胰腺癌的内科治疗现状及进展-new

nullnull胰腺癌内科治疗进展广西医科大学第四附属医院肿瘤科李桂生null大城市发病率高于农村胰腺癌的发病率美国2006年：新发病33730例，死亡32300例，居死亡率第4位我国五大城市1993-1997年间胰腺肿瘤：男性发病率 4.6-9.3/10万，居第6-8位，居死亡率第6位女性发病率 4.-8.6/10万，居第7-9位，居死亡率第6-7位null诊疗现状 20%能手术切除，40%为局部晚期，40%有远处转移 手术切除者，25-60%镜下切缘阳性 局部复发50-86%，腹膜后种植40%，肝转移60-90% 美国肿瘤协会统计 1年总生存率 19%，5年总生存率4% 在美国，10个新诊断的胰腺癌病人中，只有1个可手术切除，5个为局部晚期，4个为转移性null诊疗现状 我国诊断时的分期： 根治术后的5年生存率： 80年代：3.4%-7.1% 90年代：10%-27% 姑息切除术的3年生存率几乎为0% 中位生存时间 根治术：18个月 局部晚期：6～10个月 转移性：3～6个月nullnullnullnull可手术切除胰腺癌的辅助治疗可手术切除胰腺癌的辅助治疗手术是胰腺癌唯一可能根治的方法 术后预后不佳 术后辅助治疗的生存益处争论 术后辅助化疗术后辅助化疗GITSG：可改善生存(病例数少，缺乏证据） EORTC：同步放化疗对生存无益处 Kalser：Arch Surg 1985;120:899-903 Klinkenbijl:Ann Surg 1999;230:776-782;dicussion782-784 早期研究资料多为与放疗同步进行的以5－Fu为基础的化疗。术后辅助化疗术后辅助化疗ESPAC-1：辅助化疗可改善生存，但和放疗同时进行的术后辅助化疗对生存无益，甚至不利。 CONKO-001:GEM作为术后辅助化疗 DFS↑ RTOG1904:术后加用GEM的同步放化疗可改善生存,但限于胰头癌。 Neoptolemos :N Engl J Med 2004; 350:1200-1210 Neuhaus:Proc ASCO.2005(Abstract 4013) Regine :Proc ASCO.2006(Abstract 4007) 发展趋势发展趋势 全身化疗可用于胰腺癌的术后辅助治疗，但是仍需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照的大型临床研究，以期得出权威性的结论。趋于肯定争论null 晚期胰腺癌的姑息化疗 中位生存期4.2-5.5个月 伴有严重的疾病相关症状： 疼痛、体力衰弱、体重下降、厌食、恶心等 化疗对生存期和改善生活质量的影响很小 提高生活质量是治疗的主要目的null临床受益反应（Clinical Benefit Response，CBR） 晚期胰腺癌姑息性化疗的疗效评价应包括体力状态、体重、疼痛及其它相关症状的改善 美国FDA建议将肿瘤患者的症状和体征作为疗效判断的指标 Anderson等1994年提出临床受益反应评估nullCBR评估标准 至少下列一项指标好转（并持续4周或以上），并且无任一指标恶化： 1）镇痛药用量减少≥50%； 疼痛强度减轻≥50%； 体力状况改善≥20分。 2） 镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加≥7%（并持续4周或以上），非体液潴留Evolusion of Chemotherapy in Advanced Pancreatic CancerEvolusion of Chemotherapy in Advanced Pancreatic Cancer80S - 5-FU/MMC/ADM/Me-CCNU/VCR/MTX early 90s - bolus 5-FU/CF/INFа - 5-FU vs 5-FU/MMC/ADM vs 5-FU/ADM：no difference in survival mid 90s - bolus 5-FU/CF vs supportive care: 30% increase in overall survival (4m vs 3m) - DDP/EPI/5-FU(protracted