癌性贫血的评估与治疗进展

null癌性贫血的评估与治疗进展癌性贫血的评估与治疗进展主要内容主要内容癌性贫血的诊断与评估 - 发生率与影响因素 - 影响患者生活质量 - 抵抗临床抗肿瘤治疗 - 降低患者生存率 癌性贫血的治疗与进展 - 治疗选择 - 治疗进展贫血的定义贫血的定义NCI分级0（正常） 1（轻度） 2（中度） 3（重度） 4（危及 生命）≥ 11.0 9.5 - 10.9 8.0 - 9.4 6.5 - 7.9 < 6.5* WNL＝within normal limits 14.0-18.0g/dL （男） 12.0-16.0g/dL （女）WHOGroopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634.WNL * 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 < 6.5ECOGSWOGCALGBGOGWNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 < 6.5WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 < 6.5WNL 10.0 - WNL 8.0 - 9.9 6.5 - 7.9 < 6.5WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 < 6.5癌性贫血的主要原因癌性贫血的主要原因与疾病有关的贫血 肿瘤类型 疾病程度和发病病程 是否存在感染 与治疗有关的贫血 方案和强度 化疗 放疗 外科干预 既往治疗史Mercadante S, et al. Cancer Treat Rev. 1999;26:303-311不同肿瘤贫血的流行病学不同肿瘤贫血的流行病学79%21%恶性血液肿瘤 实体瘤36%*病人入组时就贫血 66%在6个月的研究中发展为贫血 36%病人接受贫血治疗 接受贫血治疗的起始Hb = 9.6 g/dL53%* 病人入组时就贫血 72% 在6个月的研究中发展为贫血 47% 病人接受贫血治疗 接受贫血治疗的起始Hb = 8.8 g/dL*Anemia defined as Hb <12 g/dL Hb = hemoglobinLudwig H, et al. Proc Am Soc Hematol. 2002:abstr 884. 化疗相关的贫血化疗相关的贫血严重化疗相关性贫血的发生率与多个因素有关 - 肿瘤侵犯类型 - 恶性程度分级 - 患病时间 - 治疗的时间和密度 - 既往化疗/放疗后骨髓抑制情况 在恶性淋巴瘤、肺癌、妇科肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤的患者中，高达50%~60%的贫血需要输血。化疗：增加贫血发生率化疗：增加贫血发生率15% 病人接受输血Coiffier et al. Eur J Cancer 2001; 37: 1617–23不同化疗药物引起的贫血不同化疗药物引起的贫血*NCI, WHO Common Toxicity Criteria, Cancer and Leukemia Group B, or toxicity system not specified †Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in all studies ‡Eloxatin [prescribing information]. Bedford, OH: Sanofi-Synthelabo, Inc.; 2002.Groopman JE, Itril LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634.不同化疗方案引起的贫血不同化疗方案引起的贫血*NCI, WHO, ECOG, GOG, or unspecified toxicity grading systems †Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in this studyGroopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634. Chau I, et al. Br J Cancer. 2001;85:1258-1264. Urakami S, et al. J Urol. 2002;168:2444-2450.CAF = CTX + ADM + 5-Fu CHOP =CTX + ADM + 5-Fu+ PDN欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey (ECAS)欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey (ECAS)特点：大样本、多中心、前瞻性的 流行病学调查; 病例：15367例，来自24个欧洲国 家，748个癌症中心，>1000名 内科医师参与; 贫血定义：Hb<12 g/dl （NCI） 目的： - 贫血患病率 - 贫血发病率 - Hb对QOL的影响 - 贫血危险因素 - 治疗实践 Eur. J. Cancer, 2004ECAS：癌症不同阶段贫血发生率ECAS：癌症不同阶段贫血发生率癌症残余/复发癌症新诊断缓解期0102030405060全部病人贫血病人 (%)欧洲15367癌症病人贫血调查 贫血： Hb <12 g/dl 67.0%患者至少发生1次贫血Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-230631%35%48.5%39%ECAS：不同治疗手段贫血发生率ECAS：不同治疗手段贫血发生率43.5%贫血病人 (%)放疗新诊断 尚未接受治疗化疗－放疗化疗010203040506070 8028.7%50.5%31.7%Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-2306欧洲15367癌症病人贫血调查 贫血： Hb <12 g/dl 癌性贫血的病理生理肿瘤细胞免疫系统 被激活贫血细胞因子(TNF, IL-1a/b, IFN-g) 减少 减少 抑制 EPO生成 铁利用 BFU-E（红系爆式集落形成单位） CFU-E（红系集落形成单位）TNF巨噬细胞吞噬红细胞作用 异常红细胞生成溶血素、发热、血管损伤 等因素造成红细胞系损伤 红细胞 寿命缩短 Nowrousian. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S19–28癌性贫血的病理生理贫血对癌症病人的不利影响贫血对癌症病人的不利影响 降低癌症病人生活质量 降低抗癌治疗效果 降低癌症病人生存率贫血降低生活质量贫血认知功能减退 情绪低落乏力性功能障碍注意力下降活动能力减退1.Ludwig et al. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 7–14. 3.Curt et al. Oncologist 2000; 5: 353–360. 2.Portenoy et al. Oncologist 1999; 4: 1–10. 4.Stone et al. Ann Oncol 2000; 11: 561–567.贫血降低生活质量眩晕null问卷调查： 消除乏力更重要？ 还是缓解疼痛更重要？Vogelzang et al. Semin Hematol 1997; 34 (Suppl 2): 4–12乏力严重影响患者生活质量早期纠正贫血明显改善生活质量早期纠正贫血明显改善生活质量QoL (LASA, mm)Hb (g/dl)6.7 mm3.7 mmCrawford et al. Cancer 2002; 95: 888–95贫血加剧肿瘤组织乏氧贫血加剧肿瘤组织乏氧Hb 11–12.9 g/dl (男) 11–11.9 g/dl (女)Becker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 459–66Hb ≥13 g/dl (男) ≥12 g/dl (女) Hb <11 g/dl51513133例头颈癌癌性贫血影响预后癌性贫血影响预后预后差贫血作为强烈的选择压力 新的变异体凋亡潜力下降，血管增生潜力上升 对治疗抵抗 化疗/放疗促进基因组不稳定性（通过点突变、基因扩增、和染色体重排）增加基因变异的数目 （被配对基因抑制的隐含基因变异）肿瘤乏氧加速肿瘤进展 增加远距离转移Höckel Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 36–41.肿瘤乏氧影响化疗疗效肿瘤乏氧影响化疗疗效Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004乏氧区血液供应差，抗癌药物到达乏氧区受影响； 乏氧区细胞增殖减慢，化疗敏感性下降； 乏氧本身对肿瘤细胞的选择作用，对p53诱导细胞凋亡不敏感的细胞增多； 有些化疗药物作用模拟放疗作用； 乏氧使多个耐药基因上调。肿瘤乏氧：抵抗放射治疗肿瘤乏氧：抵抗放射治疗Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004贫血增加死亡危险贫血增加死亡危险Caro et al. Cancer 2001; 91: 2214–21贫血降低生存率（肺癌）贫血降低生存率（肺癌）贫血降低生存率（宫颈癌）贫血降低生存率（宫颈癌）贫血降低肿瘤局控率（喉癌）贫血降低肿瘤局控率（喉癌）术后局控率 (%)无贫血组 (n=231)手术后 (年)020406080100051234贫血组* (n=27)*Hb <13 g/dl (men), <12 g/dl (women) Lutterbach. et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1345–50 回顾性研究 258名喉癌5年生存率: p=0.003贫血降低生存率（头颈部肿瘤）贫血降低生存率（头颈部肿瘤）月Höckel & Vaupel. