载脂蛋白B基因多态性的研究进展

载脂蛋白B基因多态性的研究进展 堂塑窒盎蠢』旦【l丛!ineh2O06年第6卷第1期 ? 综述? 载脂蛋白B基因多态性的研究进展 陈广琴(综述),尹瑞兴(审校) 【中图分类号】11394【文献标识码】A【文章编号】1680—6115(2006)01—0035—04 载脂蛋白(apolipoprotein.Apo)是脂蛋白的重要组分,参 与脂蛋白的合成,分泌,成熟及降解的各个代谢过程.人体 内已知的载脂蛋白有l8种以上,可分为A,B,c,D和E五 大类.ApoA主要存在于高密度脂蛋13(HDL)中,可分为A I和A?两个亚型,ApoAI可激活卵磷脂一胆固醇酰基转 移酶,ApoAlI可激活肝脂酶.ApoC主要存在于极低密度 脂蛋白(?L)中,分ApoCI,c?和c?三个亚型,ApoCI 也可激活卵磷脂一胆固醇酰基转移酶,ApoC?激活脂蛋白 脂酶,ApoClII作用不清.ApoD仅见于HDL中,其作用也 不清楚.ApoE主要存在于?DI.和乳糜微粒中,与组织间 胆固醇的转移有关.ApoB参与体内的脂质代谢,为低密 度脂蛋白(LDL)的主要蛋白质成分. 1ApoB的结构及功能 1.1ApoB的结构ApoB有两种亚型:ApoB100和Aoo B48.Apott48在小肠产生,仅见于乳糜微粒,是ApoB100 的N一末端部分;由2153个氨基酸组成,分子量264000, 占ApoB100氨基酸的48%,故称ApoB48.它是乳糜微粒 及乳糜微粒残基的重要蛋白成分,为乳糜微粒的合成和分 泌所必需.ApoB100在肝细胞合成,是由4536个氨基酸组 成的单链多肽,分子量512723,是迄今世界上已阐明一级 结构的分子量最大的蛋白质,是乳糜微粒,LDL和VLDL的 主要结构蛋白质,能够与LDL受体相结合I1]. 1.2ApoB的功能ApoB100的主要功能是结合和转运脂 质,参与脂类代谢,它是肝脏合成和分泌富含甘油三酯的 VLDL所必需的载脂蛋白.ApoB100在肝脏中装配VLDL 颗粒并作为VLDL的主要蛋白质成分分泌入血.缺少.qpo B的个体体内VLDL含量极低,缺乏LDL.ApoB100通过其 疏水R片层结构,疏水氨基酸节段与脂质结合,将脂质转 运至肝细胞及周围组织进行代谢.ApoB100受体结合区与 靶细胞LDL受体结合,介导血浆LDL的降解与清除.在 LDL上ApoB100是识别肝细胞及周围组织靶细胞LDL受 体的决定性蛋白质,在体内胆固醇代谢平衡中起重要作用. 另外,ApoB100上的肝素结合区(位于31343209和3356, 3489氨基酸残基之间)有利于脂蛋白脂酶发挥作用.该区 域与动脉壁内的糖胺多糖结合,对动脉硬化的发生起加速 作用.LDL受体有缺陷,或作为配体的ApoB100有缺陷时, 都可能导致二者结合力下降.最终使LDL清除减慢,血浆 胆固醇升高,而LDL是冠心病的主要危险因素,并可引起 其他血脂在动脉壁的沉积从而增加动脉粥样硬化及冠心病 的风险_2J.另有研究表明高水平的血浆ApoB是冠心病患 者的独立危险因素,可不通过影响血脂水平而直接增加冠 心病的患病率,而ApoAI则为保护性因子,低水平的Apo 基金项目:囤家自然科学基金资助项H(30360038) 作者单位:530021广州南宁,广西医科大学第一附属医院心血管病 研究所 - 35? AI以及ApoB/ApoAI比值增高均与冠心病的发病率增 高有相关性J.此外,ApoB100对凝血功能也有一定的影 响.现代凝血瀑布学说认为.凝血过程是由组织因子途径 启动的.组织因子v?因子使?和x因子活化而致凝血酶 生成.组织因子受血中多个抑制子的调节.组织因子途径 抑制物是体内最重要的组织因子抑制物,其作用快速而短 暂,而天然生理浓度的LDL则是组织因子缓慢而持久的抑 制物,它通过LDL中ApoB100来完成调节J.