与人类免疫缺陷病毒感染和艾滋病相关的口腔疾病的研究进展

·JDD· 国际口腔医学杂志第34卷第2期2007年3月 InternationalJournalofStomatolog芏V01．34No,2March,．2Q鳗 与人类免疫缺陷病毒感染和艾滋病相关的 口腔疾病的研究进展 刘 奕综述昊红昆，周学东审校 (四川大学华西口腔医学院口腔内科学教研室 四川 成都610041) 【摘要】 艾滋病(AIDS)在口腔的现是艾滋病诊断的重要指标之一．多数人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染患者都有口腔表现，但口腔表现却往往被忽视．目前与HIV感染密切相关的主要口腔疾病 有口腔黏膜病、牙周病、涎腺疾病及龋病等．本文对HIV感染和艾滋病相关的口腔疾病的研究 进展作一综述． 【关键词】艾滋病； 人类免疫缺陷病毒； 口腔疾病 【中图分类号】 R473．75【文献标识码】A ResearchProgressofHumanImmunodeficiencyVirusInfection／AcquiredImmunodeficiencySyndrome-related OralDiseasesLIUYi，WU舶咿_|}un,ZHOUXue．-．dong．(Dept．ofOralMedicine，WestChinaCollegeofStoma- tology,Sichuan‰如e坩i坼Chengdu610041，China) [Abstract]Acquiredimmunodeficiencysyndrome(AIDs)performanceonoralcavityisoneofthemostimportant referencetodiagnoseAIDS．7Ihemajorityofhumanimmunodeficiencyvirus(HIV)一inf＆tedpatientshavesymptomsin oralcavity，however,thesesymptomsareoftenignored．Currently，themainoralinfectiousdiseasesrelatedwithHIV infectionincludeoralmucosaldisease，periodontaldisease，salivaryglanddiseaseandcaries．Inthispaper,research progressofHIV-infeeted]AIDS-relatedoraldiseasewillbesummarize． [Keywords]acquiredimmunodeficiencysyndrome：humanimmunodefieiencyvires：omldisease 艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征(ae— quiredimmunode6ciencysyndrome，AIDS)，是一 种高致死性的性传播疾病。AIDS由感染人类免疫 缺陷病毒(humanimmunode6ciencyvirus，HIV)引 起，HIV属于逆转录病毒科的慢病毒属，是一种 典型的C型RNA病毒。HIV侵入人体后，引起 淋巴细胞增殖，并且能选择性地侵犯表达CD4分 子的淋巴细胞，尤其是T4淋巴细胞，从而引起 以CD4细胞缺损和功能障碍为中心的严重免疫缺 陷。本文对HIV感染和AIDS相关性口腔疾病的 研究进展综述如下。 1口腔对HIV的屏障作用 口腔一直被认为对HIV感染有较好的防护作 用。但是，当患龈炎、牙周炎或口腔中有肿瘤 所致的溃疡时，口腔屏障将被破坏，为H1V病毒 【收稿日期】2006-01—24；【修回日期】2006-04-23 【作者简介】刘奕(1982一)。女，IⅡt]11人，硕士研究生 【通讯作者1吴红岜，Tel：028—81801185 侵入提供良好的通道【1】。 2 HIV感染和艾滋病相关性口腔疾病 AIDS的口腔表现常常是提示该病最早和唯一 的临床体征。统计资料表明，约95％的AIDS患 者都有口腔损害，最主要的口腔损害包括口腔念 珠菌病(0ralcandidiasis，OC)、口腔毛状白斑(oral hairyleukoplakia，OHL)、卡波西肉瘤(kaposi’s sarcoma,KS)、牙龈线形红斑、坏死性溃疡性龈 炎、坏死性溃疡性牙周炎、非霍奇金淋巴瘤(non— Hodgkinlymphoma，NHL)等【2)。美国疾病控制中 心在2001年一2004年对51例患口腔疾病的HIV 感染者的研究表明，55％的患者忠中度或重度的 牙周疾病，80．4％的患者忠龋病，88．2％的患者牙 脱落DI。