恶性肿瘤骨转移的临床诊疗

恶性肿瘤骨转移的临床诊疗 恶性肿瘤骨转移的临床诊疗 2010年12月02日 自1980年代以来，姑息疗法已经成为一个独立的教育项目。中国姑息治疗的发展开始于1990年代早期。在过去的18年中，我们目睹了姑息治疗越来越多的资源分配，姑息疗法学术地位的建立，以及越来越多地关注并意识到姑息治疗在社会上的普遍需要。因此中国的医生提出了关于恶性肿瘤骨转移及骨相关并发症临床诊断与治疗的一些原则。为了与全世界分享我们的经验，经过了两年的准备，姑息治疗领域最高水平的专家联合撰写了这份关于恶性肿瘤骨转移及骨相关并发症临床诊断与治疗的共识。该综述不仅包括了世界上的进展，还提供了第一手的临床资料，特别是关于TCM与西医学结合的经验。我们希望这篇共识的发表能为姑息疗法在这一领域的发展做出贡献，从而使广大患者受益。(孙燕) 恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识 恶性肿瘤骨转移的临床诊疗 概况 在晚期恶性肿瘤中骨组织是转移的常见部位。不断改善的恶性肿瘤治疗能有效延长生存时间，同时也增加了骨组织转移及骨骼系统并发症的发生率。在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、子宫颈癌、骨和软组织癌等癌症患者中均常出现恶性骨转移。进行性恶性肿瘤骨转移的发生率为:乳腺癌65%-75%，前列腺癌65%-75%，鼻咽癌67%-75%，肺癌30%-40%，甲状腺癌60%，黑色素瘤14%-45%，肝癌13%-41%，肾癌20%-25%，结肠和直肠癌1%-7%，胃癌13%，及其它头颈部肿瘤25%[1-3]。70%-95%的多发性骨髓瘤患者可能发展出骨相关疾病。 骨转移的确切机制目前还不清楚。当恶性肿瘤细胞转移至骨组织，会引发RANK/RANKL系统失衡。目前这一现象被认为是骨组织破坏和转移的主要机制。恶性肿瘤细胞迁移至骨组织，释放溶骨介质，刺激成骨细胞和破骨细胞增生。激活的破骨细胞释放出的细胞因子进一步促使肿瘤细胞产生溶骨介质。从而形成恶性循环。 恶性骨转移通常会导致严重的骨痛和多种包括骨相关事件(SRE)在内的骨相关并发症。SRE指由像病理性骨折、脊髓受压和高钙血症等骨转移，或是缓解疼痛的放射疗法及预防治疗脊髓受压和病理性骨折的外科手术引起的临床并发症[12]。骨转移引起的骨骼系统损害和SRE不仅对患者的自身活动性和生命质量产生负面影响，而且威胁生命。虽然骨转移通常提示预后不良的恶性肿瘤晚期，但适当的积极治疗仍可能产生良好疗效。镇痛剂、二碳磷酸盐化合物、放射疗法和外科手术等均在骨转移治疗中扮演了重要角色。为了控制恶性骨转移通常需要结合了这些疗法的综合治疗。因此，对恶性肿瘤骨转移的广泛了解和综合治疗能够减少骨转移相关并发症和骨相关事件的发生，从而成为改善骨转移患者生命质量的重要策略。 诊断 一旦确诊恶性肿瘤的患者出现骨痛、病理性骨折、ALPha升高、脊髓或神经受压及高钙血综合症等临床表现，应进行进一步检查以排除骨转移。对于患有高骨转移风险肿瘤的患者应将骨转移筛选检查作为常规检查。这类肿瘤有中期或晚期上皮细胞癌如乳腺癌、肺癌、鼻咽癌和前列腺癌。骨转移筛选和检查的主要依据为放射学检查结果(图1)[4-10]。 常规检查:全身体检，全血计数，血生化，血钙，电解质; 可选择的检查:骨转移生化标记物 X线，或 CT扫描，或 MRI，或 PET-CTc 可选: 骨活检 图1 恶性肿瘤骨转移诊断。