硝酸甘油酯类药物

硝酸甘油酯类药物 顾复生 硝酸酯类( nitrate esters) 和强心甙类( cardiac glycosides)是心血管药物中历史悠久的两大类药物,临床已应用10多年,疗效确切。但是,目前两者处于截然相反的地位。强心甙类药物临床使用越来越少,品种由原来的多种多样变成目前的单一药物(静脉西地兰,口服地高辛) ;相反,硝酸酯类尤其在近 20年发展迅速,从最初的不同种类的硝酸酯(不同化学结构) ,到不同的给药途径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。近 20 年来从临床治疗到作用机制的研究均有新的进展。1998年3位美国科学家因对一氧化氮(NO)的研究而获诺贝尔医学奖, NO 的研究又推动了硝酸酯的作用机制的研究。 1 硝酸酯临床应用和药理学的进展 对硝酸酯的药理学和临床应用的研究在近 20 年来也得到了重视。除已知的扩张冠状动脉、缓解心绞痛为硝酸酯的主要作用外,还通过更深入的血流动力学研究发现,硝酸酯类药物还可作为扩血管药物降低心脏前后负荷、改善心功能。可以认为自 1875年到1950年70多年间硝酸酯主要用于缓解心绞痛,1950 年以后临床有了预防心绞痛的理念,期望得到长效的硝酸盐制剂。1970 年开始又涉足新的治疗领域,即应用其血管扩张的作用治疗急性左心衰竭和急性心肌梗死,20世纪80年代以后发现硝酸酯不仅仅具有扩血管作用,还具有抑制血小板聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用,20 世纪 80 年代后期,随着 NO 对血管内皮和平滑肌细胞的研究,证实血管舒张衍生因子 EDRF即是NO,了硝酸盐在分子水平的作用机制与 NO 有关,提供硝酸盐即为提供外源性 NO,这为心血管疾病发病机制及防治提供了广阔的前景。 2 硝酸酯的作用机理 临床上常用的硝酸酯主要有 3 种,三硝酸甘油 ( nitrotriglycerin, NTG)简称硝酸甘油( nitroglycerin) 、二硝酸异山梨酯( ISDN) 、5 - 单硝酸异山梨酯(5 - ISMN) 。它们的基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂,它具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血(氧) 。对硝酸酯作用机制的研究也明其抗心绞痛的作用机制是复杂的。 2.1 硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量 - 效应关系 不同的血管扩张剂对体内不同层次的血管节段其扩张效应是不同的,硝酸酯具有一定的特点。小剂量即可扩张,降低前负荷,随着剂量的增加肺循环阻力下降，周围小动脉扩张,后负荷下降。 2.2 解除心外膜下冠状动脉痉挛和狭窄 心外膜下冠状动脉是供给整个心肌血液(氧)的主要输送血管。心外膜下冠脉是肉眼可见的,其内径(3,4mm) 。心外膜下冠脉穿入心肌后称为心肌内小动脉,其内径明显减小(100,1 000μm不等) 。心外膜下冠脉以两种形式穿入心肌,一种是从心外膜下直接进入心肌后穿过全层心肌壁汇入到心内膜下心肌窦状隙血管(内径 50,250μm)或穿入心肌后分散成小血管直接输送血液给心肌。 冠状动脉粥样硬化病灶主要是累及心外膜下冠状动脉,病灶又往往是偏心型的,因此只要有血管壁内膜下平滑肌存在,在某种条件下发生节段血管痉挛(收缩)使管腔狭窄,直至管腔完全闭塞。而用快速起效硝酸酯药物可以解除血管平滑肌痉挛，开放血管。 硝酸酯使平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放NO,而起到扩血管的作用。