AIDS作为机体获得性免疫缺陷性疾病， 严重破坏患者的抗病能力，诱发人体口腔感染性 疾病和少见性肿瘤的发生。 2．1 HIV感染和艾滋病与口腔黏膜病 OC和OHL是AIDS患者最常见的口腔感染性 万方数据 国际口腔医学杂志第34卷第2期2007年3月 InternationalJournalofStomatologyV01．34No,2March,2007 病损。1995年一2000年，Chattopadhyay等[41对631 侈IJHIV—l血清反应阳性的成年感染者进行口腔黏 膜病的临床检查，结果表明，OC的发生与CD4水 平下降至小于200cells／mul、抗逆转录病毒治疗 (antiretroviraltherapy，ART)以及近期吸烟有关。 OHL与CD4水平下降至小于200cells／mul、抗真 菌药物的应用、消遣性药物如可卡因的服用等有 关。OC中最常被分离出的是白假丝酵母菌，其他 菌属如都柏林假丝酵母菌、克鲁斯假丝酵母 菌亦可见四。Black等翰酶联免疫吸附试验(enzyme linkedimmunosorbentassay，ELISA)结果显示，患 OC的HIV感染者唾液中干扰素叫Gnte彘ron叫，IF- ∞水平明显高于未患口腔疾病的HIV感染者。Kri— shnan等r刁比较了白假丝酵母菌感染对象和健康对 照者发现，白假丝酵母菌感染患者唾液中钙卫蛋 白浓度高于对照组，并且浓度高低与白假丝酵母 菌感染严重度有关。但有部分学者嘲却认为OC的 发生可能与白假丝酵母菌在口腔黏膜表面产生的 生物膜繁殖酵母能力的提高有关，他们在对患OC 的HIV阳性和HIV阴性患者中的自假丝酵母菌超 过66h的试管培育后，发现两者酵母菌并没有数 量上的差异，但HIV阳性患者白假丝酵母菌中生 物膜的形成明显增加。CD4细胞数目较高的患者 和经齐多夫定治疗的患者酵母菌中生物膜形成减 少。 OHL是20多年前报道的一种人类特有的口 腔疾患，由EB病毒(epsteinban"virus，EBV)感染 引起，表现为口腔黏膜的白色毛绒状病变。有研 究发现在HIV阳性但无其他体征患者中OHL的 发生率约为20％。Black等同研究显示，患OHL的 HIV感染患者中IL-lot和IF—d水平较无口腔疾患 的HIV感染患者升高。最近有报道认为人乳头状 瘤病毒(humanpapillomavirus。HPv)和OHL的发 生有关，但DNA检测尚未得到证实。至今，OHL 的发病机理尚不清楚。 KS是AIDS患者最易发生的恶性网状内皮系 统肿瘤，约20％的AIDS患者可在早期出现KS。 KS患者的主要表现为发生于上腭、牙龈、口咽部 的紫褐色结节和斑块，也可累及内脏器官如淋巴 结、胃肠道和肺等，男女发生比例约为20：1。在 组织病理学上，口腔KS与传统的KS表现无差 别。目前认为KS是多种因素包括人类疱疹病毒一 8(humanherpesvirus一8，HHV一8)感染、HIV诱导 的免疫抑制、异常的炎症因子及促血管生成因子 等多种因素共同作用引起的疾病。在Antman等[91 的研究中也证实了在KS病灶组织中几乎都发现 了HHV一8，其病灶组织中HHV一8DNA的检出率 达到95％左右，但HHV一8在肿瘤转化中的作用 机制尚不明确。目前有研究认为，AIDS相关恶性 肿瘤(AIDSassociatedmalignancies，ARL)中常见 的是KS、霍奇金病(Hodgkindisease，HD)和 NHL，在新近发生的ARL病例中约一半与1型肝炎 病毒、EBV、KS相关病毒(kaposisarcomaassociated herpesvirus，KSHV)的存在有兴10J。 据报道，由单纯疱疹病毒(herpessimplex virus，HSV)引起的疱疹性龈口炎和口腔溃疡在 HIV感染者中的发生占0．6％～9％，而且病情严 重，迁延不愈。HIV感染者中有由HSV和巨细 胞病毒联合感染的口腔溃疡发生，但发病机制尚 不清楚。正常的梭杆菌和包柔氏螺旋体菌可导致 细菌的共生过度而引起坏死性口腔溃疡、龈炎、 牙周炎。这些病变都被认为是口腔梭菌螺旋体病， 可能发生在HIV感染者和AIDS患者身上，梭菌 螺旋体性的口腔溃疡常常有体积大，呈坏死性， 有恶臭的特点【11】。 一种名为马尔尼菲青霉病(penicilliosismam— effei)的少见的深部真菌感染疾病，也与AIDS的 发生相关，这种疾病多发生于东南亚地区。马尔 尼菲青霉菌感染已成为东南亚地区AIDS患者最 常见的机会性感染，血液中分离出马尔尼菲青霉 菌是患AIDS的标志。马尔尼菲青霉菌是唯一的 温度双相青霉菌，它容易侵犯患者的肺部、肝脏、 脾脏、淋巴结、皮肤和骨骼。此病临床分为局限 型和播散型，表现为不规则发热、体重减轻、咳 嗽、淋巴结肿大或皮肤出现丘疹、脓疱，好发于 面部、躯干、耳廓或手背，若不及时治疗，致死 率极高【切。