11 体液免疫应答

nullHumoral immune responseHumoral immune responseLecture 11第十五章 B淋巴细胞活化与抗体的产生null* Introduction * Humoral immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity Outline of the lecturenullIntroductionnullthe whole process of B cells recognition of antigens, activating, proliferating, differentiating into plasma cells, produce antibodies. The antibodies are exist in humora and carry out the effects. So it is called humoral immune response. Two kinds of antigen: TD-Ag need the help of T cells in this response; TI-Ag do not need.Humoral immune response:体液免疫应答 体液免疫应答 成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体（存在于体液中）是B细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。 抗体应答的类型抗体应答的类型 Thymus dependent antigen (TD antigen) and thymus independent antigen (TI antigen) (1) TD antigen is antigen which must need the help of T cells to generate antibody. (2) TI antigen is antigen which don’t need T cell’s assistant to generate antibody. null胸腺依赖性抗原（TD-Ag）应答 （蛋白抗原） 非胸腺依赖性抗原（TI-Ag)应答 （糖和糖脂类抗原）nullnullTD抗原与TI抗原引起体液免疫的机制不同 According to whether humoral response require the aid of Th cells, we can divided B cells into two subsets: B1 (Th independent B cells) B2 (Th dependent cells) According to whether humoral response require the aid of Th cells, we can divided B cells into two subsets: B1 (Th independent B cells) B2 (Th dependent cells)Two different Subsets of B lymphocytesTI-AgTD-AgCD5null* Introduction * Humoral immune response to TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity Outline of the lecturenullB细胞对TD-Ag的应答的主要特性 应答抗原：TD抗原 参与细胞：B2细胞、Th细胞和APC 三个阶段： B2细胞对抗原的识别 B2细胞的活化、增殖、分化 抗体（IgG为主）发挥免疫效应 应答场所：淋巴器官 整个过程包括：细胞免疫和体液免疫nullThree phasesAntigen recognitionActivation proliferation differentiation Effector phase识别活化、增值、分化效应null B cells recognize antigen through BCR(B cells can recognize native, whole Ag). Once BCR recognize Ag, the first signal generated and transmitted into B cells through Igα/IgβAntigen recognitionB cell antigen receptor complexB cell antigen receptor complexBCR and co-receptor complexFirst signalBCR and co-receptor complexnullBCR can recognize epitopes directlynullBCR识别抗原对B细胞激活的作用* B细胞特异性结合抗原，向B细胞传递抗原刺激信号（信号1）； * 通过BCR摄取抗原，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHC-II类分子复合物，供抗原特异性CD4+T细胞识别； nullactivation, proliferation & differentiaton (1) Activation (1) Activation First signal is Ag-recognition signal Second signal is costimulatory signal : CD40 interact with CD40L. CD40L expressed on activated Th cells Cytokine effect B细胞的活化也需要双信号Only activated Th can provide CD40L, So, T cell must be activated first, so that it can help the activation of B cellOnly activated Th can provide CD40L, So, T cell must be activated first, so that it can help the activation of B cellSecond signalcostimulatory signalProvided by the interaction between CD40 and CD40L nullHumoral immune response to TD-Ag include the whole process of activation of T cells and B cellsTh细胞的活化Th细胞的活化Th细胞的激活 外源性抗原由抗原提 呈细胞捕获，将抗原 加工处理成小肽片 段，以MHCⅡ-抗原 肽形式提呈给CD4+T细 胞，使其活化，分化 为Th细胞(细胞免疫 应答). 