a骨转移表现:骨痛、活动障碍、病理性及神经受压、高钙血症等;b恶性肿瘤中期和晚期及骨转移风险较高的恶性肿瘤;c因PET-CT检查价格昂贵而不建议作为常规检查 检查方法 放射性核素骨成像(ECT):ECT是恶性骨转移的主要筛选检查，但并不是转移性骨肿瘤的诊断工具。放射性核素骨成像检测骨转移的灵敏度为62%-98%。假阴性率为3%-8%。特异性为66.7%-70%。假阳性率为33%-40%[4，5]。 X射线:X射线是目前恶性肿瘤骨转移的主要确诊工具[4，5]。放射照片检测早期转移性骨肿瘤的灵敏度较低，仅为44%-50%。只有当骨小梁破坏超过50%而损伤灶直径达到1.0 -1.5cm时骨转移损伤才能显示在X光片上。虽然其诊断骨转移的灵敏度较低，但鉴于其空间分辨率高、应用范围广、操作简单、费用低廉及辐射相对较少，X射线目前仍被认为是诊断骨转移的主要检查方法。 CT扫描:CT扫描也是骨转移的诊断工具之一。它的灵敏度高于X射线[6]。CT扫面可以检测出放射性核素骨成像检查中显示阳性而X光片显示阴性的骨转移。CT扫描也可以在符合适应症的条件下用于指导针吸活组织检查，以提高该项操作的准确性和安全性。 MR扫描:MR扫描是目前骨转移诊断工具中灵敏度和特异性较高的一种。MR扫描的灵敏度为82%-100%，而特异性为73%-100%[7]。MR扫描的优越之处在于它能帮助检测髓腔中的早期转移灶。MR扫描也可以准确地显示出转移灶的位置和范围以及周围软组织情况。由于骨转移的放射学确诊指标是骨组织破坏，而MR检测骨组织破坏的信度不高，因此MR能否作为骨转移的确诊工具在专家组中还具有争议。 PET-CT扫描:PET-CT扫描是一项结合了正电子发射计算机断层扫描(PET)和计算机断层扫描(CT)的技术。可同时获取PET和CT影像。PET的原理是通过检测局部葡萄糖代谢变化从而发现转移灶。因此，PET-CT能灵敏地检测到髓腔中的微小转移灶进而在疾病早期作出诊断。PET-CT扫描同时也能对其它器官、淋巴结及软组织进行检测从而全面评价转移的损伤范围。PET-CT的 灵敏度为62%-100%，而特异性高达96%-100%[8-10]。虽然PET-CT在诊断骨转移和评价病程进展方面具有优越性，但因其价格昂贵而不推荐作为常规检查。 骨活组织检查:组织病理学或神经病理学表现是诊断恶性肿瘤骨转移最有效的依据。骨活组织检查有助于诊断未经组织病理学或神经病理学证实的原发性肿瘤/癌症。骨活组织检查的适应症有:(1)放射学证据不适用;(2)单一骨损伤灶;(3)制定治疗策略需要确诊骨转移;(4)骨组织损伤是恶性骨转移最先出现的症状;(5)骨损伤存在问题而患者希望进行确诊检查。需要注意的是骨活组织检查过程中应注意避免引起病理性骨折。 骨代谢的生物化学标记:骨代谢的生物化学标记是近期研究出的用于诊断及监控疾病进展的新技术。能反映溶骨代谢水平的生物化学标记有:胶原I型羧基末端终肽(ICTP)、胶原I型氨基末端终肽(NTX)、胶原I型α1羧基末端终肽(CTX)、骨唾液蛋白(BSP)等。反应成骨代谢水平的生物化学标记有:骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、碱性磷酸酶(ALP)、溶胶原I型氨基末端终肽(PINP)等[11]。研究指出其它骨代谢标记如尿源NTX在诊断骨转移及监控疾病进展方面具有良好前景，但这些标记还未被批准用作诊断骨转移的可靠工具。 诊断标准 全身放射性核素骨成像(ECT)时骨转移的筛选检查。进一步确诊检查视不同情况而定，包括X射线、MR或CT，与适应症相符时也可考虑骨活组织检查。 