由于LDL易 被氧化修饰,修饰的ApoB100则失去与组织因子结合的能 力而使之抑制消失.因此ApoB100对组织因子的调节是 可变的,它是血栓形成的生理性调节因子. Apot148在小肠细胞的粗面内质网中形成,合成后作为 乳糜微粒的主要蛋白质分泌入血.分子量250KD(相当于 肝脏合成ApoB分子量的48%),其缺乏羧基末端LDL受体 结合区,不与LDL受体结合.Apo48在乳糜微粒装配及分 泌中起重要作用. 2ApoB基因的结构与表达 ApoB基因已于1986年被测序并克隆出来.该基因位 于人2号染色体短臂上,全长43Id),含有28个内含子和29 个外显子.ApoB基因含6个Alu重复顺序,分别位于内含 子4,14,15,16和20中,它们的存在,是部分ApoB基因缺 失和插入突变的分子基础.在基因起始密码子上游一29 和一60位处,有调节单位TATA盒和CAAT盒,一86至一52 区间内含两个蛋白结合位点.结合在一86至一61区段的 是蛋白因子AF一1,结合在一69至一52区段的是热稳定蛋 白C/EBPO,两者均参与ApoB基因的转录调控,上述两区 段内的碱基突变,可招致转录活性的大幅度下降].ApoB 基因仅在肝,肠细胞中特异表达,可能与DNA甲基化作用 相关,在已知基因中,ApoB基因具有最明显的多态性,其 核苷酸变异有75处,其中导致氨基酸改变的有54处.目 前研究较多的是3’端可变数目串联重复序列(VariableBum— bleoftandemlyrepeatedshortDNAsequence,3’VNTR),限制性 片段长度多态性(restrictionfragmentlengthpolymorphism, RFLP),包括Xbal,EcoHI及MspI酶切位点和5’端信号肽编 码区插入/缺失(Ins/De1)多态性. 3ApoB基因多态性及其临床意义 3.13’VNTR多态性及其临床意义3’VNTR位于该基因 3’端下游第2个PolyA信号以下位置的一个可变数目串连 重复序列,也称小卫星区(minisatellite).根据重复序列长度 的不同,可分为不同的等位基因型,自从1989年首先发现 14种ApoB基因3’VNTR等位基因以来,国内外至今已发 现22种等位基因,长度在400—1200bp之间,根据重复序 列的内部结构可以把这些重复序列分为两类:一类是 ATAA_rrAAATArrJrlrr’称为X型;另一类是ATAAT— TAAAATA111’,称为Y型.其序列中发生单核苷酸取代(即 G或C取代T),又可产生X或Y的变异体?,Yi,xji和Yii ?36?华医学研究亲丧J0塑璺壁塑生箜垒鲞笪塑 等.,wm重复序列数目的不同,以及每一重复序列内部 结构的变化决定了VNTR的高度多态性.习惯上把串联重 复序列的拷贝数>39者简称为大等位基因(3’,rR—B), 而<39者简称为小等位基因(3’,rR—S).1989年首次对 这一区域进行研究,发现VNTR再进化中相对保守,不同种 族之间基因频率存在明显差异.如其中7种基因型仅见于 黑人.后经Verbenko等【]研究证明,相对频率分布存在着 种族差异,是很有用的遗传标志位点.近年研究发现在同 一 种族的不同民族以及不同地区的同一民族间3’VNTR等 位基因频率分布也存在一定差异,Horvath等L7]发现保加利 亚人以等位基因31(HVE31)为最常见,Alavantic等发现 塞族人群以HVE34最为常见,而其他欧洲白种人以HVE 36最为常见.Choong等Eg]发现中国,马来和印度等地的亚 洲人等位基因的分布各不相同.国内学者研究也发现:北 方汉族以HVE36最为常见,但其频率低于西方白种人;蒙 古族以I-IVE34最为常见,与南亚人相似;藏族人以I-IVE32 最为常见,中国人大等位基因频率明显低于西方白种人;北 方汉族人大等位基因频率(5.0%)明显低于藏族人(16. 