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 36–4152%的患者PO2< 10 mmHg 其中68%的患者PO2<5mmHg乏氧影响放疗疗效（头颈部肿瘤）乏氧影响放疗疗效（头颈部肿瘤）主要内容主要内容癌性贫血的诊断与评估 - 发生率与影响因素 - 影响患者生活质量 - 抵抗临床抗肿瘤治疗 - 降低患者生存率 癌性贫血的治疗与进展 - 治疗选择 - 循证医学证据 - 最新治疗进展European Cancer Anaemia Survey (ECAS) Treatment of Anaemia European Cancer Anaemia Survey (ECAS) Treatment of Anaemia ECAS data *With or without iron **With or without iron or transfusionsNo treatment 61.1%Iron alone 6.5%Epoetin** 17.4%Transfusion* 14.9%Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:2293–306欧洲15367癌症病人 贫血： Hb <12 g/dlEPO持续平稳提高Hb值EPO持续平稳提高Hb值0306090120150180210Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9Hb (g/dl)治疗天数812141046EpoetinTransfusionsEPO 治疗EPO 治疗优势 - 治疗轻度－中度贫血1,2 - 治疗符合正常生理4 - 持续平稳地提高Hb值3 - 通过维持较高的Hb目标值改善生活质量 - 良好的耐受性4 - 较输血更方便 - 促进红细胞生成 不足 - 只有大约2/3的病人有效4 - 说明书用药剂量提高Hb慢，约4周1. Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30 3. Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9 2. Rizzo et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4083–107 4. Semin Oncol Vol 25(suppl 7):2, 1998NCCN 癌性贫血临床指南NCCN 癌性贫血临床指南* Hb 10–11 g/dL, 建议 EPO治疗； Hb 10 g/dL, 强烈推荐EPO治疗贫血无症状 无危险因素贫血无症状 有危险因素有症状的贫血观察 周期重新评估Hb 11g/dL* 输血（根据指征） 和/或EPO治疗 考虑 EPO治疗Practice Guidelines in Oncology: Cancer and Treatment-Related Anemia. Version 2.2007. Available at: http://www.nccn.org.NCCN 癌性贫血临床指南（续）NCCN 癌性贫血临床指南（续）- 10,000 U TIW 或 40,000 U QW - 补铁：根据需要（当铁蛋白<100ng/mL, 转铁蛋白饱和度<20%时） - 4w无反应者增加剂量 10000 U 增加到 20000 U TIW 40000 U 增加到 60000 U QW - 最佳 Hb = 12 g/dL2.25 mcg/kg QW 或 3 mcg/kg Q2W 或 200 mcg Q2W 补铁：根据需要（当铁蛋白 <100 ng/mL, 转铁蛋白饱和度 <20%时） 6w无反应者增加剂量 最佳 Hb = 12 g/dL化疗影响红细胞系功能和EPO生产化疗影响红细胞系功能和EPO生产EPOO2RBCs红骨髓循环 RBCs肾脏化疗的肾毒性钝化 EPO 生成null红细胞生成的模型 （The Koury and Bondurant model of erythropoiesis）Koury et al. Transfusion 1990; 30: 673–674. Cazzola et al. Blood 1997; 89: 4248–4267.红细胞生成和EPO功能红细胞生成和EPO功能Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368.EPO刺激5 Daysnull EPO与EPOR结合，使EPOR形成双链 EPOR双链发生结构改变，双链的酪氨酸蛋白酶2彼此靠近活化，进而磷酸化 STAT5系统启动，PI3激酶及EPR/MAP激酶信号通路启动 抗凋亡基因BCL-2高达，RBC生存时间延长Lung Cancer (2003) 41, S133-S145EPO防止红系祖细胞凋亡 并作用于红细胞生成的全过程EPO防止红系祖细胞凋亡 并作用于红细胞生成的全过程巨噬细胞+EPO-EPOCFU-E红细胞GATA-1EPO临床治疗进展EPO临床治疗进展EPO说明书方案 10000IU*TIW EPO说明书方案 10000IU*TIW Study 1 （Glaspy等， n＝2342）：150IU/kg，SC，TIW Study 2 （Demetri等，n＝2370）：10000IU， SC，TIW 病例数：4712例，其中可评价病例=4298例 病人分组： - 含铂类化疗方案组：1601例 - 非铂类化疗方案组：2697例 End-point: - EPO对Hb的影响 - Hb的变化对病人QOL的影响Glaspy研究：美国4298例2项研究Oncologist Vol 7:126, 2002EPO说明书方案 10000IU*TIW EPO说明书方案 10000IU*TIW Glaspy研究：美国4298例2项研究分析Hb (g/dl)* 所有组与基线相比,P<0.007,差异明显 # 所有组与前一个月相比,P<0.007,差异明显*#*#*#*#Oncologist Vol 7:126, 2002EPO说明书方案 10000IU*TIWEPO说明书方案 10000IU*TIWA. 