infusion) - CPT-11 Late 90s –present - Gemcitabine /docetaxel/oxaliplatin/capecitabine Rubitecan - Cetuximab bevacizumab erlotinib - Pemetrexed Raltitrexednull早期研究（上世纪70-80年代）的有效单药： 药物 有效率（%） 5-FU 16~28 MMC 21~33 Streptozotocin 27 ADM 8 CCNU 16 IFO 3~22 EPI 0~24 DDP 21null5-FU单药与联合的Ⅲ期对照研究Cullinan. JAMA 1985; 253:2061-7. Cullinan. Cancer 65:2207-2212,1990. Rougier. Pro Am Soc Clin Oncol 18: A1050,1999. Maisey. Proc Am Soc Clin Oncol 20:A507,2001. null新药研究 近年出现的新药如:健择、紫杉类、喜树碱类(CPT-11,鲁比替康，DX8951f)、奥沙利铂、卡培他滨等均有用于治疗胰腺癌的临床研究，疗效正在评价中。健择单药一线治疗的疗效健择单药一线治疗的疗效null一线治疗健择优于5-FU 健择 5-FU P值 病例数 63 63 PR 5.4% 0% SD 39.3% 19% CBR 24 % 5 % 0.0022 MST 5.7 月 4.2月 0.0025 TTP 2.1 月 0.9月 0.0013 1年生存率 18 % 2 % 0.0009 Burris, et al. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413. nullRothenberg, et al. Ann Oncol 1996;7:347-53. 5-FU失败者健择解救治疗仍有效null健择 改善晚期胰腺癌疾病相关症状方面有突出疗效 总结健择治疗3023 例局部晚期或转移性胰腺癌： 缓解率 12.0% 累积 CBR 18.4% 中位生存期 4.8个月 1年生存率 15 % 因不良事件退出 4.6% Storniolo, et al. Cnacer 85:1261-1268,1999.健择固定剂量率的输注 （Fixed-Dose Rate GEM)健择固定剂量率的输注 （Fixed-Dose Rate GEM)VSRR↑ OS ↑FDR GEM (10mg/m2 /minute)Standard GEM (over 30 minute)Tempero M: J Clin Oncol 2003;21:3402~3408 固定速率静脉滴注(FDR )10mg/m2 /minute显示了一定的疗效，有望取代GEM30分钟标准输注成为晚期胰腺癌的一线方案，但需注意的是疗效↑ ，毒副作用↑。 (NCCN category 2B)健择联合5-FU治疗晚期胰腺癌的疗效健择联合5-FU治疗晚期胰腺癌的疗效各种健择和5-FU联合方案的临床研究迅速增加 5-FU的用法差异大（Bolus给药，标准剂量持续输注，高剂量24-48小时持续输注），难以评价结果 总的RR为3.7-25%，中位生存期4.4-10.3月健择联合5-FU是否优于健择单药？健择联合5-FU是否优于健择单药？2个随机研究： Ⅱ期研究中RR没有差异 Ⅲ期研究中MST 分别为6.7比5.4月（P=0.11）， 联合组仅有改善生存期的倾向 不支持健择联合5-FU，无论给药方式如何 Di Costanzo. Ann Oncol 11:61,2000(suppl 4)(abstr278) Berlin . J Clin Oncol. 2002 ;20(15):3270-5.null顺铂顺铂单药有效率21%多项研究显示，与吉西他滨联合RR 9%~31%， MST 5.6月~9.6月部分研究显示健择联合DDP能够改善RR，但与健择单药的CBR和生存期相似DDP的加入增加了骨髓抑制和胃肠 道毒性null健择联合顺铂方案GEM+DDP vs GEM Ⅲ期临床Heinemann: J Clin Oncol,2006,24(24)进一步分层分析进一步分层分析 Boeck等对Heinemann研究资料进一步分层分析，发现KPS评分是影响中位总生存期的一个重要因素。 