2%)和蒙古族人(2o.5%,P<0.05).这些研究说明ApoB 基因3’VNTR可能是人类基因遗传学标志,可用来部分解 释不同人种罹患冠心病的易感性的差异性. ApoB基因3’vNrIR对血脂,脂蛋白和载脂蛋白水平是 否有影响,其与冠心病之间是否有关联性.目前国内外观点 尚不一致.较一致的发现是带有3’VNTR大等位基因较带 有小等位基因的个体更易患血脂代谢异常性疾病.有学者 认为冠心病人群中ApoB基因3’VNTR与任何血脂变量都 没有关系.但也有学者对白种人的研究结果表明,冠心病 组3’V-NTR—B等位基因相对频率明显高于正常对照组.且 与总胆固醇,LDL一胆固醇水平升高,HDL一胆固醇水平降 低相关联[1o].Alavantic等l0J也发现在男性中lIVE32与总 胆固醇,LDL一胆固醇和甘油三酯降低有关,而lIVE34和 HVE36则与总胆固醇,LDL一胆固醇和甘油三酯升高有关. Jetaaa等l】l_对肥胖病人的研究表明.lIVE32基因组血HDL 一 胆固醇及ApoA工水平增高,而liVE50则与显着增高的 体重指数有相关性.而ParI[12J的研究发现,3’VNTR—B在 冠心病组中的分布频率明显高于正常对照组(18.7%比10. 8%,P<0.01),冠心病人杂合子多见(0.58比0.42).冠心 病人中lIVE36携带者LDL一胆固醇,ApoB及甘油三酯明 显增高,HDL,胆固醇,ApoAI明显降低.以上研究提示 ApoB基因3’VNTR与血脂水平关系密切,3’VNTR—B明显 升高总胆固醇,LDL一胆固醇,降低HDL一胆固醇及ApoA 水平,对其他血脂指标也有一定影响,大等位基因较小等位 基因携带者更易患如冠心病等脂质代谢异常性疾病.有人 认为,ApoB3’VNTR位于ApoB基因3’端非编码区,对基 因的转录和翻译无影响.但是,VNTR十分接近PolyA信 号,其多态性可能影响PolyA腺苷化,进而干扰mRNA的稳 定性.也可能是3’VNTR—B等位基因与ApoB基因某一 功能性核苷酸序列改变有连锁不平衡,直接影响体内脂质 代谢或增加冠心病的易感性,成为一个与冠心病发病有关 的遗传标志.从分子水平在体外真核细胞中对不同等位基 因功能的研究发现,ApoB基因3’VNTR不同等位基因具有 调控基因表达的作用.从冠心病患者DNA中分离的ApoB 基因3’VNTR大等位基因(HVE44和HVE42)具有上调作 用,而小等位基因(HEV36和HEV30)则具下调作用,推测 带有HVE44的ApoB基因的转录活性高于带有HVE36的 ApoB基因.因此,ApoB基因3’多态性可能通过对 ApoB基因表达的调控而对血脂,脂蛋白和Apo含量进行 代谢调节,从而影响动脉粥样硬化的形成及冠心病的发生. 然而也有不同的研究结果,Purl等【13J研究表明,在印度人 冠心病组中HVE34频率明显高于正常对照组,lIVE36在 正常对照组中常见,在冠心病组中几乎缺省.认为ApoB 基因3’,rR多态性可能并不影响ApoB—LDL受体结合 区,因而并不通过影响血脂水平而引起冠心病的易感性,而 是可能通过影响LDL与单核细胞,上皮细胞和免疫系统等 的相互作用而促进动脉粥样硬化性疾病的发生. 3.2ApoB基因限制性片段长度多态性 3.2.1XbaI多态性及其临床意义XbaI酶切位点多态性 是第26个外显子上2488密码子Acc—ACT变异,产生了1 个?酶切点,即x+等位基因,但未改变氨基酸序列;无 酶切位点的称x一等位基因.大量研究表明,ApoB基因 xbaI位点的等位基因频率分布,在不同种族中差异较大,不 同民族有其各自的遗传特征.可能与人类种族进化过程中 遗传演变或自然选择有关.