当冠状动脉粥样硬化病变以及急性冠脉内皮损伤时,内皮细胞释放 EDRF( NO) 功能受损,外源性硝酸酯通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转化、代谢并释放 NO,形成亚硝基硫醇(S - nifrosothiol)激活鸟苷酸环化酶( CGMP) 调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松弛。在冠脉痉挛的部位作用更强。另外,当内皮细胞功能受损时, TXA2、5 - HT 等释放失调触发血小板聚集。硝酸酯类药物与内皮依赖性释放 PG12 有关( PG12也具有扩血管的作用) 。所 以也具有抗血小板聚集的作用。这对心肌缺血及急性心肌梗死时改善心肌灌注是有利的。 2.3 扩张静脉,降低前负荷(降低肺毛细管楔压、肺动脉压、右房压) 通过扩张肺小动脉,降低肺毛压、肺动脉压,可以减少回心血量降低心脏的前负荷,也可舒张周围动脉,降低左心室后负荷,使左心室内压降低,心室壁张力下降,间接降低心肌氧耗量,进一步改善心肌氧的供需平衡,缓解心肌缺血。 2.4 对心肌区域性血流和氧耗量的影响 由于心外膜下冠脉进入心肌壁后血管分布的特点,心内膜下心肌比心外膜下及中层心肌更易遭到心肌缺血的损伤。正常冠脉情况下,收缩期时,心内膜下心肌血流比心外膜下心肌血流下降更为明显。而左心室舒张时心内膜下心肌窦状血管的特点是血管优先扩张,使舒张期血流大量增加,结果心内膜下血管和心外膜下血管的血流平均比约为1.25?1。 心外膜下冠状动脉狭窄导致心内膜/ 心外膜血流比下降。有动物试验证明,当冠状动脉狭窄减少总冠状动脉正常血流量的 40 ,时,心内膜/ 心外膜血流比从原来的1.16降到0.37,这一变化在运动劳力情况下更为严重。 硝酸酯改善冠脉血流,因而改善心肌血供,甚至在没有增加冠脉流量的情况下,其对心内膜下心肌窦状隙血管的扩张也有作用。因而改善心内膜下层的血流和 PO2 。因此,归纳起来硝酸酯的作用是多方面的,有直接扩张冠脉的作用,对心肌内及心内膜下的心肌血管也有作用,从而增加心肌血(氧)供,达到心肌血(氧)供平衡,同时它又可改善前后负荷,减少左室壁张力,改善心肌供血(氧) 。 3 硝酸酯药物的各种制剂 到目前为止,临床上常用的硝酸酯有 3 种,硝酸甘油(NTG) 、二硝酸异山梨酯( ISDN) 、 - 单硝酸异山梨酯(5 -ISMN) ,它们的作用机制是相同的,但药代动力学却不同。 5 三种硝酸酯的半衰期各有不同:NTG 3min, ISDN 30,40min,5 - ISMN 4,5h;脂溶性也不同, NTG最强,5 - ISMN最弱;5 - ISMN 是 ISDN 经过肝脏的代谢产物。根据硝酸酯的不同特性及临床治疗和预防的需要,又制成不同的给药途径。根据硝酸酯的药代动力学不同,可分为快速起效制剂和中长效制剂,临床上可通过不同硝酸酯及不同的给药途径来实现,以满足临床的不同需要。 快速起效的制剂:(1) 舌下给药途径:有片剂( NTG, ISDN) ,喷雾剂( NTG, ISDN) ,特点是起效快,作用时间短,没有肝脏的首过代谢作用,主要用于缓解急性心绞痛发作及减轻左心衰竭肺水肿症状。这类药物的质量是十分重要的,片剂应快速化解,喷雾剂应是每喷有准确的剂量。(2)静脉给药途径(NTG, ISDN) ,特点是起效快,作用恒定,易于调节剂量,没有肝脏的首过代谢,主要用于不稳定性心绞痛、急性心梗、急性左心衰竭及肺水肿、PTCA 等。ISDN 通常应用剂量比NTG高,心率加快比 NTG少。静脉制剂直接作用于血管内皮,因此质量也十分重要。渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。 