恶性肿瘤骨转移的诊断应满足以下两个条件: (1)经组织病理学或神经病理学确诊的恶性肿瘤，或者有活组织检查或神经病理学证据显示恶性肿瘤骨转移; (2)X射线或MR或CT扫描或PET-CT结果显示恶性肿瘤骨转移。 治疗 恶性肿瘤骨转移的治疗目标:(1)缓解疼痛，保留活动性和功能以及改善生命质量;(2)防止或延迟骨相关事件的发生;(3)治疗骨相关事件。视不同情况而定将控制恶性肿瘤发展并延长患者生存时间作为长期治疗目标。恶性肿瘤骨转移的总体治疗策略是针对缓解疼痛和改善生命质量的姑息治疗。对于抗肿瘤治疗后预期结局良好的患者，应根据具体情况应用合理的治疗。帮助患者制定可行而合理的治疗目标不仅有助于患者有效缓解疼痛、避免严重并发症的发生，还能最大限度地利用有限的医疗资源。 恶性肿瘤骨转移的治疗选择有:镇痛治疗、二碳磷酸盐化合物治疗、放射疗法、外科手术、支持治疗和复健、化学疗法、内分泌疗法及分子靶向疗法等。为了缓解由恶性肿瘤骨转移引起的症状和体征、改善患者生命质量并延迟疾病进展时间，需要应用多学科综合治疗策略(图2)。骨转移姑息治疗的基本原则为:明确治疗目标、综合个体化治疗、动态病程进展监控及治疗方案调整。 骨转移的基本治疗(支持治疗a+二磷酸盐?全身性治疗c) ? 根据情况全身放疗f 骨转移的基本治疗(支持治疗a+二磷酸盐?放疗b?全身性治疗c)+ 手术或辅助器械和活动辅助设备 骨痛评估 评估骨转移的范围 评估骨折风险 评估肿瘤的恶性程度和骨外的转移进展 全面评估 图2 恶性肿瘤骨转移治疗。a支持治疗保留生理功能并改善生命质量;b表2中列出了放射疗法指南;c全身性治疗包括:根据病程进展和个人情况采用化学疗法、内分泌疗法和分子靶向疗法等;d疼痛处理遵照WHO指南，具体见表1;e全身放射性核素疗法具体细节见表2;f骨折风险高，长 骨直径?2.5cm或骨皮质损伤直径>50%，脊椎不稳定;g外科手术治疗:预期生存时间?3个月 支持治疗 根据骨转移姑息治疗的基本原则，应针对骨转移及其相关并发症提供最佳的支持治疗和症状治疗。应实施积极的治疗从而缓解肿瘤本身及骨转移引起的身体症状、提供心理学和社会方面的支持、保留患者生理功能并改善生命质量。同时应注意预防和治疗由长期限制性卧床或活动能力降低引起的各种症状和问题，从而保留患者的活动性和功能。支持治疗能帮助患者改善其自主活动性及日常生活自理能力。为了减少病理性骨折的风险应向骨转移患者进行支持指导，教育患者在日常生活中如何避免骨损伤风险高的活动和运动，如活动时避免突然转动脊柱或四肢、避免负重和提举动作、防止失足跌落(包括必要的设备和器具、浴室安全措施等)。对于日常活动部分受限的患者，如床上翻身、转身和行走等，医护人员应给予协助。为了帮助这些患者增加活动性必要时应提供复健设施和整形外科辅助设备。对于绝对限制卧床的患者，视情况而定应在床上进行适当的活动。 二碳磷酸盐化合物治疗 二碳磷酸盐化合物时内源性焦磷酸盐的异构体。第一代二碳磷酸盐化合物的代表药物为氯甲双磷酸钠。第二代二碳磷酸盐化合物为包括帕米磷酸盐和阿仑膦酸钠在内的含氮二碳磷酸盐。第三代二碳磷酸盐化合物包括具有含氮杂环的唑来磷酸盐和含氮但无杂环的伊班磷酸盐。二碳磷酸盐化合物与骨组织具有很强的亲和力。它能优先被转运至骨形成和再吸收活跃的部位。二碳磷酸盐化合物被破骨细胞选择性吸收并抑制其细胞活动从而导致细胞凋亡。因此二碳磷酸盐化合物能抑制骨组织的再吸收[13-15]。 二碳磷酸盐化合物通过抑制破骨细胞介导的骨组织再吸收减轻骨痛及骨相关事件的风险。