设计的实验方法，考察了丁胺卡那霉紊中间体 一氨基． 一羟基丁酿(简称AEBA) 的制备工艺中，翟夫曼降解反应的各种原料配比对产品收得率的影响，找到了最佳的物料配比 (酰胺酸：次氯酸钠：氢氧化钠：水=1．0：2 关键词 丁胺卡那毒素，霍夫曼降解反应 0：2．0：5．0)，使收得率达到 70％以上。 · 、 ． 正交 AHB ， 葛丁咱蔓 中1 牵， 一氨基一n一羟基丁酸(简称 AHBA)是制备丁胺 卡那霉素所需的主要中间体。目前，国内均采用 L一谷氨酸为起始原料，通过下列两条工艺线路进行 生产：一条是迭氮化钠法L1 J，此法所用的原料迭氮 化钠为易燃、易爆的危险品，不利于安全生产，生产 成本也 比较高。另一条是内酯法_2J2，它是经过亚 硝化、氨解、霍夫曼降解反应而制得。此法具有工 艺操作简单、原料易得、生产成本低、易于工业化生 产等优点。 在试制过程中，我们发现霍夫曼降解反应中， 次氯酸钠和氢氧化钠的配比、反应料液的浓度对该 产品的收得率有较大的影响。为此，我们用正交试 验对该反应的原料配比进行考察_3_3，找到了最佳 的物料配比，使收得率稳定在70％以上。反应式 为： 1 实验 Naa0 Na0H OH 一 羟基戊酰胺酸 HD0e—cH—c CH2NI-12+c。2十 OH AHBA 1．1 操作 将计量的液碱、次氯酸钠、无盐水依次投入到 500ml反应瓶中，降温至0"C，分次加入 n一羟基戊 酰胺酸，控制反应温度在一5～+5℃之间。保温反 应 lh后，再升至室温反应 4h。用稀盐酸调整料液 的pH=4．0，加入少量活性炭脱色过滤，滤液用 732树脂脱盐，用稀氨水洗脱，脱盐液减压浓缩至 适当体积。在搅拌下加入适量的乙醇，析出结晶 后，抽滤、干燥 ，即得AHBA。 1．2 正交实验 把主要原料——戊酰胺酸 的投料量固定为 0．1tool，考察影响霍夫曼降解反应的三种因素，即 次氯酸钠、氢氧化钠及水的用量。每一种因素都安 排三个不同的水平进行试验。按这三因素、三水平 用 (3 )正交进行试验，共得 9个试验。 见表 1、表 2。 表 1 水平因子表 K1 161 Kz 203 K5 187 R(概差) 42 164 200 187 36 184 — 183 — 184 一 l 一 r三 维普资讯 http://www.cqvip.com 第5期 袁军等：布罗渡尔的合成新方法 47 2 实验结果分析 根据各因素的极差大小分析，对收率影响较大 的因素依次是 A、B、C。而 K值的分析结果表明， 较好的工艺组合可能是 A2、B2、C 。另根据方差分 析的结果表明，各因素的均方大小与极差大小的顺 序相同，故分析结果也相 同。用 F值检验的结果 是 A、B两因素均方高度显著(P<0．01)，C因素不 显著。故本项试验的最佳工艺组合是 A2、B2、C 。 3 讨论 为了验证 、B2、C1组合的正确性，我们按照 上述组合做了5批验证实验，其结果见表4。 5个批号的平均收率为74．40％，收率稳定，重 现性好。后来 ，又经 15个批号的中试放大后，其收 率稳定在70％以上，达到了本项试验的目的。 表 4 验证实验数据 批号 0l 02 O3 04 05 备注 收率／％ 72 77 74 73 76 质量台格 参 考 文 献 [1] 日奉专利 24 914(1974) [2] 日奉公开特许 75--4019 [3] 姜同川等，正交试验设计．山东科技出版社(1985) (1996一l1—27收稿) 【作者简介】卢旭耀，37岁，1982年毕业于沈阳药科大学 化学制药专业，工程师。现工作于浙江金华制药厂研究所 ， 从事新产品开发，参与开发的丁胺卡那霉素产品曾获省级 科技进步奖及省市优秀新产品奖，本人也荣获市级医药行 业先进科技工作者称号。 The Study of Preparation Technology of -Amino-口-hydroxybutyric Acid Lu Xuyao，Zhao Baeaheng (Jinhua Pharmaceutical Fac~ry，Zhejiang，t~ostcode 321001) Abstract：The influence of the materials proportion of Hoffman’s reaction to the product yield in the synthesis of the middle product of amikaein，7一amino一口一hydmxybutyrie acid，is studied with orthogonal design．The yield is over 70％ in the best conditions． Keywords：amikacin，Hoffmann reaction，orthogonal design 7一 布罗波尔的合成新方法 向健敏 (武汉化工学院精细化工系，邮编 430074) 黧、 摘要 通过对鞘基甲烷先进行溴代反应生成溴代鞘基甲烷，再与甲醛进行加成反应的新方法 合成布罗渡尔，不仅避免了使用有 关蕾词 布罗渡尔，溴代硝基甲烷 毒易燃非极性有机溶剂，而且使产品的总收率达到91．2％。 ．新方法 I 布罗波尔——英文 Bmnopol的译名，化学名 称为2．溴．2．硝基．1，3一丙二醇，是一种广谱抗菌剂， 在农业、医药、化妆品行业应用广泛。近几年，人们 对化妆品的质量要求越来越高，应用布罗波尔作为 化妆品的防腐剂也越来越多。与其它防腐剂相比， 布罗波尔有它的优点[ 。 国外对布罗波尔的研究非常活跃。1970年德 国专利报道【 ，将硝基 甲烷、甲醛、氯化钙及氢氧 化钠以 1：2：2：2的摩尔比混合形成的溶液滴入溶 入二氯乙烷的溴 中，混合物在 0*C搅拌 1h得到 d1● 维普资讯 http://www.cqvip.com