13 免疫调节

nullnull第十七章 免疫调节Part-2Regulation of immune responsenullImmune regulation is a complex process, involving many immunocytes and molecules. There are many factors which can regulate the immune response to ensure the stabilization of internal environment.免 疫 调 节 （immune regulation）免 疫 调 节 （immune regulation） 免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制,形成正负作用的网络结构,并在遗传基因的控制下,完成免疫系统对抗原的识别和应答。null基因水平：MHC分子，非MHC分子 分子水平：抗原、抗体、IC（immune complex）、补体、激活性或抑制性受体 细胞水平： APC细胞、 T/B细胞、NK细胞 独特型网络：独特型和抗独特型 整体水平：神经-内分泌-免疫系统 群体水平： TCR/BCR多样性、MHC多态性 不同水平的免疫调节一、Regulation in gene level一、Regulation in gene levelMHC regulation To T cells Development Antigen recognition Effector (2) To B cells B cell activation, proliferation & differentiaton 2. non-MHC regulation 1、MHC 对T细胞的调节 1、MHC 对T细胞的调节MHC participate T cell development MHC决定T细胞对特定抗原应答的强弱 MHC influnce the function of T cells null(1) MHC participate T cell developmentnull（2）MHC决定T细胞对特定抗原应答的强弱nullnull(3) MHC influnce the function of T cells2、MHC 对B细胞的调节2、MHC 对B细胞的调节MHC参与B细胞的活化、增殖与分化2. MHC in B cell activation, proliferation & differentiaton2. MHC in B cell activation, proliferation & differentiaton*B细胞将抗原肽/MHCII复合物递呈给Th细胞，使之向B细胞提供第二信号及细胞因子，此过程T、B细胞必须为同一MHC基因型。二、Regulation in molecular level二、Regulation in molecular level（一）抗原的免疫调节作用 （二）抗体的免疫调节作用 （三）免疫复合物的免疫调节作用 （四）补体的免疫调节作用 （五）激活性或抑制性受体的免疫调节作用 null抗原的分解、中和及清除 ，引起抗原浓度的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度逐渐下降。 抗原特性决定的免疫调节 抗原竞争（antigenic competition）（一）抗原的调节作用1、抗原特性决定的免疫调节作用1、抗原特性决定的免疫调节作用(1)抗原的性质：蛋白质抗原 多糖及脂类 核酸(DNA/RNA) (2)抗原的剂量：适量免疫正应答 高带耐受和低带耐受 (3)抗原给予的途径： 静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受 皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答 (4)抗原的物理性质:聚合状态,颗粒性抗原2、抗原竞争（antigenic competition）2、抗原竞争（antigenic competition）概念：结构相似的抗原之间相互干扰特异性抗体应答的现象。 现象：用绵羊红细胞（SRBC）免疫小鼠之前，先用马的红细胞（HRBC）免疫，会导致生成的抗SRBC的抗体显著减少。 本质：相似抗原竞争共同的抗原提呈细胞。 null抗原竞争（antigenic competition）（二） 抗 体 的 调 节 作 用（二） 抗 体 的 调 节 作 用(1) 正调：IgM可以促进免疫应答，其机制： 促进调理作用 (2) 负调：IgG可以抑制免疫应答，其机制： 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb (3) 抗体的间接调节作用：激活补体、形成IC nullIgM促进免疫应答的机制null抗体IgG依赖性B细胞抑制BCR-Ag-Ab-FcγRIIb抗原被抗体封闭无法产生第一信号—（三） 抗原抗体复合物的调节作用（三） 抗原抗体复合物的调节作用在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过促进免疫调理作用而增强免疫应答； 在免疫应答晚期，抗原被清除而减少，产生的主要抗体为IgG,且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答。 null正　调　节IC C3d AgB细胞辅助受体null负 调 节 作 用null免疫复合物的调节作用 正向调节　 负向调节（四）补体的调节作用（四）补体的调节作用补体的调理作用；促进免疫应答 FDC表面C3bR捕获C3b-Ag-Ab复合物，持续激活B细胞； Ag-C3d通过CR2对B细胞活化起共 刺激作用； 介导炎症反应。 记忆性B细胞的维持记忆性B细胞的维持BCR的共受体，辅助B细胞的活化（五）免疫细胞表面调节性受体的作用（五）免疫细胞表面调节性受体的作用(1) 激活受体（正调节） 胞内段含免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）磷酸化募集酪氨酸激酶(PTK,如ZAP-70)信号分子磷酸化免疫细胞活化 (2) 抑制性受体（负调节） 胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）磷酸化募集酪氨酸磷酸酶（PTP,如SHP-1)信号分子去磷酸化免疫细胞抑制null        免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞 BCR/Iga/b FcgRⅡB T细胞 TCR/CD3 CTLA-4, KIR NK细胞 KAR KIR 肥大细胞 FceRⅠ FcgRⅡB, gp49B1 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 nullT/B细胞激活性受体的调节作用nullT/B细胞抑制性受体的调节作用nullCTLA4 inhibits the activation of T cells CTLA4仅表达于活化的T细胞上null三、Regulation in Cellular level三、Regulation in Cellular level1. 