荟萃分析结果显示:二碳磷酸盐化合物能显著减少骨相关事件的风险，如脊椎体骨折、非脊椎体骨折、开放性骨折和高钙血症。二碳磷酸盐化合物治疗在改善骨骼健康状况及减少骨相关事件风险方面具有良好结局。长期给药较为安全且适合与其它常规抗肿瘤治疗联合应用，如化学治疗、放射治疗、外科手术和内分泌治疗等。也可以与阿片类镇痛药同时使用。因此，虽 然二碳磷酸盐化合物不能取代常规抗肿瘤和镇痛治疗，但它可用于骨转移综合治疗的基础用药[13-23]。 一旦确诊恶性肿瘤骨转移应开始二碳磷酸盐化合物治疗。但是，对于仅有放射性核素骨成像结果阳性的疑似骨转移，常规不建议进行二碳磷酸盐化合物治疗。至于骨转移患者的二碳磷酸盐化合物治疗疗程，大多数临床研究指出二碳磷酸盐化合物治疗应持续超过6个月。过去的一些研究显示二碳磷酸盐化合物长期给药具有良好的临床疗效和安全性。除此之外，由于骨转移患者一直存在较高的骨相关事件风险，建议持续给予这些患者预防或延迟骨相关事件发生的治疗。因此，在耐受允许的情况下二碳磷酸盐化合物的建议疗程应超过6个月。[13-23]。停止治疗的适应症为发生不可耐受的药物相关不良事件，或有迹象表明继续治疗不会带来更大疗效[15]。 下面列出了二碳磷酸盐化合物治疗骨转移的剂量和给药方案: ?氯磷酸盐片剂1600mg/天，口服给药;或氯磷酸盐针剂300mg/天，静脉注射，>2小时持续5天，之后换成口服给药; ?帕米磷酸盐90mg，静脉注射>2小时，每3-4周重复一次; ?唑来磷酸盐4mg，静脉注射>15分钟，每3-4周重复一次; ?伊班磷酸盐6mg，静脉注射，每3-4周重复一次。 二碳磷酸盐化合物的活性与其分子结构密切相关。体外和动物实验显示第三代二碳磷酸盐化合物的活性比第一代和第二代更高。但是，它们的效价极为相近。一项唑来磷酸盐和帕米磷酸盐的比较研究显示各种恶性肿瘤股转中在减少骨相关事件发生方面唑来磷酸盐与帕米磷酸盐相比具有更好或等价的疗效。目前正在进行中的各种二碳磷酸盐化合物临床疗效的比较研究较少。建议根据个人情况如肾功能、胃肠道功能和患者个人意愿等选择二碳磷酸盐药物及给药方法。二碳磷酸盐化合物的主要副作用有流感样症状(如，发热、疲劳、打颤、关节疼痛和肌痛)、胃肠道不适(如，恶心、消化不良、腹部疼痛和食管问题)、以及无症状性低磷酸盐血症。肾功能衰竭作为严重副作用极少出现[23]。建议在二碳磷酸盐化合物治疗开始之前对肾功能进行评估并在长期接受 治疗的患者中进行常规检查。磷中毒性坏死是一种罕见的与二碳磷酸盐化合物有关的严重副作用。磷中毒性坏死的机制目前尚不清楚。据报道多数磷中毒性坏死病例发生在长期接受高活性二碳磷酸盐化合物且近期有过拔牙或牙科手术史的患者中。建议在二碳磷酸盐化合物治疗开始之前例行牙科检查并解决牙科问题，且在二碳磷酸盐化合物治疗过程中保持良好口腔卫生、进行常规牙科检 。 查并慎行侵入性牙科手术[24] 使用二碳磷酸盐化合物治疗恶性肿瘤骨转移的证据为I类而建议为A类。鉴于并不是每一种二碳磷酸盐药物在治疗所有种类的恶性肿瘤骨转移方面都有充足的科学证据，专家们在这一问题上持不同意见。二碳磷酸盐化合物治疗不同类型恶性肿瘤的具体临床证据参见该篇共识的单独章节。 镇痛治疗 骨痛是恶性肿瘤骨转移的主要症状。持续而有效地缓解骨痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。缓解疼痛的方法包括:镇痛药物、放射疗法、二碳磷酸盐化合物治疗、抗肿瘤治疗等。虽然缓解疼痛的方法多种多样，但镇痛治疗是不可替代的。