重症菌毒血症和菌毒血症性休克的治疗管理指南

重症菌毒血症和菌毒血症性休克的治疗管理指南 2002年10月2日，欧洲危重症医学学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)、国际菌毒血症基金会(International Sepsis Forum, ISF )和美国重症监护医学学会(Society of Critical Care Medicine, SCCM )在欧洲危重症医学学会国际会议中发起“拯救菌毒血症患者”的运动，共同发了,《巴塞罗那宣言》，呼吁医务专业人员和他们的组织、政府、卫生机构甚至公众对行动给予支持，力图在5年内将菌毒血症的病死率减少25%。会议同时在《菌毒血症诊疗过程认识的进展》文件中总结了ICU抢救重症菌毒血症患者各项基本技术发展和应用策略的共识（简称“共识”）。 这些最新的菌毒血症处理策略是近年来经过成功的循症医学验证，包括及时鉴别和诊断病人；快速确定病原菌，及时、适当地采用抗菌治疗；改善通气技术(低压力通气)；适当的(目标指导性的)血液动力学支持；针对性的药物治疗[(P活性的) drotrecogin alfa]；免疫治疗；控制血糖(监护下的加强的胰岛素治疗)；适当的临床营养；有效的支持治疗(预防应激性溃疡，抗凝和透析治疗)；技术高超的临床医师和护士负责患者诊疗过程。 “拯救菌毒血症患者”运动的第二阶段，由代表11个国际医学学术组织：美国危重症护理学会(American Association of Critical-Care Nurses，ACCN)，美国胸科医生学院(American College Of Chest Physicians，ACCP)，美国急诊医生学院(American College Of Emergency Physicians，ACEP)，美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)，澳洲和新西兰重症监护学会(Australian and New Zealand Intensive Care Society，ANZICS)，欧洲临床微生物和感染疾病学会(European Society of Clinical Microbiology and Infection Diseases，ESCMID)，欧洲危重症医学学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)，欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)，国际菌毒血症基金会(International Sepsis Forum，ISF)，美国重症监护医学学会(Society Of Critical Care Medicine，SCCM)，外科感染学会(Surgical Infection Society，SIS)的危重症监护和感染性疾病专家，制定并于2004年3月发表了重症菌毒毒血症的治疗管理方案《重症菌毒血症和菌毒血症性休克的治疗管理指南》 (简称《指南》)。 “指南”的制定是根据2002年的“共识”，同样采用循症医学验证方法，以修正的Delphi分级法，翻阅MEDLINE近10年相关文献和人工查找其他有关刊物作补充，按照水平高低把文献分为I－V共5类证据作回顾性分析，以之推荐共识的抢救重症菌毒血症患者各项基本技术，并对其可信度分为5个等级。类别和等级划分参照2001年ISF支持制定发表的[Introduction, Intensive Care Med,2001，27 (Suppl): S1—S2]的标准。 证据的分类： Ⅰ．大标本、随机的试验并有清晰结论；低假阳性(alpha)和假阴性(beta)错误风险。 Ⅱ．小标本、结论不清晰的随机试验；中到高假阳性(alpla)和假阴性(beta)错误风险。 Ⅲ．没有随机，但同期对照。 Ⅳ．没有随机，不同期对照和专家判断。 Ⅴ．病例系列，没有对照的研究和专家判断。 推荐技术项等级： A．有至少两个水平Ⅰ的研究支持。 B．只有一个水平Ⅰ的研究支持。 C．只有水平Ⅱ的研究支持。 D，有至少一个水平Ⅲ的研究支持。 E、只有水平Ⅳ和Ⅴ的研究支持。 