KPS评分较好的患者更有可能从接受GP方案化疗中获益，而KPS评分较差的患者则无法取得。Boeck S:Proc Am Soc Clin Oncol，2005（Abstract 4105）nullGEMOX 方案是晚期胰腺癌的有效方案 - RR : 30% - CBR : 39.7% - 中位 PFS : 5.3 月 - 中位 OS : 9.2 月 较低的毒性在姑息治疗中具有重要价值 - 3/4度粒细胞减少 10.9 % - 3/4度血小板减少 10.9 % - 3/4度周围神经毒性 10.9%Louvetl. J Clin Oncol. 2002； 20:1512-8.健择联合奥沙利铂方案nullGERCOR &GISCAD的III期随机对照试验研究： GEMOX vs GEM Louvet:Proc ASCO 2004(Abstract 4008)null结果：GEMOX方案无论在肿瘤缓解率、PFS和临床受益率等方面与单用GEM相比均有进一步改进，并且耐受性良好，可能会使生存期有所改善，因而已被看为是改善进展期胰腺癌患者预后的最有活性和最具潜力的方案。GERCOR &GISCAD的III期随机对照试验研究GEMOX vs GEMnull健择联合铂类方案 Louvet将GERCOR/GISCAD的Ⅲ期临床研究和德国的一项Ⅲ期研究（GEM+铂类vs GEM）的结果进行了汇总分析。Louvet C，Proc Am Soclin Oncol，2006（Abstract 4003）null健择联合铂类方案 经汇总分析，GEM与铂类药物治疗联合化疗较GEM单药能够更好的改善PFS和OS。null多西紫杉醇 单药有效率为 0-6%，中位生存期4-9个月 几个II期研究中，多西紫杉醇联合健择的比健择单药缓解率高，生存期无优势，四周方案的骨髓毒性较明显 目前还没有Ⅲ期研究的资料 多西紫杉醇联合健择治疗晚期胰腺癌多西紫杉醇联合健择治疗晚期胰腺癌伊立替康伊立替康 Ⅱ期研究单药伊利替康的RR 9-27% 与健择联合的IrinoGem方案IrinoGem vs GEM 的Ⅲ期研究IrinoGem vs GEM 的Ⅲ期研究Rocha Lima CM, et al. J Clin Oncol. 2004 15;22:3776-83. null希罗达: I /Ⅱ期研究单药希罗达 2500mg/m2 /d，PR 7%，SD 40%， CBR 24%，不良反应包括腹泻、手足综合征和恶心 希罗达+健择有协同活性， I/Ⅱ 期研究： RR 18-29%，剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和粘膜炎 推荐联合方案为： 希罗达 650mg/m2 bid，d1–14 健择 1000mg/m2，d1 ，d8 每3周Cartwright T. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:264a (Abst 1026) Herrmann R. Pro ASCO 2000;19:267a (Abst 1038) Hess V. J Clin Oncol. 2003 1;21:66-8.希罗达联合健择 ：Ⅱ期随机对照试验希罗达联合健择 ：Ⅱ期随机对照试验Scheithauer. Ann Oncol. 2003;14:97-104. nullCancer Research UK 病例数 ： 508 例 方案：A组：健择 +希罗达 每4周 B组：健择 标准方案希罗达 + 健择 ：Ⅲ 期试验结果：总生存期 7.4月 vs 6.0月 p ＜ 0.05 一年生存率 26% vs 19% 作为5-FU的衍生物，卡培他滨有望取代5-FU作为进展期胰腺癌的标准方案。Yu Jo Chua:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2006,20(2)null晚期胰腺癌内科治疗的里程碑 Gemcitabine单药目前仍为晚期胰腺癌的标准治疗。 紫杉类、喜树碱类(CPT-11,DX8951f)、奥沙利铂、卡培他滨等虽显示了一定抗癌活性，仍然难以动摇健择的金标准地位。 