镇痛治疗是恶性肿瘤骨转移的关键及基础用药。 恶性肿瘤骨转移的镇痛治疗应遵循WHO癌症疼痛处理的基本原则[25]根据患者个体情况按步骤选择镇痛药物(表1)。WHO癌症疼痛处理的镇痛分步给药法的基本原则为:口服或非侵入性给药，分步给药(镇痛分步给药法)，按计划给药，个体化给药并注意细节。常用镇痛药物主要包括三种:非甾体类抗炎药(NSAID)、阿片类药物及其它辅助药物。非甾体类抗炎药(NSAID)和阿片类药物是两种主要的镇痛药物。其它辅助药物包括抗抑郁药物、抗惊厥药物、NMDA受体拮抗剂、糖皮质激素、α2-肾上腺素受体激动剂等。其它辅助药物应与非甾体类抗炎药(NSAID)或/和阿片类药物联合使用以进一步缓解特殊类型的疼痛，如神经病理性疼痛。 表1 骨痛镇痛治疗的原则和方案 镇痛治疗原则 1. 口服或非侵入性给药 2. 分步给药(镇痛分步给药法) 3. 按计划给药 4. 个体化给药 5. 注意细节 镇痛药的选择 轻度疼痛(VAS评分1-3):非甾体类抗炎药(NSAID)?其它辅助药物 中度疼痛(VAS平房内4-6):阿片类药物+非甾体类抗炎药(NSAID) ?其它辅助药物 重度疼痛:(VAS评分7-10):强力阿片类药物+非甾体类抗炎药(NSAID)?其它辅助药物 轻度疼痛:应使用非甾体类抗炎药(NSAID)或阿片 )的合成药治疗。视情况不同也可加入辅助药类药物和非甾体类抗炎药(NSAID 物。 中度疼痛:应使用阿片类药物如可待因、二氢可待因与非甾体类抗炎药(NSAID)联合治疗，或阿片类药物和非甾体类抗炎药(NSAID)的合成药。建议只有当非甾体类抗炎药(NSAID)达到或超过最大剂量时才增加阿片类药物剂量。视情况不同也可加入辅助药物。 严重疼痛:应使用强力阿片类药物，如吗啡片剂、吗啡缓释剂或氧可酮缓释剂、及芬太尼皮下注射剂于非甾体类抗炎药(NSAID)联合治疗，或阿片类药物和非甾体类抗炎药(NSAID)的合成药。根据个体情况应将阿片类药物剂量调整至疗效最佳的安全剂量水平。视情况不同也可加入辅助药物。 请参阅疼痛处理章节和WHO镇痛分步给药法指南以了解进一步细节。 放射疗法 放射疗法是缓解转移疼痛最有效的治疗。它能消除或缓解症状、改善生命质量并延长生存时间。放射疗法还能防止骨折和脊柱受压的发生，并缓解压迫相关症状。放射疗法的机制为抑制或杀死肿瘤细胞，增加胶原蛋白合成， 促进大量血管纤维基质生成从而激活成骨细胞形成新的骨组织。通常放射治疗开始3-6周后，溶骨损伤灶出现再次钙化并在放射治疗开始后2-3个月达到高峰。据报道放射治疗使85%的患者疼痛有所缓解而近50%的患者得到完全控制。一般来说，预期在放射治疗开始后1-2周之内疼痛有所缓解。3个月内90%的患者疼痛得到缓解。若治疗开始6周之后疼痛没有改善说明疼痛得到缓解的机会很小。一开始对治疗产生应答的患者中55%-70%在治疗过程中疼痛不会复发。关于不同组织学类型的癌症对放射的应答是否不同，目前还没有发表过有力的证据。对于放射治疗应答不理想的患者，医师在确认治疗部位是否准确及是否有治疗未覆盖到的损伤灶之前，不应得出这种肿瘤/癌症对治疗不敏感的结论。在之前没有MRI结果的情况下，应开始进行MRI。之后根据情况调整治疗计划。 放射疗法治疗恶性肿瘤骨转移的主要目标有:缓解骨痛、减少病理性骨折风险、及组织受压部位扩大。放射治疗缓解骨痛的有效率为59%-88%。应该注意的是疼痛的逐步缓解需要一段时间。因此，对于接受了头3个月的放射治疗而疼痛未完全得到控制的患者，根据其疼痛分级仍需要给予镇痛剂。