Wong等【13】在对患马尔尼菲青霉病的患 者的实验中发现，HIV感染者中马尔尼菲青霉菌 血清抗原滴度较高。多种检查都发现马尔尼菲青 霉病患者有免疫功能低下的症状。对患播散型马 尔尼菲青霉病的免疫功能低下的HIV感染者的早 期诊断和及时的抗真菌治疗是非常必要的【14】。 人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV) 是一种亲上皮组织的病毒，可产生口腔软组织病 损，包括乳头状瘤、软疣和局灶性上皮增生。有 研究认为，HPV-6、11、16、18型和口腔病损有 关。口腔疣按其f艋床表现一般可分为寻常疣、尖锐 湿疣、扁平疣、传染性软疣4型。疣是经直接接 万方数据 ·102· 触传染，在免疫缺陷状态时尤易发生。 HIV感染和AIDS患者口腔中还常有口腔黏 膜色素沉着、红斑样病损、口腔梅毒、免疫性血 小板减少性紫癜等表现。 2．2 HIV感染和艾滋病与牙周病 由世界卫生组织(worldhealthorganization， WH0)的HIV感染相关口腔病变协作中心的专家们 制定的分类中，将HIV感染相关的牙周病分 为牙龈线形红斑、坏死性溃疡性龈炎和坏死性溃 疡性牙周炎。Baqui等051认为患牙周病的HIV感染 者由于牙周支持组织丧失，最终导致牙脱落，这 种破坏发生的原因可能是在同一个体中牙周炎症 活动性增强，也可能与HIV感染者龈沟液中趋炎 性细胞因子增加有关。研究发现，HIV一1感染者 龈沟液中白细胞介素一113(interleukin—lB，IL-lp) 和肿瘤坏死因子—a(tumornecrosisfactor-a,TNF- ∞的水平，在深牙周袋(大于5mm)中较浅牙周袋 (不大于3mHl)中呈双倍增加，而IL一6增加了约 1．8倍，但无论是HIV—l感染者的深牙周袋还是 浅牙周袋，其龈沟液中的IL一1B、IL一6、TNF—d 的水平均明显升高。 HIV感染者常常发生一些少见但病情严重的 牙周感染。牙龈线形红斑可发生于儿童和成人患 者，仅对牙龈进行单纯的直接治疗并不能完全治 愈牙龈线形红斑。在牙龈线形红斑患者的血浆 细胞中，含有高含量的T淋巴细胞、嗜中性粒细 胞、巨噬细胞及免疫球蛋白G(immunoglobulinG， IgG)。在HIV感染者中急性坏死性溃疡性龈炎发 病明显增加，可引起牙龈红斑、广泛的软组织坏 死和牙槽骨的破坏。HIV相关性牙周炎中最常见 的细菌是二氧化碳嗜纤维菌，其次是洛氏普雷沃 菌、血链球菌、乳杆菌和梭杆菌(Iq。这项结果与 早先报道的HIV感染者(有或无牙周病)的龈下细 菌一致。但是对HIV感染者龈下微生物群的各项 研究仍需更多的临床实体。 虽然牙龈线形红斑、坏死性溃疡性龈炎、坏 死性溃疡性牙周炎被认为是HIV感染的早期口腔 表征，但是仍有学者得到了不同的实验结果。 Vastardis等旧的研究结果显示免疫功能严重低下的 HIV感染者并没有表现出预期的严重的牙龈炎症， 并且CD4细胞指数与牙周指数没有关系。 2．3 HIV感染和艾滋病与涎腺疾病 HIV感染者常见的唾液腺感染主要是腮腺感 染，颌下腺感染偶见。与HIV感染相关的涎腺疾 国际口腔医学杂志第34卷第2期2007年3月 InternationalJournalofStomatologyV01．34No．2March,200"／ 病常表现为双侧腺体呈柔软的中度弥散性肿胀， 患者最常见的主诉是口干、不适、腺体区触痛。 HIV感染妇女中出现唾液腺长大(占4．3％)，唾液 腺变柔软(占6．9％)，唾液分泌减少(占26．6％)的 均高于无HIV感染的妇女对照组(分别为1．3％、 4．6％、13．2％)。HIV感染者中，病毒载量与唾液 减少、腺体长大明显相关㈣。虽然有人认为唾液 腺体的肥大不是由新生物引起，但却已经有报道 说KS和淋巴瘤可发生在腮腺中【11。 Chidzonga等【191对津巴布韦1981年1月一2003 年9月的83例舌下腺囊肿的组织病理学研究发 现，0—10岁年龄组的囊肿发生率高达73．5％， 88．5％的囊肿病例显示了HIV阳性，且95％发生 在0～10岁年龄组。因此，舌下腺囊肿被认为与 AIDS的发生有关，特别是儿童患者。 但是，一些学者在对墨西哥的48名HIV感染 儿童的长期追踪研究中发现，HIV相关的口腔疾 病的流行与患者性别、免疫状况以及病毒载量没 有直接关系阎。 2．4 HIV感染和艾滋病与龋病 大多数学者认为HIV感染者龋病的危险性增 加，而且随着HIV症状、免疫抑制的加重，以及 CD4细胞的减少，龋病易感性增加，并且多数 HIV感染者容易发生猛性龋鲫。但Mulligan[221 的研究发现，在HIV血清阳性和血清阴性的妇女 中，恒牙龋失补数(decaymissingfilling，DMF)无 差异。