无铂化疗组能级 水平卧床时间减少日常活动 能力工作能力* p<0.001 # p<0.05****#Glaspy研究：美国4298例2项研究分析生活质量改善评分Oncologist Vol 7:126, 2002EPO说明书方案 10000IU*TIWEPO说明书方案 10000IU*TIWB 铂剂化疗组* p<0.001 # p<0.05能级 水平卧床时间 减少日常活动 能力工作能力****#Glaspy研究：美国4298例2项研究分析生活质量改善评分Oncologist Vol 7:126, 2002EPO说明书方案 10000IU*TIWEPO说明书方案 10000IU*TIWLittlewood 等报道：欧洲13个国家73个肿瘤中心参加的大型III期临床研究。 JCO Vol 19:2865, 2001375例恶性肿瘤病人 A.Hb<10.5 B.Hb<12g化疗后 Hb>1.5g随机分组（2:1)EPO组：251例 EPO150-300 IU/Kg 每周3次 共用12-24周安慰剂组：124例 用法同上 EPO说明书方案 10000IU*TIWEPO说明书方案 10000IU*TIW 375例患者: 31% 乳腺癌、16% NHL、15% MM 主要终点： - 治疗4周后需要输血的患者比例 次要终点 ： - Hb从基线到末次测量结果之间的差值 - 反应率（血红蛋白上升≥2g/dl且与输血无关， 即测定前的28天未输血） - QOL的变化和生存率 安全性：通过病人自主或对研究者提问的回答来监测 Littlewood Ⅲ期临床 : Epoetin alfa 治疗接受无铂化疗的癌性贫血JCO Vol 19:2865, 2001EPO说明书方案 10000IU*TIWEPO说明书方案 10000IU*TIWEPO组降低输血率: 25% versus 39.5% EPO组生活质量明显改善：包括能级水平、日常活动能力、改善乏力 EPO组延长生存趋势 (p=0.13)： - 中位生存时间: 17 mo versus 11 mo - 1-year: 60% versus 49% Cox regression analysis: HR 1.3 (p=0.052) Littlewood Ⅲ期临床 : Epoetin alfa 治疗接受无铂化疗的癌性贫血JCO Vol 19:2865, 2001治疗期间Hb值变化情况治疗期间Hb值变化情况JCO Vol 19:2865, 2001Littlewood Ⅲ期临床 : Epoetin alfa 治疗接受无铂化疗的癌性贫血EPO说明书方案 10000IU*TIWnull美国600个社区诊所进行的化疗+EPO的临床研究 病例数：3012例 EPO的用法： 4万U/次， 每周一次 如果4周后Hb<1g/dL，增加剂量到6万U/次，每周一次 连用4个月 评估终点：EPO 每周一次的疗效JCO Vol 19:2875, 2001Janice研究：美国社区3012例40000IU/周 化疗+EPOEPO说明书方案 40000IU*QWnullJCO Vol 19:2875, 2001输血率H b （g/dl）n=2964 n=2763 n=2474 n=2071 n=1715Janice研究：美国社区3012例40000IU/周 化疗+EPOEPO说明书方案 40000IU*QWnullJCO Vol 23:2606, 2005 EPO说明书方案 40000IU*QWnullJCO Vol 23:2606, 2005 EPO说明书方案 40000IU*QWEPO新剂量方案EPO新剂量方案目标 达到下列各项 (vs EPO剂量) 较短时间增加 Hb 更高的反应率 早期识别对EPO无反应者 和标准剂量一致的中性成本 我们完成这些目标了吗?null终末期癌症病人(“Home Care” Patient)： 在Italy输血适应症：Hb<7.5g/dl 病例数：28例（PS 3-4, Hb<9.6g/dl) 用药方法：100,000IU/8天 20000IU D1-2, 10000IU D3-8 End-point: EPO对Hb的影响 Hb的变化对病人QOL的影响ASCO 2003 Ab 3160EPO新剂量方案： 8天 100,000IUPappalardo研究null Hb改变： Hb 增加0.5-6.2g/dl 全组平均Hb增加2.4g/dl 输血的需求：仅1例（共28例）病人需要输血 生活质量：功能状态有改善 ASCO 2003 Ab 3160Pappalardo研究EPO新剂量方案： 8天 100,000IUnullOncologist Vol 9:459, 2004EPO新剂量方案： 5次 200,000IUE, Cortesi研究：意大利冲击疗法EPO新剂量方案： 5次 200,000IUEPO新剂量方案： 5次 200,000IU目的：对中或重度贫血诱导剂量的有效性和安全性。 方法和结果：开放、非随机、历史对照研究。 * Hb9g/dl，#Hb2g/dl。病人均能很好耐受。 结论：40000IU 2w 5次反应率高于标准剂量。