放射疗法包括体外放射和放射性核素疗法(表2)。 表2 恶性肿瘤骨转移放射疗法 恶性肿瘤骨转移姑息治疗的选择和可用性: 1. 体外放射:局部或区域放射:肿瘤骨转移放射治疗的常规疗法。 体外放射的适应症: (1)应用于伴有疼痛的骨转移以缓解疼痛并保留生理功能 (2)作为预防性放射治疗选择性应用于承重骨转移(如脊椎或股骨转移)。 放射疗法的建议剂量和次数(以下方案选一): ?300cGy/次，10次; ?400cGy/次，5次; ?800cGy/次，1次。 2. 放射性核素疗法:全身性体内治疗，骨转移的选择放射疗法 用于全身散发性骨转移和严重骨痛的患者 注意:这种疗法骨髓抑制风险较高且恢复时间较长(12周) 体外放 射:转移性癌症患者中局部体外放射时姑息放射疗法的首选[26]。体外放射的适应症有:出现骨痛症状的骨转移、缓解疼痛并保留功能、以及选择性防止转移至承重骨骼如脊椎或股骨转移的放射治疗。 体外姑息放射治疗骨转移有三种剂量和次数方案: ?300cGy/次，10次; ?400cGy/次，5次; ?800cGy/次，1次。 Chow等人的一篇包含了16项姑息放射疗法(RT)随机试验共5000例临床病例的系统综述比较了单次(SFs)与多次(Mfs)治疗的疗效，其结果显示单次和多次治疗的患者中整体和完全应答率均没有显著差异。但是，有证据表明与MFs相比SFs的在治疗率显著更高[26]。一项了包含3231例病例随机对照临床试验的多因素分析结果显示三种不同方案之间在缓解疼痛方面没有显著差异。虽然这三种剂量次数方案已经成为了姑息放射疗法的常规模式，但关于最佳剂量和次数还存在争议。建议根据个体情况如病程进展、原发肿瘤部位、转移灶部位和操作技术等选择适当剂量、次数和治疗持续时间的最佳方案[27-30]。普遍认为期望寿命有限的转移性癌症患者应及早接受有效治疗。 放射性核素疗法:治疗恶性肿瘤骨转移的全身放射性核素疗法中使用的放射性核素有89Sr，131I，153Sa，32P，166Ho-DOTMP，186Re-HEDP，185Rh[31-36]。89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物[31，33]。放射性核素和体外放射疗法之间的效能指标如疼痛缓解效果、发作时间和疼痛缓解持续时间均相近。Matastron研究小组比较不同放射性核素疗法效能的研究结果显示其在存活率、总体效能和应答率等方面没有显著差异。但是，89Sr治 疗组中新出现骨转移疼痛的患者较少。全身放射性核素治疗后骨髓抑制的发生率较高且恢复较慢(月12周)。接受过高剂量化学治疗的患者倾向于出现严重骨髓抑制。除此之外，约10%的患者在接受放射性核素治疗后出现暂时性的骨痛加剧。硬脑膜有额外损伤的患者，或骨髓受到抑制的骨转移患者禁止使用放射性核素疗法。在脊柱破坏严重或病理性骨折风险较高的患者中也应谨慎使用。因此，放射性核素疗法适用于散发性多转移灶但损伤范围不大、疼痛不严重、情况良好的患者。放射性核素疗法也可选择性用于出现骨痛且预期耐受良好的散发性转移肿瘤患者的备选方案。 外科手术 在发生病理性骨折之前进行，外科手术能明显改善生命质量并帮助患者缓解由骨折引起的痛苦[37]。预防性骨内固定术比传统骨折治疗更为简单和安全。病理性骨折风险预计评分能指导预防性骨内固定术操作的完成。得分低于或等于7时不应考虑进行手术，而得分高于7提示病理性骨折风险高即为手术治疗的适应症(表3)。 