脊柱关节病诊治新进展

脊柱关节病诊治新进展 中华临床免疫和变态反应杂志 CHINESEJOURNALOFALLERGY&CLINICALIMMUNOLOGY 脊柱关节病诊治新进展 黄烽 (中国人民解放军总医院风湿科,北京10o853) 关键词:强直性脊柱炎;发病机制;TNF抑制剂 中图分类号:B593.23文献标识码:A文章编号:1673—8705(2007)02-0137-04 2006年以来举行的几次地区性或国际性风湿病 学术会议.如第2届亚洲自身免疫论坛,第12届 亚太地区抗风湿联盟大会,欧洲风湿病学年会,美 国风湿病学年会等就各种风湿病的基础研究与临床 诊断,影像学,治疗方法等内容进行了广泛讨论, 并邀请本地区和国际着名学者就目前风湿病学者面 临的挑战与机遇进行专题发言与演讲.本文总结了 有关脊柱关节病,尤其是强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis.AS)的病因,发病机制,早期诊断和 治疗等方面的进展.重点提出了风湿病医生目前面 临的挑战与希望. 病因与发病机制依然不清 AS是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的慢 性进行性疾病.自上世纪70年代初发现人白细胞 抗原(HLA)B27与AS存在密切关系后,随后的 研究证实各种族,人群AS的发病率基本与其B27 阳性率平行,而且AS特征性临床现(如骶髂关 节炎,虹膜炎,肌端炎,心脏病变等)和病情严 重性与B27密切相关.B27转基因大鼠模型的建立 更令大家兴奋不已,似乎已明确了B27作为内因的 遗传学线索.8O年代关于各种肠道,泌尿生殖道 病原体感染因子(外因)的研究发现沙门菌,耶尔 森菌,肺炎克雷伯菌,痢疾菌和衣原体与B27在分 子水平的模拟导致AS发病似乎让大家觉得AS的 环境致病因素也快找到.然而近年研究发现,B27 转基因小鼠无法复制人AS相关的临床表现,遗传 }电子邮件:nluaIIg唧lash.eom.cn ? 专家论坛? 学研究也发现.B27在AS相关遗传因素中的作用可 能仅占16%,主要组织相容性复合物(majorhisto. compatibilitycomplex,MHC)区的AS遗传易感因素 中也可能只占50%,更多的AS遗传易感因素可能 在非MHC区的基因.许多其他遗传与环境因素参 与AS的发病,而且具有很重要的作用.来自台湾 地区的Liao教授首次就未分化脊柱关节病的HLA.A, B,C,DR,OQ位点进行了基因检测,发现除B27 之外.HLA.B60,C3和DR12的检出率在未分化脊 柱关节病患者中显着增高.而且HLA.B60,B62, C3和DR12在B27阴性的未分化脊柱关节病患者中 更常见.各种理论与学说至今无法完全解释AS的 病因与发病机制,微阵列技术的出现与应用尚不能 提供令人感兴趣的遗传学与免疫学证据,还需要更 深人的基础与临床研究. 有关其他新的遗传易感基因研究主要包括: (1)程序死亡1(programmeddeath1,PD1)分子 是T细胞的一个抑制性调节因子,已经有报道在高 加索人群中PDJ与系统性红斑狼疮及类风湿关节 炎有遗传关联.但尚未见关于该基因与AS的关联 研究.Lee教授还首次报道了在韩国人中,PDI基 因多态性与AS的关系.他们采用PCR为基础的限 制性片段长度多态性(PCR.basedrestrictionfragment lengthpolymorphism,PCR.RFLP)方法对95例AS 患者及130名健康对照者的两个多态位点(PD.1.5 C/G以及PD.1.9T/C)进行了基因分型,结果发现, 在韩国男性AS人群中,PD.1.9多态位点的T等位 基因的频率要比正常男性对照更为常见(21%s. Vo1.1No.2137 中华临床免疫和变态反应杂志 6.9%;OR:1.98,95%CI:1.483—2.408).AS患 者中单体型CT的频率也高于正常对照者(19%秽5. 5.4%;OR:1.83,95%CI:1.559—2.521).该结果 提示在韩国AS人群中J多态性与AS易感性之 间存在遗传关联.(2)台湾教授的研究显示, 台湾中国人的基因多态性与AS患者发病机 制有关,其中A5位点多态性明显高于正常人,A5/ A5和A5/A9的基因多态性在B27阳性的AS患者也 显着增高.A5,A5阳性AS患者的强直性脊柱炎病情 活动指数(bathankylosingspondylitisdiseaseactivity index.BASDAI)明显高于正常人和其他亚型的AS 患者.(3)中国汕头有关TNF.a850位点基因多态性 与AS患者遗传易感性的研究显示,TNF.Ix850从C 突变为T的rItI'等位基因在AS患者显着高于健康 志愿者,而TX型尽管两组之间无显着差异,但CT 引导下的骶髂关节炎在TX型较非TX型的AS患者 明显增加,相应的AS患者的血沉(ESR)和C反 应蛋白(CRP)也有同样变化.