中、长效制剂,主要用于冠心病的长期治疗,预防心绞痛的发作,可通过以下两种给药途径实现:(1) 口服给药途径:NTG 缓释剂型目前很少应用; ISDN 半衰期为 30,40min,口服生物利用度较低,有普通制剂和缓释制剂(这类剂型已被临床医生淡忘):5 -ISMN 半衰期 4,5h,口服没有肝脏的首过代谢,生物利用度100 ,,有普通制剂每片 20mg 和缓释制剂。缓释制剂又有不同药厂不同的剂量和特点,如 Elantan Long(长效异乐定)50mg 系由30 ,速释及70 ,缓释组成的胶囊制剂。Astra生产的依姆多60mg/片，片药有刻痕，半片为30mg。德国通益生产的德明为40mg/日。(2)NTG贴片经皮给药,可持续释放药物,无肝脏首过代谢。国内无此产品。 由于硝酸酯的不同特点,并非每种硝酸酯均能以各种途径给药:如半衰期长、脂溶性弱的 5 - ISMN 就不宜经舌下、静脉、皮肤途径给药。急重的病人临床上需要静脉给予硝酸酯时,我们需要选择起效快,作用恒定,易于调整,停药后药物作用在短时间内消失的药物, NTG 及 ISDN 是可用的。而5 - ISMN 静脉给药就不能满足这些需求。1982 年药代动力 学研究证明当以常规剂量(4mg/ h 或 8mg/ h) 静滴5 - ISMN 时, 起效分别落后于一次性口服 10mg 或20mg5 - ISMN;连续静滴时需近 24h 才能达稳态浓度(4,5个半衰期) ,而且血药浓度不断升高,若以较大剂量连续静滴,潜在药物蓄积和产生低血压等副反应的危险大于 NTG及 ISDN;另外,药物作用滞后,给调整剂量带来困难。由于半衰期长,一旦产生蓄积和低血压等副作用,很难通过调整剂量来改善。5 - ISMN 的静脉给药途径,是不合理用硝酸酯的典型例子。 4 硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防 早在100多年前在用硝酸甘油治疗 Bright’s 高血压时,发现在治疗过程中需要增加较多硝酸甘油剂量才达到最初剂量降低血压的作用,相继又有许多类似报道。那么硝酸酯为什么会产生耐药性 ? 目前主要有两种学说,假性耐药机制和细胞内耐药机制。 合理用药是防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念,即通过提供硝酸酯空白间期而不是长期连续用药来实现,一般需提供 8h 的低硝酸酯间期。为避免耐药性的发生,静脉给药仅在危重病例应用,连续静滴 24h 者不宜超过 3d,如需要可每日 1次,每日给药 10,16h,避免长期连续 24h给药;口服:1日多次的药物要偏时性服用(每日 2 次,早晨7:00,8:00,下午 3:00,4:00,最后一粒不晚于下午 6:00)或采用 1日1次长效制剂(药物本身提供低硝酸酯间期) ;贴膜:贴膜每日不超过 16h(早晨贴上,睡前取下) ;口含化片及喷雾剂为急救用药。 另外应避免口服、静脉、皮贴等联合使用,不宜靠增加剂量及连续静脉使用等方法来解决心肌缺血。不合理的应用必然带来临床效果下降及不断的增加剂量。每个医生应该了解每个剂型的特点,药物半衰期及病人的病情。及时给药及其它治疗方法加以补充。 至于抗耐药性的一些药物研究,有以下报道:如,同时使用含巯基的 ACEI、肼苯达嗪、抗氧化剂、蛋白激酶 C拮抗剂等的研究工作,可改善硝酸盐耐药现象,但缺乏详细的临床研究,所以目前并不主张为防止硝酸酯的耐药性现象而加用其它药物。 5 长期服用硝酸酯类药物是否必需及是否有效, NO是硝酸酯类药物扩血管作用的主要效应因子。目前已知，NO对缺血心肌还可能存在一种“潜在”的损伤作用。北京朝阳医院心脏中心和第四军医大学联合进行了研究，所获结果认为长时间、大剂量使用硝酸酯类，特别是对硝酸酯类药产生耐药现象后，可能加重心肌再灌注损伤和内皮细胞功能紊乱。长期、大剂量使用硝酸酯类将增加体内ONOO-(NO和超氧阴离子的反应产物)的含量。ONOO-具有很强的氧化和硝基化作用，可以对细胞内众多的蛋白、巯基、脂质进行修饰，影响其功能，进而对心肌细胞造成损伤。