表3 病理性骨折风险预测 参数 风险评分 1 2 3 部位 上肢 下肢 粗隆周围 疼痛 轻度 中度 重度 骨损伤性质 成骨性 混合性 溶骨性 损伤灶大小(与骨直径相比) <1/3 1/3-2/3 >2/3 骨折风险高:平均得分>10(7-12，SD1.09) 骨折风险低:平均得分?7(4-9，SD1.28) (1)外科手术治疗骨转移的原则[37-41] 1)期望生存时间超过3个月。 2)外科治疗的前提条件是可以接受手术和麻醉。 3)预期手术后生命治疗提高;术后重建须保证足够的稳定性从而允许随时离床活动，以便进一步治疗和护理。 4)预期患者的无肿瘤期相对较长 5)全身治疗之后溶骨损伤灶倾向于局部化而骨组织矿物质密度将升高。 6)骨转移灶分离 7)患者发生病理性骨折的风险较高。 (2)以下情况考虑外科手术 1)放射学和组织学检查提示独立骨转移灶的癌症患者。 2)承重骨骼X射线检查显示骨组织破坏。 3)保守治疗后骨组织破坏进一步扩大。 4)保守治疗后骨痛加剧。 5)保守治疗后不能恢复活动功能。 6)发生病理性骨折的患者。 7)神经压迫综合症患者。 8)发生脊椎溶骨且瘫痪风险较高的患者。 9)对放射疗法和化学疗法不敏感的转移灶如肾癌骨转移。 (3)制定治疗方案需考虑的因素 1)期望寿命 2)原发肿瘤类型及分期 3)是否转移至其它体内器官 4)卡氏(或Burchenal)评分(患者状态) 5)原发肿瘤确诊至出现转移迹象的间隔时间 6)病理性骨折风险 7)预期对放射疗法、化学疗法和激素疗法的敏感性 (4)外科手术的适应症 1)承重长骨内固定术的适应症[39] ?极有可能发生骨折 ?已经发生骨折 ?损伤灶直径>2.5cm ?损伤超过骨皮质的50% ?完全性溶骨 ?承重骨疼痛 ?放射治疗引起的疼痛 2)恶性脊柱转移[39] ?神经功能损害 ?脊柱不稳定 ?极有可能发生骨折 ?疼痛 3)恶性骨盆转移 ?髋臼极有可能或已经发生病理性骨折 ?难治性疼痛 ?对侧极有可能发生骨折需要手术治疗 (5)禁忌症 以下几种情况不应寻求外科手术治疗[37-41] 1)对放射疗法和化学疗法不敏感的高度恶性浸润性原发肿瘤患者 2)原发肿瘤治疗后预期无肿瘤生存时间不足3个月 3)多发性骨组织破坏(如肝脏、大脑等) 4)转移至多个器官 5)多发性骨原性转移 6)非承重骨骼溶骨或混合性转移(如腓骨、肋骨、胸骨和锁骨等) 7)暂时没有骨折风险的主要长骨溶骨损伤 8)髂骨翼、前骨盆和肩胛骨的损伤 9)一般状况不良，存在手术禁忌症 (6)治疗方案 基本原则:不需要等待骨骼完全愈合，应使用坚固的内植入物以支持 完全承重活动。 1)长骨转移外科治疗的关键点 ?坚固而稳定的内植入物 ?固定所有薄弱的骨骼区域 ?大范围肿瘤切除术 ?修复植入物的有效期应长于患者的期望寿命 2)内植入物的选择 ?内固定术:距关节表面较远的转移损伤灶 ?再造性关节重置术:关节附近的转移损伤灶 3)脊柱转移外科治疗的关键点 ?鉴于大部分损伤位于椎骨体应采用前方切入 ?尽可能多地移除肿瘤组织，并完全缓解脊椎受压 ?避免采用简单的后切入减压术，因其会增加脊柱的不稳定性 ?前切入重建术治疗脊柱后凸而后切入重建术维持脊椎的稳定性 ?脊柱成形术不完全适用于脊柱体转移，因其风险较高且疗效不可靠 4)骨盆恶性转移外科手术治疗的关键点 ?对于不涉及髋臼的髂骨损伤，应使用内固定术和粘骨粉以加固压力传导区域。 ?对于涉及髋臼的髂骨损伤，应使用全髋关节重置术联合内固定术和粘骨粉以加固压力传导区域。 ?对于非压力传导区域(如，耻骨、坐骨)，应使用简单切除术。 外科手术治疗须与其他治疗联合。手术治疗本身需要进一步的系统综合评估已选出合适的患者进行适当治疗。 