活化CD4+T细胞 达多种细胞因子及受体 T细胞克隆增殖 分化为Th0 分化成Th1 分化成Th2 (细胞免疫) (体液免疫) IL-12,IFN-gIL-4nullTh2细胞提供B细胞第二活化信号 活化的Th2细胞表达CD40L，与B细胞表面CD40分 子结合产生B细胞活化所需第二活化信号。 Th2细胞分泌细胞因子调节B细胞的活化B细胞的活化B细胞的活化B细胞的活化B细胞的活化nullSignal 1 antigen & antigen receptor1. T cell antigen receptor2. Co-receptor (CD4)3.CD40 LigandT cells can only help the B cells that present antigen to themnull问题： B细胞是否必须作为APC，先辅助Th细胞的活化，然后才能在Th细胞辅助下激活？还是其它APC先活化Th细胞，然后Th再辅助B细胞的活化？ B细胞与Th细胞相互作用的特点？nullTh细胞对B细胞活化的辅助两个方面： 活化的Th表达CD40L，为B细胞提供第二信号相关分子； 2. 活化的Th分泌细胞因子作用于B细胞nullTh细胞和B 细胞间相互作用B细胞与Th细胞相互作用的特点B细胞与Th细胞相互作用的特点只有特异性识别同一抗原分子的Th细胞、B细胞间才发生相互作用。 Th细胞与B细胞之间的相互作用是通过B细胞的抗原提呈作用来实现的。 Th只定向辅助能提呈抗原给它的B细胞。 B细胞识别抗原的B细胞表位，Th细胞识别同一抗原中的T细胞表位。 B细胞与Th细胞之间存在双向活化作用 Bidirectional T cell -B cell interactionBidirectional T cell -B cell interactionB cell activationB cell activation1.活化信号1 (抗原识别信号) * BCR特异性结合抗原的B细胞表位； *共受体：CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的C3d； * Igα/Igβ：信号转导； 2.活化信号2 (共刺激信号) *初始Th的激活：APC（DC)向初始CD4T细胞提供双信号及CK， 使之活化增殖分化成效应Th细胞； * B细胞递呈抗原：B细胞通过BCR摄取抗原，处理成肽，与MHC II 分子结合成复合物，递呈给抗原特异性Th细胞； * 效应Th细胞与B细胞的特异性结合：Th细胞的TCR识别B细胞递 呈的抗原，Th-B细胞特异性结合； *共刺激信号：活化Th细胞的CD40L与B细胞的CD40结合，向B 细胞提供共刺激信号； 3.细胞因子 IL-1/APC、 IL-4/Th促进B细胞活化。null B2细胞活化后，增殖、分化为浆细胞，产生IgG为主的抗体，部分B2细胞分化为记忆性B细胞，在再次免疫中发挥重要作用。 活化B细胞表达多种CKR  接受Th细胞分泌的CK IL-2,IL- 4,IL- 5促进B细胞增殖， IL-4,IL- 6,IFN-g促进B细胞分化。 (2) B cell proliferation & differentiatonnull增殖和分化nullCytokines promoting B cell activation, proliferation and differentiationnull部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，增殖分化为浆细胞，产生的抗体提供即刻防御反应； 部分B细 胞迁移至 初级淋巴 滤泡，继续增殖形成生发中心。在此抗体亲和力成熟，类型转换，产生浆细胞与记忆B细胞。此途径在为慢性感染和再次感染提供更有效应答。活化增殖B细胞的转归null * 体细胞高频突变与Ig亲和力成熟。 * 抗体类别转换：V区不变，仅重链类别（恒 定区发生改变。 * 抗原受体编辑：自身反应B细胞发生Ig基 因重排，使BCR被修正为针对非自身抗原。 B细胞在生发中心的分化成熟体细胞高频突变与Ig亲和力成熟体细胞高频突变与Ig亲和力成熟生发中心的B细胞大约每6-12小时分裂一次，这些分裂增殖的B细胞称为生发中心母细胞（centroblast）。在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变，而其它已知体细胞每次分裂中DNA分子的突变率约为10-10bp，故IgV基因所发生的这种体细胞突变又称IgV基因的体细胞高频突变(somatic hypermutation) 由IgV基因体细胞高频突变引起的BCR与抗原结合的亲和力的改变是随机的，即部分子代B细胞的BCR与抗原结合的亲和力增强了，而另外一些子代B细胞的BCR与抗原的亲和力可能不变或降低。其中只有带高亲和力BCR的B细胞才能被选择并存活下来，进一步合成分泌高亲和力抗体，这一过程称为抗体亲和力成熟（affinity maturation） nullAffinity MaturationOnly this cell, that has a high affinity for antigen can express CD40. Only this cell can receive signal 2 Only this cell is rescued from apoptosisThe cells with lower affinity receptors die of apoptosis by neglect Ig类别转换Ig类别转换每个B细胞开始均表达IgM，在免疫应答中首先分泌IgM。但随后即可表达和产生IgG、IgA或IgE。这是由于B细胞发生Ig类别转换形成的。Ig类别转换时，最初的IgM的可变区不发生改变，即与抗原结合的特异性不变，但恒定区发生基因重组或重链mRNA不同拼接，从而形成新的抗体类型。这个变化即为Ig类别转换（class switch）。 类别转换受抗原种类的影响和Th细胞分泌的多种细胞因子的调节。Cytokines and antibody isotype switchCytokines and antibody isotype switchB细胞对TD抗原的初次应答TD抗原BCR识别抗原B细胞表位 B/Th间相互作用 CD40/CD40L等结合分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6记忆B cell浆细胞（晚期）IgG抗体活化信号1活化信号2B细胞对TD抗原的初次应答APC摄取处理提呈抗原Th活化增殖分化TCR识别肽/MHCIIB7-CD28 IL-1B细胞活化增殖分化在生发中心分化成熟（早期）IgM浆细胞（2周死亡）（进入淋巴细胞再循环）（骨髓）小 结小 结TD抗原激活B2细胞，产生抗体的过程必需有Th细胞的辅助 Th细胞对B细胞的辅助表现在两个方面： Th细胞表达CD40L，与B2细胞活化的第二信号相关 Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的活化 只有活化的 Th 才表达 CD40L, 因此T细胞必须先被激活，分化成为Th，才能辅助B细胞的活化 T细胞活化过程必需有APC细胞的参与 Th细胞对TD抗原的应答既包括体液免疫又有细胞免疫应答 ，此过程既涉及APC与Th的相互作用，又涉及Th与B2细胞的相互作用。 