E, Cortesi研究：意大利冲击疗法Oncologist Vol 9:459, 2004EPO新剂量方案： 5次 200,000IUEPO新剂量方案： 5次 200,000IUE, Cortesi研究：意大利冲击疗法Oncologist Vol 9:459, 2004EPO新剂量方案： 5次 200,000IUHb>1g/dl Hb>2g/dlOncologist Vol 9:459, 2004EPO新剂量方案： 5次 200,000IUEPO新剂量方案： 5次 200,000IUEPO新剂量方案： 5次 200,000IUOncologist Vol 9:459, 2004NCCN 2007v.3 EPO治疗指南推荐方案（1）NCCN 2007v.3 EPO治疗指南推荐方案（1）60,000IU QW ×8W＋ 120,000 IU Q3W 研究概述： Proof-of-concept study 非髓性恶性肿瘤贫血 (Hb 11 g/dL) 平均基线 Hb = 10.1 g/dL N = 20 起始剂量 = 60,000 Units SC QW 用药8周后，与基线相比Hb ↑ 2 g/dL 进入维持阶段 维持剂量 = 120,000 Units SC Q3W 治疗持续时间 24 weeksPatton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.60,000IU QW ×8W＋ 120,000 IU Q3W60,000IU QW ×8W＋ 120,000 IU Q3W*For patients who did not receive transfusions †Week 4 and Week 8 values represent mean Hb during initial once-weekly dosing phase ‡By Week 12, 10 patients had commenced Q3W maintenance dosing Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL; QW epoetin alfa was reduced to 40,000 Units in 7 patients; Q3W epoetin alfa was reduced to 100,000 Units in 2 patientsMean Hb Increased 1.0 ± 1.1 g/dL at Week 4 and 2.9 ± 1.9 g/dL at Week 8*Mean Hb (g/dL)Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.60,000IU QW ×8W＋ 120,000 IU Q3W60,000IU QW ×8W＋ 120,000 IU Q3WQ3W Dosing Maintained Mean Hb LevelsBaseline = Hb at entry into maintenance phase *n = number of patients with an Hb value recorded for a given week; this may not be the same as the number of patients still on study or the number of patients receiving study drug that week; Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dLMean Hb (g/dL)12.813.312.613.113.3Weeks of Maintenance TherapyPatton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.NCCN 2007v.3 EPO治疗指南推荐方案（2）NCCN 2007v.3 EPO治疗指南推荐方案（2）epoetin alfa 80,000 IU Q2W 310 例实体瘤患者epoetin alfa 80,000 U Q2W or 40,000 U QW 入组Hb <11 g/dL, 当Hb > 12 g/dL 降低EPO剂量并维持Hb水平在 12 g/dL,试验观察时间13 月 >50%的患者接受密集剂量化疗Anemia and Gastrointestinal Cancer: Updates from ASCO GI 2007American Society of Clinical Oncology, 2007 Gastrointestinal Symposium, Abstract 328. epoetin alfa 80,000 IU Q2W epoetin alfa 80,000 IU Q2W 结果： HB改变： Q2W提高HB 1.29 g/dL ~ QW 1.24 g/dL HB 提高到11 g/dL的中位时间： Q2W 15 天~ QW36 天 输血情况：Q2W 无病人需输血～ QW 14%病人需输血 死亡情况： Q2W 无病人死亡～ QW 3 人死亡 Q2W化疗剂量调整次数较少 结论： 80,000 U Q 2 week 结直肠癌症患者安全有效。Anemia and Gastrointestinal Cancer: Updates from ASCO GI 2007癌性贫血的治疗癌性贫血的治疗标准治疗： 150IU/Kg/TIW 皮下注射 连续 4-8周 40000IU/次/周 皮下注射 连续 4-8周 EPO治疗贫血的新进展：值得进一步研究 新剂量用法 谢 谢！谢 谢！