所以长期用药应注意其不利作用。 6 当前，硝酸酯类药物应用的误区和滥用现象有: 6.1 冠心病、心肌缺血诊断不甚明确情况下滥用静脉点滴制剂，没有计量概念，没有血压、心率监测。常常是小剂量点滴，没有明确不良反应也无效果评定。 6.2 年轻人胸闷、胸痛即给予硝酸酯类药，成了一个“老少皆宜”的药物。 6.3 患者已经获得很好的冠脉血运(优良的PTCA介入或CABG)，仍然长期服用硝酸酯类。 6.4 夏天是心血管病人血管痉挛减少的季节，仍然口服5-ISMN。病人吃几年药，医生一个接一个开药，没有医生进行对心肌缺血的评估，然后叫停。 6.5 对硝酸酯类耐药的问题十分不重视。 6.6 对静脉制剂的质量是一无所知。 6.7 静脉5-ISMN是不合理用药，原来基本药物目录中没有此药。现在到处应用，是种奇怪的社会现象，医生不知道。 《测量学》模拟试卷 一、单项选择题(每小题1 分，共20 分) 得分 评卷人 复查人 在下列每小题的四个备选答案中选出一个正确的答 案，并将其字母标号填入题干的括号内。 1(经纬仪测量水平角时，正倒镜瞄准同一方向所读的水平方向值理论上应相差(A )。 A 180? B 0? C 90? D 270? 2. 1:5000地形图的比例尺精度是( D )。 A 5 m B 0.1 mm C 5 cm D 50 cm 3. 以下不属于基本测量工作范畴的一项是( C)。 A 高差测量 B 距离测量 C 导线测量 D 角度测量 4. 已知某直线的坐标方位角为220?，则其象限角为(D )。 A 220? B 40? C 南西50? D 南西40? 5. 由一条线段的边长、方位角和一点坐标计算另一点坐标的计算称为(A )。 A 坐标正算 B 坐标反算 C 导线计算 D 水准计算 6. 闭合导线在X轴上的坐标增量闭合差( A )。 A为一不等于0的常数 B 与导线形状有关 C总为0 D 由路线中两点确定 7. 在地形图中，表示测量控制点的符号属于(D )。 A 比例符号 B 半依比例符号 C 地貌符号 D 非比例符号 8. 在未知点上设站对三个已知点进行测角交会的方法称为(A )。 A 后方交会 B 前方交会 C 侧方交会 D 无法确定 9. 两井定向中不需要进行的一项工作是(C )。 A 投点 B 地面连接 C 测量井筒中钢丝长度 D 井下连接 10. 绝对高程是地面点到( C )的铅垂距离。 A 坐标原点 B任意水准面 C 大地水准面 D 赤道面 11(下列关于等高线的叙述是错误的是:(A ) A( 高程相等的点在同一等高线上 B( 等高线必定是闭合曲线，即使本幅图没闭合，则在相邻的图幅闭合 C( 等高线不能分叉、相交或合并 测量学试卷 第 4 页(共 7 页) D( 等高线经过山脊与山脊线正交 12(下面关于非比例符号中定位点位置的叙述错误的是(B ) A(几何图形符号，定位点在符号图形中心 B(符号图形中有一个点，则该点即为定位点 C(宽底符号，符号定位点在符号底部中心 D(底部为直角形符号，其符号定位点位于最右边顶点处 13(下面关于控制网的叙述错误的是(D ) A( 国家控制网从高级到低级布设 B( 国家控制网按精度可分为A、B、C、D、E五等 C( 国家控制网分为平面控制网和高程控制网 D( 直接为测图目的建立的控制网，称为图根控制网 14(下图为某地形图的一部分，各等高线高程如图所视，A点位于线段MN上，点A到点 M和点N的图上水平距离为MA=3mm，NA=2mm，则A点高程为(A ) A( 36.4m M B( 36.6m A C( 37.4m 37 N D( 37.6m 35 36 ,15(如图所示支导线，AB边的坐标方位角为，转折角如图，则CD边,,12530'30''AB A D 的坐标方位角,为( B ) CD100?100? 