推荐技术 2002年策略共识 2004年指南 早期复苏 迅速早期以维持血流动力学为目标的复苏对照标准疗法可显著减少住院病人重度菌毒血症和菌毒血症性休克的病死率(30．5％～46．9％；P=0．009)。 有重度菌毒血症和菌毒血症引起组织低灌 注的症状时应马上进行复苏，同时不要拖 延转入ICU的时机。即使血压正常，血浆 乳酸浓度升高证实是组织低灌注的危险。 1．在头6小时的复苏中，对菌毒血症低血压复苏的目标包括： 中心静脉压8～12mnHg 平均动脉压≥65mmHg 尿量≥0.5mL／(kg.h) 中心静脉(上腔静脉)或混合静脉血的血氧饱和度[SVO2］≥70％ 〔B级〕 2．如果头6小时的体液复苏中心静脉压恢复至8～12mmHg，中心静脉或混合静脉血的血氧饱和度仍<70％，可输注红细胞，使红细胞压积≥30％，或输注多巴酚丁胺[最大剂量为20μg／(kg.min)]来达到这目的。 〔B级〕 病原学诊断 1．适当的培养标本应该在开始抗生素治疗前留取。为最大限度找到病原体，要有两次外周血培养，至少一次经皮抽吸和一次经血管留置通道抽吸留取血培养(除非停留<48小时)。按需要作尿液、脑脊液、伤口分泌物、呼吸道分泌物或其他体液培养。 〔D级〕 2．迅速明确感染灶和感染器官，可作影像学和疑似感染灶标本检查。严重病人不宜搬动，可作床边检查，如超声波。 ［E级］ 抗菌治疗 及时的抗菌治疗。 通常抗菌治疗的方案是在开始时采用广谱的抗生素治疗。 使用策略就是最大限度地发挥抗生素的有效性；进行患者病情的分级；限制抗生素使用的级别；定期更换抗生素；联合抗生素治疗；轮换抗生索治疗；控制感染的其他方法和实践。 1．当发现重度菌毒血症时，在留取适当的培养标本后，静脉注射抗菌疗法应该在第一个小时内开始。 〔E级〕 2．初始经验性抗感染治疗所选用的一或多种抗生素，应根据可疑致病菌(细菌或真菌)选择，且该抗生素应能够到达引起菌毒血症的病灶。同时应该根据社区或医院感染病原体的敏感谱指南选择。 〔D级〕 3．抗生素治疗计划应该在每48～72小时根据微生物学和临床资料评估一次，尽量达到使用窄谱抗生素的目标。一旦致病病原体确认，没有证据证明联合抗生素疗法优于单一使用者。典型疗程为7～10天，或由临床反应决定。 〔E级〕 a．一些专家认为对假单胞菌宁愿使用联合抗生索疗法。 〔E级〕 b．多数专家对伴重度菌毒血症和菌毒血症性休克中性粒细胞缺乏症采用联合抗生素疗法，广谱抗生素通常在中性粒细胞缺乏期继续使用。 〔E级〕 4．如果目前的临床症状不是由于感染引起的，抗菌治疗就应该迅速停止，以减少耐药菌的产生和其他病原体引起的二重感染。 〔E级〕 病灶源头控制 有效的病灶源头控制有助于临床症状的改善、 1．要对重度菌毒血症患者感染灶评估，以作感染灶源头控制。 〔E级〕 引流：腹腔内脓肿、脓胸、腐败性关节炎、肾盂肾炎、胆管炎等。 清创：坏死性筋膜炎、感染性坏死性胰腺炎、肠梗死、纵隔炎等。 移除装置：受感染的血管导管、尿管、气管内导管；受感染的子宫内避孕装置等。终决控制：憩室炎s型切除术，坏疽性胆囊炎胆囊切除术．梭状芽孢杆菌肌坏死切断术。 液体疗法 以快速的液体复苏的形式，在早期迅速地纠正低血压、低血容量、器官功能障碍和恢复有效的组织灌注和细胞代谢。 1．液体复苏包括使用天然或人工合成的胶体或晶体液，没有循证学证据支持哪一种比另一种好。 [C级] 2．对怀疑有血容量不足的病人(怀疑动脉灌注不足)进行液体冲击疗法时，可先以500～1000ml或晶体液或300～500ml胶体液在长于30分钟的时间输入，然后根据反应(血压的升高和尿量的增加)或患者的承受力(血容量过多的证据)决是否重复。 〔E级〕 升压药 如果无法得到足够的动脉压和器官灌注，应采用血管升压和变力性药物的治疗。 1．当适当的液体冲击疗法不能维持正常的血压和足够的器官灌注，就应该开始使用升压药物。在一个严重威胁生命的低血压，即使正在进行液体冲击治疗和血容量仍未纠正时，为了支持生命和维持灌注，还是可以考虑短暂使用升压药。 〔E级〕 2．去甲肾上腺素或多巴胺（尽早通过中心血管输入）是作为纠正菌毒血症性休克病人低血压的首选药物。 〔D级〕 3．在重症菌毒血症的治疗中，不应该使用低剂量的多巴胺作为肾脏保护治疗。 〔B级〕 4．所有需要使用升压药的病人，在实际和材料许可的情况下，都应该建立动脉导管。 