提示TNF.Ix850从C 突变为T的等位基因可能是AS的易感基因之一, 并有可能与疾病的严重程度相关.(4)有关银屑病 性关节炎的遗传易感基因.台湾Zhou教授就HLA. A,B,CW和DR进行了研究,结果显示台湾中国人 群的银屑病性关节炎患者发病与HLA.B13,B27和 CE6等位基因相关.相反HLA.B55,B58,DR17可 能有保护作用.进一步研究还显示,台湾中国人在 靠近HLA.C区的CDSN(Comeodesmosin)基因可能 是银屑病性关节炎和寻常型银屑病的致病遗传易感 基因之一. 以往研究显示,多数与脊柱关节病相关的感染 是最初引起黏膜感染的细胞内感染菌,B27通过干 预宿主对细菌的入侵和生存而参与致病;有关B27 的异常作用,新的研究发现它通过CD4阳性(而 不是CD8+)T细胞和免疫杀伤细胞免疫球蛋白起 作用.有关细胞因子网络最近的研究发现,在反应 性关节炎患者中,T辅助细胞(Th2)在杀伤细胞 内细菌时可发挥重要作用.脊柱关节病发病与HIV 感染是否有关的研究至今尚无定论,需要进一步探 讨.内皮细胞和内皮素功能异常最近的一些研究也 提示与AS的病理有关.疾病活动度高的AS患者 有内皮功能失调的体征(血流介导的扩张反应降 低)及内皮损伤(循环内皮细胞数目增加).因此 在AS中,疾病活动度高是动脉硬化早发,进展及 发生动脉性高血压的重要因素之一. 韩国的一项研究探讨了AS中疾病活动度与外 周血单核细胞瘦素及IL.6mRNA表达的相关性.目 的是了解瘦素和IL-6与AS活动度的相关性.他们 对AS患者外周单核细胞瘦素,IL-6,TNF-仪A 表达进行检测,结果提示校正后的瘦素mRNA表达 在强直性脊柱炎组均显着高于对照组.AS患者瘦 素mRNA表达与IL-6和BASDAI相关:IL-6表达与 BASDAI相关性良好.但TNF.o【mRNA与瘦素及 BASDAI均无相关.他们的结论认为患者外周血单 核细胞瘦素及IL.6mRNA表达增加.且与疾病活动 度密切相关.提示瘦素可能参与AS的炎症反应过 程.此外还有研究发现,AS患者体内的基质金属 蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP.3),巨噬细 胞集落刺激因子(maerophagecolony.stimulating factor,M.CSF),NF.kB配体受体活化物(receptor activatorofNF.kBligand.RANKL)和CD4+CD8+T 细胞存在表达异常或增多. 强直性脊柱炎绝非少见病 美国UCLA医学院的Weisman教授报道.各国 报道的AS患病率为0.2%,1.4%,如果加上脊柱关 节炎(spondyloarthropathy,SpA)的患病率,该数 字至少应该加倍.我国中山大学古洁若教授报道的 最新流行病学资料显示,AS的患病率约为0.38%. SpA的患病率约为0.996%,分类未定的脊柱关节炎 (undifferentiatedspondyloarthropathy,uSpA)为0.617%. 而类风湿关节炎为0.218%,与国外的报道一致. 由于AS在发病初期仅表现为轻度的腰背痛,多为 间断性并在活动后减轻,或因患者对疾病的严重性 认识不足而延误就诊.造成大量早期不典型病例被 误诊或漏诊.目前全球通用的纽约(1984年 修订)要求确诊必需有X线双侧?级或单侧?级 骶髂关节炎,符合此标准多为中晚期病例,因而早 期诊断较困难.美国的Khan教授指出.AS患者从 出现症状到确诊的时间平均在8.9年左右,此时患 病脊柱已经严重破坏.目前的各种药物与外科疗法 已较难改善患者的预后.欧洲从1999年开始提出 SpA的概念.多数为早期AS或经过若干年将演变 脊柱关节病诊治新进展 为AS,德国的研究发现柏林市SpA的患病率高达 1.9%.该数字接近我国某些常见的心脑血管病患 病率.美国的Weisman教授认为,目前大家将诊断 标准与分类标准混为一谈.其实未满足纽约标准者 也可诊断为AS.诊断标准是将患者的临床表现与 正常人比较,医生据此做出患病可能性的判断,而 分类标准是将患者的临床表现与其他疾病比较做出 分类.对年轻的慢性腰背痛患者,如果医生认为确 诊AS有困难.可以先诊断为中轴型脊柱关节病, 这样可以创造治疗窗口,如能在SpA阶段进行干 预,将明显改善AS的预后. 对TNF抑制剂病情缓解作用的争议 多项双盲,安慰剂随机对照研究均证实了 TNF抑制剂的疗效和不良反应.英利昔单抗 (iIlfliximab),依那西普(etanereept)和阿达木单抗 (adalimumab)均可明显改善AS患者的疼痛与功 能.