在HIV血清阳性的妇女中，如CD4计数小 于200cells／mul则出现更多的DMF，随着CD4计 数的减少DMF增加。在HIV血清阳性患者中如 达到AIDS诊断标准者则冠部和根面龋损都较多。 另一项横断面研究显示HIV感染妇女龋病的发生 率是无HIV感染妇女的1．2倍嘲。 有研究显示，围产期感染HIV的儿童与未感 染HIV的儿童相比，其患龋率、表面下脱矿程度、 致龋性微生物的数量均增加，而且随着HIV症状 的加重龋病的发生率增加，此结果提示围产期获 得性HIV感染的儿童患龋危险性增加。同样，在 Pongsiriwett硼的研究中也显示了围产期感染HIV 的儿童乳牙龋失补牙面数(decaymissingfilling surface，dmfs)和恒牙龋失补牙面数(decaymissing fillingsurface，DMFS)指数均相对增加，因此，对 龋病的治疗和预防对于HIV感染的儿童是必不可 少的，对于所有HIV感染的儿童应该进行ART治 》亍以减少与HIV相关的龋病的发生率。Castrotzsl证 万方数据 国际口腔医学杂志第34卷第2期2007年3月 InternationalJournalofStomatologyV01．34No．2March,2007 实了HIV感染的儿童，随着临床症状和免疫缺陷 的增加，乳牙和恒牙龋失补指数都增加。3年后， Castro[硐研究进一步表明IIIV感染的儿童(2— 5岁)与对照儿童相比龋病的发生率明显增高，龋 病的进展程度与HIV感染的严重性相关。在HIV 感染儿童中唾液总lgA增加，但是对致龋微生物 特异性IgA的效价两组无差异。微生物学评估也 显示在两组儿童中致龋微生物数量无差异。因此， 学者认为可能是HIV感染儿童由于感染HIV而产 生免疫抑制，进而增强致龋微生物的致龋性。 但亦有学者认为HIV与龋病的发生无关。有 学者在对4月一12岁的HIV感染儿童和非HIV感 染儿童的研究中发现draft和DMFT在两组中没有 统计学差异。Fine例通过对100例ItlV感染者经过 3年追踪，发现龋病的发生率与对照组无差别。 3 HIV感染和艾滋病与口腔治疗 高活性抗逆转录病毒疗法(,highlyactiveanti— retroviraltherapy，HAART)可明显降(L毛AIDS患者 的发病率和死亡率㈣。HAART可减少与HIV感 染相关的口腔疾病的发生，但除了念珠菌病已被 证实经HARRT治疗确实发生有减少以外，其余的 仍然缺少支持临床效果的客观资料。但有学者的 一项研究认为HAART的应用，可有效的减少口 腔念珠菌病、龈炎、牙周炎和KS的发生[sl。在 最新的一项对ItIV感染者的对照研究中发现，经 HAART治疗至少6个月后，NHL有下降趋势阁。 4结束语 AIDS已经成为严重危害人类健康的重大疾 病，引起全球的广泛关注。加强对AIDS的发病 机制、传播途径、有效防治的研究是人类共同的 责任。口腔是AIDS发病的首要部位，加强对 HIV感染和AIDS患者的口腔表征的关注，对 AIDS的早期发现、早期诊断、早期预防有着十分 重要的意义。 5参考文献 [11 ChappleI．HamburgerLC．JSexualTransmitInfect,2000， 76(4)：236_243． 【2】 CooganMM，GreenspanJ，ChallaeombeSJ．HealtllOrg， 2005．83(9)：700-706． [31 GoddardG，BrownC，AhmadASG．PsyehoactDrugs， 2005．37(3)：313—319． ·103· 14] ChattopadhyayA，CaplanDJ，SidleGD，etaLCommun DentOralEpidemiol，2005，33(1)；35—H． 【5】 ReiehartPA．MedMierobiolImmunol,2003，192G)：165- 169． 【6】 BlackKP,MerrillKW,JacksonSetaLOralMicrobial Immunol,2000，15(2)：74—81． [71 Kr／shnanJ，KirldnV。SleffenB，eta1．CancerRes， 2003．63(3)：713-722． 【8】 JinY’YipHl(，SamaranayakeYH’elatJClinMicmbioL 2003．41(7)：2961—2967． [91 AntmanKN，EnglJ．JOralPatholMed，2000,29(14)： 1207-1238． 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