30 30 130?C B 30 ,,,,7530'30''1530'30''4530'30''2529'30''A( B( C( D( 16(三角高程测量要求对向观测垂直角，计算往返高差，主要目的是(D ) A( 有效地抵偿或消除球差和气差的影响 B( 有效地抵偿或消除仪器高和觇标高测量误差的影响 C( 有效地抵偿或消除垂直角读数误差的影响 D(有效地抵偿或消除读盘分划误差的影响 17(下面测量读数的做法正确的是( C ) A( 用经纬仪测水平角，用横丝照准目标读数 测量学试卷 第 5 页(共 7 页) B( 用水准仪测高差，用竖丝切准水准尺读数 C( 水准测量时，每次读数前都要使水准管气泡居中 D( 经纬仪测竖直角时，尽量照准目标的底部 18(水准测量时对一端水准尺进行测量的正确操作步骤是( D )。 A 对中----整平-----瞄准----读数 A 整平----瞄准----读数----精平 C 粗平----精平----瞄准----读数 D粗平----瞄准----精平----读数 19(矿井平面联系测量的主要任务是( D ) A 实现井上下平面坐标系统的统一 B 实现井上下高程的统一 C 作为井下基本平面控制 D 提高井下导线测量的精度 20( 井口水准基点一般位于( A )。 A 地面工业广场井筒附近 B 井下井筒附近 C 地面任意位置的水准点 D 井下任意位置的水准点 得分 评卷人 复查人 二、填空题(每空2分，共20分) 21水准测量中，为了进行测站检核，在一个测站要测量两个高差值进行比较，通常采用的测量检核方法是双面尺法和 。 22直线定向常用的标准方向有真子午线方向、_____磁北方向____________和坐标纵线方向。 23地形图符号一般分为比例符号、_半依比例符号_________________和不依比例符号。 24 井下巷道掘进过程中，为了保证巷道的方向和坡度，通常要进行中线和____________的标定工作。 25 测量误差按其对测量结果的影响性质，可分为系统误差和_偶然误差______________。 26 地物注记的形式有文字注记、 ______ 和符号注记三种。 27 象限角的取值范围是: 0-90 。 28 经纬仪安置通常包括整平和 对中 。 29 为了便于计算和，对大地水准面采用一个规则的数学曲面进行表示，这个数学曲面称为 参考托球面 。 测量学试卷 第 6 页(共 7 页) 。 30 光电测距仪按照测量时间的方式可以分为相位式测距仪和 差分 三、名词解释(每小题5分，共20分) 得分 评卷人 复查人 31(竖盘指标差 竖盘分划误差 32(水准测量 利用水准仪测定两点间的高差 33(系统误差 由客观原因造成的具有统计规律性的误差 34(视准轴 仪器望远镜物镜和目镜中心的连线 四、简答题(每小题5分，共20分) 得分 评卷人 复查人 35(简述测回法测量水平角时一个测站上的工作步骤和角度计算方法。 对中，整平，定向，测角。观测角度值减去定向角度值 测量学试卷 第 7 页(共 7 页) 36(什么叫比例尺精度,它在实际测量工作中有何意义, 图上0.1毫米在实地的距离。可以影响地物取舍 37(简述用极坐标法在实地测设图纸上某点平面位置的要素计算和测设过程。 38(高斯投影具有哪些基本规律。 测量学试卷 第 8 页(共 7 页) 得分 评卷人 复查人 五、计算题(每小题10分，共20分) 39(在1:2000图幅坐标方格网上，量测出ab = 2.0cm, ac = 1.6cm, ad = 3.9cm, ae = 及其坐标方位角α。 5.2cm。试计算AB长度DABAB 1800 A d b B a 1600 c e 1200 1400 40(从图上量得点M的坐标X=14.22m, Y=86.71m;点A的坐标为X=42.34m, MMAY=85.00m。试计算M、A两点的水平距离和坐标方位角。 