Ng，et al. Proc. ASCO. 2004, abstract 4229Gemcitabine :健择联合方案 VS 健择单药 健择联合方案 VS 健择单药 近年来的国内外的一些Meta分析提示GEM联合方案与GEM单药方案对比能更好改善PFS或OS 建议 更高级别循证医学证据证实 梁汉霖：循环医学，2005，5（3）156-165 Louvet C：Proc Asco 2006（Abstract 4003） 生物靶向药物在胰腺癌中的应用: ―胰腺癌治疗的新突破？ Bevacizumab +Gem Cetuximab+Gem Erlotinib ＋ Gem Pemetrexed+Gem 生物靶向药物在胰腺癌中的应用: ―胰腺癌治疗的新突破？ Bevacizumab +Gem Cetuximab+Gem Erlotinib ＋ Gem Pemetrexed+Gem Erlotinib ＋ Gem VS Gem :MST延长0.33个月，但临床应用价值有限. moore et al :Pro ASCO 2005(abstract1). Pemetrexed+Gem VS Gem：联合组RR，TTP ↑,但OS未延长。 Oettle et al：J Ann Oncol. 2005,16(10):1639 分子靶向治疗药物单独或联合GEM的随机对照研究III期研究的Meta分析分子靶向治疗药物单独或联合GEM的随机对照研究III期研究的Meta分析Bria E et al：Proc ASCO 2006 （ abstract 4126）来自2007 ASCO专题报道来自2007 ASCO专题报道Bevacizumab +Gem VS Gem : CALGB 80303 Cetuximab+Gem VS Gem ： S 0205 Bevacizumab +Gem VS Gem Bevacizumab +Gem VS Gem 背景：具有良好的临床前理论和数据，稳固的，多中心的II期临床试验显示中位PFS 5.4个月，MST8.8个月(Kindler:JOC, 2006 )CALGB 80303临床研究CALGB 80303临床研究 客观缓解率CALGB 80303临床研究 客观缓解率nullCALGB 80303临床研究 生存期null有效率并未提高 无病生存期并未延长 总生存期并未延长Avastin+GEM疗效并未优于GEM单药CALGB 80303临床研究结果Cetuximab+Gem vs Gem Cetuximab+Gem vs Gem 背景： 临床前理论和数据比较合理 稳固的，多中心的II期临床试验显示MST8.8个月,1年生存率32％ (Xiong:JOC, 2006 ) 入组患者数量充足 要求病理收集支持S0205临床研究S0205临床研究的客观缓解率S0205临床研究的客观缓解率null 客观缓解率 无病生存期 总生存期均未显著提高C225+GEM疗效并未优于GEM单药S0205临床研究的结果 靶向治疗希望的破灭? 靶向治疗希望的破灭? CALGB 80303 Avastin仍然可能对胰腺癌有一定作用 S 0205 C225没有确切的疗效≠所有EGFR无效获得大量数据 相关分析→带来希望总 结总 结胰腺癌的术后辅助治疗存在争议，趋势趋于肯定。 与最佳支持治疗相比，晚期胰腺癌的化疗是获益的。 晚期胰腺癌的标准一线治疗仍是单药健择 固定剂量率输注的健择有望取代健择30分钟标准输注成为晚期胰腺癌的一线方案 紫杉类、喜树碱类(CPT-11,DX8951f)、奥沙利铂、卡培他滨等虽显示了一定抗癌活性，但仍难以动摇健择的金标准地位。null含健择联合方案是研究方向，但在生存方面的益处是否优于健择单药目前仍存在争议，缺乏高级别的循证医学证据支持健择联合方案优于单药方案 Cetuximab/Bevacizumab/+Gem : 尽管CALGB 80303和S0205的试验结果令人失望，但并不说明靶向治疗希望的破灭！总 结研究方向研究方向系统评估新药及联合方案的生存获益情况，筛选敏感的新药及改善生存期的方案。 探索最佳给药方式 FDR GEM 寻找最佳给药途径 局部灌注区域性给药 研发药物的新剂型 实现个体化的化疗 null