正调节： 抗原递呈：MHC 提供共刺激分子 分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化 2. 负调节： 抑制性巨噬细胞释放抑制性细胞因子抑制免疫应答 不能有效表达共刺激分子的APC诱导T细胞耐受（一）APC细胞的免疫调节作用nullnullT细胞可发挥正、负调节：特定T细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。 （二）T细胞的免疫调节作用Th与Ts细胞对免疫应答的调节Th与Ts细胞对免疫应答的调节nullnullRole of cytokines in suppression of cell-mediate immune responsenullTh1/Th2细胞的免疫调节作用* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答nullTh1与Th2细胞的相互抑制作用null免 疫 偏 离（immune deviation）免疫偏离（immune deviation）:Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。CD4+的T调节细胞CD4+的T调节细胞自然CD4+CD25+T调节细胞（Treg）: 胸腺产生的Treg被称为“胸腺的第三种功能。与其它同样在胸腺选择的T细胞相比较，自然CD4+CD25+Treg的TCR与胸腺基质细胞上表达的自身MHC-II类分子或MHC:抗原肽复合物相互作用时需要较高的亲和力，但这种亲和力又不能高到可导致被胸腺清除的地步。 CD4+CD25+T调节细胞（Treg）的发育CD4+CD25+T调节细胞（Treg）的发育null自然CD4+CD25+Treg细胞由CD4+T细胞在胸腺内分化而来，此过程需要FoxP3基因的诱导性或持续性表达。 FoxP3是控制自然CD4+CD25+Treg细胞发育及发挥功能的主要基因。 自然CD4+CD25+Treg细胞通过细胞-细胞的直接接触，诱导T效应细胞的调亡而发挥其抑制作用。null （三）B细胞的免疫调节作用 （1）正调节： 抗原提呈 分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育 分泌抗体: 促进调理 （2）负调节： 分泌IgG, 形成IC: BCR与FcgRII交联 B cells present antigen to T cell B cells present antigen to T cellnull (四)NK细胞的调节作用 （1）正调节： 可释放细胞因子(IL-2、IFN-）而增强T细胞功能； （2）负调节： 可显著抑制B细胞分化及产生抗体； 某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞。 null （五）细胞凋亡的调节作用 1.正向调节 * 靶细胞破裂或凋亡（肿瘤细胞）利于APC对肿瘤抗原的捕获、处理和递呈 2. 负向调节 * FasL/Fas途径介导AICD（activation induced cell death）活化T克隆凋亡null活化淋巴细胞克隆的凋亡nullAICD的意义： 清除活化的T/B细胞克隆，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。 null 独特型（idiotype,Id）为BCR、TCR或Ig分子V区所含的具有免疫原性的决定基，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotype Ab）或抗独特型细胞。 四、独特型网络的免疫调节 null抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型抗体（anti-idiotype, AId)。独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位（CDR），另一些分布于接近这一抗原结合部位的V区的骨架部分。抗独特型抗体有两种：针对骨架部位α型和针对抗原结合部位β型。 BCR、TCR的独特型 null独特型和抗独特型抗体(抗体模型)null抗原内影象(internal image)Ab2b因其抗原 结合部位与抗 原表位相似， 并能与抗原竞 争性地和Ab1 结合，故又称 为抗原内影象null* 抗BCR独特型抗体 →介导BCR与B细胞FcR交联 →产生抑制性信号 →抑制B细胞分化和抗体分泌 null免疫应答逐渐减弱独特型和抗独特型网络独特型与抗独特型的免疫调节独特型与抗独特型的免疫调节正调: 内影象组的独特型可模拟抗原, 增强和放大免疫应答。可用于作疫苗。 负调： 独特型与抗独特型网络主要起负调作用，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。 五、整体水平的免疫调节 （神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节）五、整体水平的免疫调节 （神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节）1. 神经、内分泌系统对免疫系统的调节： 糖皮质激素、性激素可抑制免疫应答； 生长激素、甲状腺素可增强免疫应答。 2. 免疫系统对神经、内分泌系统的影响： 免疫细胞分泌的IL-2抑制乙酰胆碱（Ach）释放；TNF-a促进星形胶质细胞表达脑啡肽； 淋巴细胞产生促肾上腺皮质激素（ACTH）促进糖皮质激素的释放。 null神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。 六、群体水平的免疫调节六、群体水平的免疫调节 1. 抗原受体库多样性与免疫调节 BCR、TCR的多样性形成容量极大的受体库和克隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异性；而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及强度各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。 2.MHC多态性的免疫调控作用 　 MHC决定个体对某种抗原是否产生应答及应答的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗原的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染而生存。 nullFrom 2 MHC types and 2 variants……. 10 different genotypesVariants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC moleculeVariant MHC molecules protect the population