null3、Effector phase nullThe effector phaseThe effector phaseOnce B cell has the two signals for activaton, B cell will proliferate and differentiate into plasma cells, then plasma cells will produce antibodies. Humoral immune response carry out it’s function through Ab.null*中和作用：中和细菌、毒素、病毒 * 调理作用：IgG和IgA包被抗原，促进吞噬 * 激活补体：（IgG/IgM）IC，通过经典途径激活补体 - MAC - 调理作用 * ADCC：NK、M、NC、EC * 分泌型IgA局部抗感染 * 免疫损伤作用: - 超敏反应与自身免疫病 - 移植排斥反应：预存抗体引起超急排斥反应 - 促进肿瘤生长：封闭因子，干扰CTL识别肿瘤抗原 B细胞应答的效应(1) Neutralization By Antiviral Antibodies(1) Neutralization By Antiviral Antibodies（2) 调理吞噬作用（2) 调理吞噬作用null（3）null（4）(5) IgA against adhesins(5) IgA against adhesins(5) 免疫损伤 IgE Antibody Binds To Mast Cells & Basophils To Arm Them For Mediator Release(5) 免疫损伤 IgE Antibody Binds To Mast Cells & Basophils To Arm Them For Mediator Releasenull* Introduction * Humoral immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity Outline of the lecturenullParticipating Ag: TI antigen Participating cells: B1 cell TI antigens can activate B1 cells directly without the assistant of Th cells nullTI-Ag：胸腺非依赖性抗原（thymus independent antigen）能刺激B细胞产生抗体，而无需Th细胞的帮助．一般为非蛋白类抗原，如细菌多糖，脂多糖等．由多个重复B细胞表位组成。根据其激活B细胞的机制不同可分为TI-1Ag和TI-2Ag。 TI-1Ag： B细胞丝裂原和抗原决定基的共同结 构，能激活多克隆B细胞 TI-2Ag：含有多个重复排列的抗原决定基，能使 BCR受体交联null TI-1抗原诱导的B细胞应答特点 高浓度TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增生和分化；而低浓度只能活化相应B细胞克隆活化。TI-1抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。 null高浓度TI-1抗原是多克隆活化剂nullnullTI-2抗原诱导的B细胞应答特点 TI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性B细胞的mIg发生广泛交联。 生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；TI-2直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合后易于被杀灭。nullTI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联null胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制（A）： TI-1抗原（B）： TI-2抗原null* TI-1抗原激活B细胞 - 高浓度TI-1Ag多克隆激活B细胞 - 低浓度TI-1Ag特异性激活B细胞 * TI-2抗原直接激活成熟的B1细胞 - 其重复决定基与多个BCR结合→BCR交联→产生IgMB细胞对TI抗原的免疫应答无须Th辅助，无免疫记忆，发生时间早。null* Introduction * Humoral immune response for TD-Ag * Humoral immune response for TI-Ag * Property of humoral immunity Outline of the lecturenull抗体产生的四个阶段潜伏期对数生长期平台期下降期null 病原体初次侵入机体所引发的应答。 初次体液免疫应答特征： - 须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体； - 产生抗体以IgM类为主； - 抗体总量较低； - 抗体亲和力较低。 初次免疫应答 （Primary immune response）null 同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答，也称免疫记忆。 再次免疫应答的特征： - 激活免疫应答的抗原量明显减少； - 潜伏期明显缩短； - 抗体产量高,维持时间长； - 抗体以IgG为主，亲和力高。再次免疫应答 （secondary immune response）time (3) Comparison of primary and secondary response (3) Comparison of primary and secondary response null DC、M B细胞 高 低初次应答 和再次应答的异同nullhumoral immunity（Humoral immune response） Antigen recognition B cell activation, proliferation，differentiaton Effector phase germinal centre somatic hypermutation affinity maturation class switch Primary immune response secondary immune responses 下一讲 免疫耐受与免疫调节下一讲 免疫耐受与免疫调节null