〔E级〕 5．在适当的液体复苏和高剂量的升压药也不能纠正的难治性休克可以考虑使用垂体后叶素。但不建议以它替代多巴胺或去甲肾上腺素作为一线用药。如果在成人使用，滴注速度应控制在0.01～0.04U/min。 〔E级〕 变力性药物 1．适当的液体复苏治疗后，心输出量仍然较低的病人可以使用多巴酚丁胺来提高心输出量。如果用于同时伴有低血压的病人应该联合使用升压药。 〔E级〕 2．不推荐使心指数提高到随意预设的轻高水平。 〔A级〕 肾上腺皮质激素 法国的一个多中心研究(n＝300)证实当用低剂量的氢化可的松、氟氢化可的松治疗时，菌毒血症性休克患者存活率显著提高。28天存活率改善仅见于相关的肾上腺功能不足的患者(促肾上腺皮质激素实验无反应)。在这些患者中，安慰剂组有73例死亡(63％)，而皮质类固醇组只有60例(53％)死亡(p＝0.02)。在28天内有46例(40％)的安慰剂组患者和65例(57％)皮质类固醇组患者停止血管升压治疗 (p＝0.001)。 1．对适当的体液复苏和使用升压药治疗仍然低血压的菌毒血症性休克病人，推荐静脉使用皮质类固醇(氢化可的松200～300mg／d，分三到四次给予或持续输注，共7天)。 〔C级〕 a．一些专家会使用250 μg ACTH刺激试验去找出有反应者(可的松浓度在注入ACTH后30～60分钟内上升＞9μg／dl)，并停止对这些病人的皮质激素治疗。但临床医生不应该等ACTH刺激试验的结果才使用皮质类固醇。 [E级] b．一些专家会在控制菌毒血症性休克后把类固醇减量。 [E级] c．一些专家建议在疗法后期逐步减量。 [E级] d．一些专家会加用氟氢化可的松(口服50μg，每天四次)。 [E级] 2．用氢化可的松治疗重度菌毒血症或菌毒血症性休克病人的休克，每天不应大于300 mg。 [A级] 3．如果没有休克，皮质激素不应该用于治疗菌毒血症。然而，如果病人使用皮质激素的历史或病人的内分泌情况许可．则没有持续维持类固醇治疗或类固醇应激剂量治疗的禁忌证。 [E级] 重组人活性蛋白C PROWESS(对重症菌毒血症患者的世界性疗效评价)的Ⅲ期临床试验结果显示(n=1690)：严重菌毒血症患者用drotrecogin alfa(活性的)治疗后28天内病死串与对照组相比绝对地降低了6％ (24.7％：30.8％；p=0.005) 在有高度死亡危险的病人[急性生理和慢性健康评分APACHEⅡ>25，菌毒血症导致的多器官功能衰竭，菌毒血症性休克或菌毒血症引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)]，如果没有出血绝对禁忌证和其他相对禁忌证，推荐使用rhAPC[附表A，重组人活性蛋白C(rhapc)的使用禁忌证]。 [B级] 血制品的输注 1、一旦组织低灌注纠正而病情仍未减轻，如严重的冠状动脉疾病、急性出血或乳酸酸中毒（参考初始复苏的建议），而血红蛋白<70g/L ( <7g／dL )时，考虑输注红细胞，以维持血红蛋白在70～90 g/L。 [B级] 2．对与重症菌毒血症相关的贫血不推荐使用促红细胞生长素(EPO)作为特殊的治疗。但如果合并有其他使用EPO的适应证也可以使用，如肾衰竭引起的红细胞生成障碍。 〔D级〕 3．对没有出血情况或准备进行有创性操作的病人，不推荐常规使用冰冻血浆改善实验室显示的凝血功能障碍。 〔E级〕 4．对重度菌毒血症和菌毒血症性休克的病人不推荐使用抗凝血酶。 〔B级〕 5．在重度菌毒血症的病人，若血小板计数<5000／mm3( 5×109/L )，无论有无出血，都应该输注血小板。当血小板计数在5000～30000／mm3( 5~30×109/L )而有较大的出血危险性时，应该考虑是否输注血小板。如果需要外科手术或有创性操作就特别应维持较高的血小板计数≥50000/mm3 ( 50×109/L )。 〔E级〕 菌毒血症导致急性肺损伤(ALI)或ARDS的机械通气 采用低潮气量通气( 6ml /kg /IBM )可以减少22％的ARDS病死率.并且与传统治疗相比，减少了开始28天内的通气治疗天数(12 vs 10；P = 0.007) 1、ALI／ARDS 病人的高潮气量通常伴有高平台压，应该避免，临床医生应该用—个较低的潮气量值作为起点，在1~2小时后减至“低”潮气量( 6ml/公斤预测体重)，以求达到使吸气末平台压＜30cmH2O（参考附表B的公式计算预测体重)。 [B级] 2．在ALI/ARDS病人的通气过程中，为了尽量减小平台压和潮气量，可以忍受高碳酸血症(允许PaO2升高大于正常范围，称为容许性高碳酸血症)。 [C级] 3、可以设置一个最小的呼气末正压来防止肺泡在呼气末时塌陷和改善氧合，呼气末正压的调节需要根据氧合功能的缺陷程度和以维持足够氧合作用对吸入氧浓度的需要（参考附表B）。一些专家通过床边测量胸肺顺应性来调节呼气末正压（以取得最高的顺应性)。 [E级] 4，对需要过高浓度吸氧或高平台压的ARDS病人。若体位的变换不会引起严重后果的话，可以考虑使用俯卧位通气。 [E级] 5．除非有禁忌证，一般机械通气的病人都应该采取半坐卧位，把床头摇高45°，以减少呼吸机相关性肺炎。 [C级] 6、当病人符合以下的标准就应该执行脱机规范程序和进行自主呼吸测试以评估脱机的可能性：a)可唤醒；b)血流动力学稳定（不需要升压药物）；c）没有新的潜在性的严重情况；d）较低的通气和呼气末压力；e）目前的吸入氧浓度可以由鼻导管或面罩提供。如果自主呼吸测试成功，可以考虑拔管（参考附表C）。自主呼吸测试可以选择较低水平的持续气道正压（5cmH2O）或T管。 [A级] 镇静、镇痛和神经肌肉阻滞药的应用 1．当危重病人在机械通气过程中需要镇静，必须采用镇静规范。规范应该包括使用镇静药的目标和以一个较客观镇静尺度的标准测定。 [B级] 2．如果需要，无论间歇推注或持续输注镇静药物以达到预定的目标(即镇静深度)，都建议使用逐步延长间隔时间或减少持续输注的速度的方案。 [B级] 3．神经肌肉阻滞药在菌毒血症性休克病人中应该尽量避免使用，因为它有延长神经肌肉封闭的危险。如果在最早几小时机械通气后仍然需要用神经肌肉阻滞药，可采取按需要的间歇推注或带4个监测顺序监测阻滞深度的持续输注。 [E级] 血糖控制 监护加强胰岛素的疗法可减少危重外科手术患者的40％的病死率和发生率；胰岛素维持危重病患者正常的血糖水平有利于改善预后和降低治疗费用。 1、使重症菌毒血症病人初步稳定后，控制血糖<150 mg/dL( 8.3 mmol/L )。研究显示维持血糖的方法是持续输注葡萄糖和胰岛素。按照这个规范，在开始后就应该密切监测血糖(每30～60分钟一次)，当血糖稳定后每4小时监测一次。 [D级] 2．在重度菌毒血症病人，血糖控制的策略应该包括首选胃肠道营养的营养支持规范。 [E级] 肾脏替代治疗 危重患者肾替代治疗最初仅限于间歇肾替代治疗(IRRT）和持续肾替代治疗(CRRT)。围绕着急性肾衰竭患者是否应采用比较昂贵的CRRT治疗存在着不少争论。有资料分析显示：当调整了研究的质量和病人的严重程度后，CRRT治疗可以显著地降低病死率( p<0.01 )。 在急性肾功能衰竭，但血流动力学稳定的病人，进行持续静脉—静脉血液滤过和间歇血液透析治疗的效果是相等的。而在菌毒血症性休克合并血流动力学不稳定的病人，进行持续静脉—静脉血液滤过比较容易控制体液平衡。 [B级] 碳酸氢盐治疗 对于低灌注引起的，pH≥7.15的乳酸性酸中毒，不推荐用碳酸氢盐来改善血流动力学或减少升压药的用量。但更低的pH值时使用碳酸氢盐来纠正血流动力学或减少升压药的用量的效果还没有研究过，同样也没有关于在任何pH值时使用碳酸氢盐对临床治疗效果影响的研究。 [C级] 预防深静脉血栓 重度菌毒血症病人应该接受低剂量的肝素或低分子肝素治疗预防深静脉血栓( DVT )。对于有使用肝素禁忌证(血小板减少症，严重凝血病变，活动性出血，近期脑内出血等)的菌毒血症病人，建议使用(除非病人有外周血管疾病的禁忌证)机械预防装置(不同收缩压力的袜子或间歇加压装置)。对于有极高危的病人，如重度菌毒血症伴有DVT病史，建议联合使用药物和机械预防装置。 [A级] 预防应激性溃疡 对所有重度菌毒血症的病人都应该进行应激性溃疡的预防。H2受体拮抗剂比硫糖铝更有效，是推荐使用的药物。没有直接对比质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的研究，因此他们之间的效果对比还不清楚。但他们都有提高胃液pH值的效果。 [A级] PAGE 第8页