高钙血症治疗 高钙血症是一种潜在威胁生命的严重并发症。可以根据血清钙浓度升高程度分为轻度、中度和重度。血清总钙浓度2.75-<3mmol/L时为轻度高钙血症，3-3.5mmol/L时为中度高钙血症，而>3.5mmol/L时为重度高钙血症。当血清总钙浓度?3.75mmol/L时即为高钙血症危象[42，43]。 通常，只有轻度高钙血症时不需要控制血钙浓度，但症状性中度和重度高钙血症患者则需要紧急治疗。二碳磷酸盐化合物是目前治疗高钙血症最有效的药物。建议积极使用二碳磷酸盐化合物治疗高钙血症。降钙素降低血钙浓 度的应答迅速但不如二碳磷酸盐化合物有效。其它方法，如扩容、增加钙在尿中的排泄，也是治疗高钙血症简单易行的方法，建议根据不同情况使用[43]。 恶性肿瘤治疗引发骨质减少/骨质疏松的诊断和治疗 骨质疏松(OP)是以骨实质减少和微观骨组织破坏为特征的全身性疾病，最终导致骨骼脆弱及骨折风险升高(WHO)[43]。一些抗肿瘤治疗通过直接或间接地影响破骨细胞活性而使骨质减少/骨质疏松的风险升高。恶性肿瘤治疗引起骨质减少/骨质疏松的并发症如骨痛和骨折直接影响着癌症患者的生命质量(图3)。 诊断标准 : 症状和体征 骨密度 骨折史 X线 骨肿瘤的生化标记物 鉴别原发病因 图3 抗恶性肿瘤治疗引发骨质减少和骨质疏松的诊断和治疗 诊断 筛查 建议每年为所有骨质减少/骨质疏松高风险的癌症存活者提供骨矿物质密度检查。骨质减少/骨质疏松高风险的癌症存活者包括:年龄大于65绥德女性癌症存活者、有骨骼脆弱或多发性骨折病史的癌症患者、接受抗肿瘤治疗而增加了骨质减少/骨质疏松风险的患者。 增加骨质减少/骨质疏松风险的潜在危险因素和抗肿瘤治疗包括:接受内分泌治疗如芳香酶抑制剂治疗和去雄治疗等的乳腺癌患者、接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者、治疗诱导雄激素减少的睾丸癌患者、骨髓移植术后、接受影响骨骼代谢药物如氨甲喋呤、环磷酰胺，异环磷酰胺、阿霉素等化学治疗的患者、以及接受其它影响骨骼代谢药物如asα-干扰素、糖皮质激素、甲状腺羟基吲哚(患者接受甲状腺切除术后的激素替代疗法)等治疗的患者[45-47]。 诊断 骨质疏松的临床诊断标准为:易碎性骨折和/或骨密度低[47]。目前还 没有能直接测量骨骼强度的临床方法。 (1)易碎性骨折是骨骼强度降低的严重后果。因此出现易碎性骨折后 即可诊断骨质疏松。 (2)骨矿物质密度检查能在约70%的程度上反应骨骼强度。骨折风险升高与骨骼强度降低有关。骨矿物质密度检查是目前诊断骨质疏松预测骨质疏松骨折风险的量化指标。双能量X射线吸收测量术是目前广为接受的骨密度检查方法。其检查值被认为是骨质疏松诊断的“金标准”。其它骨密度检查方法，如各种单光子吸收测量术(SPA)、单能量X射线吸收测量术(SXA)、定量计算机断层扫描(QCT)等可以用于不同情况下诊断骨质疏松的参考。 WHO建议的基于双能量X射线吸收测量术(DXA)骨密度检测技术的骨质疏松诊断标准为:骨矿物质密度(BMD)低于同性别同种族健康成人的骨实质峰值。BMD值偏低1倍统计学标准差可认为是正常的。若患者的BMD值比平均值低1-2.5倍标准差，则认为其骨组织“骨质减少(骨实质少)”。若BMD比平均值低2.5或更多倍标准差，则可以诊断为“骨质疏松”。 骨矿物质密度减少且符合骨质疏松诊断标准，若同时有一处或多出骨折则认为是严重骨质疏松。T评分用于衡量骨矿物质密度值。T评分?-1.0为正常。-2.5