是国内外目前治疗AS疗效最好,起效最迅速 的药物.而且可以在治疗2—4周后明显改善骶髂 关节或脊柱磁共振(MR)可见的病变,有可能明 显减少疾病的致残率.这是甲氨蝶呤,来氟米特, 抗疟药,金制剂等常规病情缓解药所不能比拟的. 这些优点使这3种药物在短时间内均被美国FDA 和欧盟批准用于治疗AS.并迅速进入医疗保险报 销的范围.TNF抑制剂的最主要不良反应包括输液 反应或注射点反应.其他不良反应如感染机会增 加,包括常见的呼吸道感染和机会感染(如结核), 但与安慰剂比较无统计学差异.治疗前筛查结核可 明显减少TNF治疗相关的结核发病率,现已成为 常规.脱髓鞘病,狼疮样综合征以及充血性心衰的 加重也有报道.但发生率很低.各国对这类药物治 疗AS的临床经验均证实了其对各国AS患者优良 的疗效与安全性.但对包括中国在内的广大亚太地 区发展中国家的风湿病工作者来说,最大的挑战是 该类药物价格昂贵,远远超过广大AS患者韵支付 能力. 该类药物另一主要问题是短期治疗病情迅速缓 解.但停药后部分患者迅速复发.有个别学者甚至 认为其短期疗效与皮质激素类似.虽然有证据表明 英利昔单抗可延缓AS患者X线进展,但2006年6 月在荷兰举行的欧洲抗风湿联盟大会报道了为期2 年的国际多中心研究结果,让与会者吃惊的是,该 研究发现用依那西普治疗2年并未延缓AS患者的 X线进展,其作用仍仅限于控制炎症和改善症状, 这为AS的治疗提出了更大的挑战.德国的Braun 就欧洲抗风湿联盟和国际强直性脊柱炎评价工作组 (ASAS)推荐的抗I'NF制剂治疗AS指南进行详细 解读,提醒大家应根据患者的临床表现,就效益与 风险比做出充分评价后再做治疗选择.英国着名的 风湿病学专家Dieppe教授甚至在亚太抗风湿联盟 大会中指出,目前多数类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者并不需要生物制剂,因为原有 的老药如皮质激素,甲氨蝶呤(MTX)等治疗RA 的性价比并不差于生物制剂.只是因为老药的价格 低廉,制药公司无利可图,不愿开展系统的循证医 学研究,因而缺乏足够的证据支持其广泛使用.另 外目前国际上还没有评价生物制剂治疗RA预后的 标准,多数临床试验仅入组就与真实的临床实践完 全不同,多为经过高度选择的患者,用药时间多数 也较短.他认为尽管生物制剂可明显改善某些RA 患者的病情,但对经济条件差的患者而言,加大了 社会医疗资源的不平等性.而且生物制剂的远期疗 效与安全性尚待证实. 磁共振成像在强直性脊柱炎和脊柱关节病诊 断和治疗中的作用 临床上迫切需要有能够体现骶髂关节以及整个 脊柱炎症变化的敏感而可见的评价指标.德国教授 JuergenBraun强调,采用磁共振成像(magnetic resonanceimang,MRI)检测早期炎症性背痛患者 的骶髂关节是早期预测AS发生的良好方法,同时 研究还证实HLA.B27与骶髂关节炎症有关系.未 分化脊柱关节病的诊断主要基于其临床特征,而最 好的非临床指标则是骶髂关节炎的放射学证据.但 是,部分未分化脊柱关节病患者无炎症性下背部疼 痛表现,且疾病早期的常规盆腔放射学检查不易判 定骶髂关节状况.普通放射学检查可能无法发现部 分患者已存在多年的骶髂关节炎.而MRI可提前 至发病第6—12周发现脊柱的炎性改变.对M砌和 传统放射影像学检测单个患者的比较结果显示.放 Vo1.1No.2l39 中华临床免疫和变态反应杂志 射影像检测韧带骨赘优于MRI.两种方法在检测关节 强直中作用相当,其他所有损伤的检测均以MRI为 优.目前尚未确定最佳的MRI骶髂关节炎和脊柱评 分系统.使用较多的是修订的强直性脊柱炎脊柱评 分(stokeanklyosingspondylitisspinescore,SASSS) 和强直性脊柱炎脊柱核磁共振活动评分(ankylosing spondylitisspinemagneticresonanceimng-activity, ASspiMRI),国际专家组正在验证有关方法的可靠 性和特异性. 总之,自上世纪70年代认识AS以来,人类对 AS的了解不断加深.也取得了很大进步.非类固 醇类消炎药可明显减轻AS患者的脊柱与外周关节 疼痛,并可部分改善功能,其病情改善作用尚待进一 步证实.虽然目前尚缺乏循证医学的证据支持改善 病情抗风湿药(diseasemodifiedanti.rheumatic drugs,DMARDs)对AS的疗效,但最近国内已有 研究者开展随机,双盲,安慰剂对照研究评价来氟 米特对AS患者的疗效与安全性.已有研究显示. TNF抑制剂对我国活动性AS患者的疗效肯定.安 全性好,可明显缓解疼痛和改善功能,具有明显的 改善疾病病情作用,但该类药物延缓骨质破坏的作 用还需进一步研究,其价格因素也将因国内产品的 问世而得到改善. (2007-07?15收稿)