A 测量学试卷 第 9 页(共 7 页) 测量学 标准答案与评分说明 一、 一、 单项选择题(每题1分) 1 A; 2 D; 3 C; 4 D; 5 A; 6 C; 7 D; 8 A; 9 C; 10 C; 11 A;12 D;13 B;14 A; 15 B;16 A;17 C;18 D; 19 A;20 A 二、 二、 填空题 (每空2分，共20分) 21 变更仪器高法 22 磁北方向 23 半依比例符号(或线状符号) 24(腰线 25(偶然误差 26(数字注记 27 大于等于0度且小于等于90度(或[0?, 90?]) 28 对中 29 旋转椭球体面 30 脉冲式测距仪 三、 三、 名词解释(每题5分，共20分) 31竖盘指标差:在垂直角测量中，当竖盘指标水准管气泡居中时，指标并不恰好指向其正 确位置90度或270度，而是与正确位置相差一个小角度x, x即为竖盘指标差。 32 水准测量:利用一条水平视线并借助于水准尺，测量地面两点间的高差，进而由已知点 的高程推算出未知点的高程的测量工作。 33 系统误差:在相同的观测条件下，对某量进行了n次观测，如果误差出现的大小和符号 均相同或按一定的规律变化，这种误差称为系统误差。 34视准轴:望远镜物镜光心与十字丝中心(或交叉点)的连线。 四、 四、 简答题(每题5分，共20分) 35 (1)在测站点O上安置经纬仪，对中，整平 (1分) (2)盘左瞄准A点，读数L，顺时针旋转照准部到B点，读数L，计算上半测回AB角度O=L-L; 1BA (2分) (3)旋转望远镜和照准部，变为盘右方向，瞄准B点读数R，逆时针旋转到A点，B读数R，计算下半测回角度O=R-R; A2BA (3分) (4)比较O和O的差，若超过限差则不符合要求，需要重新测量，若小于限差，则12 取平均值为最终测量结果 O = (O+O)/2 12 (5分) 36 图上0.1mm对应的实地距离叫做比例尺精度。 (3分) 测量学试卷 第 10 页(共 7 页) 其作用主要在于:一是根据地形图比例尺确定实地量测精度;二是根据地形图上需要表示地物地貌的详细程度，确定所选用地形图的比例尺。 (5分) 37 要素计算:从图纸上量算待测设点的坐标，然后结合已有控制点计算该点与控制点连线之间的方位角，进而确定与已知方向之间所夹的水平角，计算待测设点到设站控制点之间的水平距离。 (3分) 测设过程:在设站控制点安置经纬仪，后视另一控制点，置度盘为0度，根据待定方向与该方向夹角确定方向线，根据距离确定点的位置。 (5分) 38 高斯投影的基本规律是: 中央子午线的投影为一直线，且投影之后的长度无变形;其余子午线的投(1) (1) 影均为凹向中央子午线的曲线，且以中央子午线为对称轴，离对称轴越远，其长度变形也就越大; (2) (2) 赤道的投影为直线，其余纬线的投影为凸向赤道的曲线，并以赤道为对称轴; (3) (3) 经纬线投影后仍保持相互正交的关系，即投影后无角度变形; (4) (4) 中央子午线和赤道的投影相互垂直。 评分说明:答对一条得2分，答对三条即可得满分。 五、 五、 计算题(每题10分，共20分) 39 bd = ad – ab = 1.9cm， 因此?X = -38m; ce = ae – ac = 3.6cm, 因此?Y = -72m; (3分) (或由图根据比例尺和距离计算A、B两点的坐标) 因此距离为:81.413m (6分) AB的方位角为:242?10′33″ (10分) (方位角计算应说明具体过程，过程对结果错扣2分) 40 ?X = X – X = 28.12m, ?Y = Y – Y = -1.71m (2分) AMAM221/2 距离d = (?X + ?Y)= 28.17m (5分) 方位角为:356 ?31′12″ (应说明计算过程与主要公式) (10分) 可通过不同方法计算，如先计算象限角，再计算方位角。 说明:在距离与方位角计算中，算法公式对但结果错各1分 测量学试卷 第 11 页(共 7 页)