有关Xbal位点多态性分布对 血脂质代谢和血脂水平的影响,以及与冠心病等脂质代谢 异常相关性疾病的关联,目前许多研究的结果不尽相同. 多数研究证实,ApoB基因Xbal位点是Apo和血脂表型的 相关位点,其多态性与血清脂质水平及ApoB水平密切相 关,但不同基因型对不同血脂代谢的影响存在争议.Purl 等[J发现冠心病组中x—x一基因型频率显着高于正常对 照组(P<0.05),且冠心病组中x—x一基因型与增高的血 清ApoB及VIDL一胆固醇相关,而与其他血脂异常无明显 相关,提示x一等位基因与冠心病发病有一定相关性.而 Boekholdt等l14]的发现则与之有所不同,x+等位基因与较 高水平的LDL一胆固醇及ApoB有关,而与冠心病的发病 风险呈负相关.推测其机制为ApoB基因多态性与ApoB 水平,高脂血症和冠心病风险的相关性并非通过单一的分 子生物学基础起作用.而Chiodini[J的研究结果则相反,x +x+基因型冠心病的发病风险明显高于x—x一和x+x 一 基因型,提示x+与冠心病发病呈正相关.在Benn等】6 的研究中,x+基因型与增高的总胆固醇,LDL一胆固醇和 ApoB有显着的相关性(P<0.01),甘油三酯,VLDL一胆固 醇C和HDL一胆固醇水平不受该基因型影响.但与缺血性 心脑血管疾病的发病风险无明显关系.该研究同时观测到 x+x+基因组ApoE/VIDL—ApoB比值较x—x一基因组 明显降低,而LDL生成率则明显岛于后者,因此推测X+x +基因型引起血脂代谢紊乱的机制为LDL生成率和LDL 水平升高,ApoE/VLDL—ApoB比值降低,影响到经ApoE 介导清除VIDL的能力,导致VLDL产生LDL增加,继而出 现血脂代谢的紊乱,而并非通过ApoB与HDL和LDL受体 的相互作用影响血脂代谢.而与缺血性心脑血管疾病发病 无关则是因为x+x+基因型虽与血脂代谢有明显的相关 性,但其引起的血脂增高并未能达到可致缺血性心脑血管 病的显着程度.尽管卜述研究存在着或多或少的争议,但 均表明Xbal位点多态性与血脂代谢存在着相关性;同时也 有研究结果显示它们之间没有关联性:Sakuma等_lJ应用 PCR,琼脂糖凝胶电泳及聚丙烯酰胺电泳对184名有冠心病 生牛医学研究杂志joumalofChineseMedicineRese玳h2006年第6卷第1期 家族史的非裔巴西人的XbaI,Ins/Del,Ec0m位点进行了分 析并测定了相关血脂,结果表明Xbal位点多态性与血脂质 水平的变化无相关性. 3.2.2EcoRI,Mspi多态性及其临床意义Ec0m酶切位点 位于ApoB基因的第29外显子,由于4154位密码子的第1 个碱基G—A突变,使GAA--’AAA,原有的EcoRI酶切位点 消失,产生E一等位基因,如不发生突变则为E+等位基 因.国内外研究一致表明,在人群中以E+等位基因占绝 大多数.无种族差异性.关于EcoRI多态性对血脂代谢的 影响以及与冠心病关系的研究其结论亦不相同.Sakuma 等_lJ的研究结果显示E一基因型组血LDL一胆固醇高于E +基因型组,表明E一基因型与LDL胆固醇的增高呈正 相关.Boekholdt等_】J的研究表明E一等位基因与总胆固醇 和LDL一胆固醇的降低有明显的相关性,与冠心病的发病 则无关联.Chiodini等【15]的结论是Ee0m位点的基因多态 性能显着增加冠心病的发病风险.国内研究结果显示冠心 病与对照组问ApoB基因EcoRI,MspI多态性基因型和等 位基因频率分布无明显差异,且与家族史,吸烟史,性别,体 重指数及不同程度冠脉病变等无明显关系(P>0.05).冠 心病组中E一等位基因携带者血清总胆固醇,LDL一胆固醇 明显高于仅含E+等位基因者,证实E一等位基因与LDL一 胆固醇水平呈明显正相关,但EcoRI位点多态性不是冠心 病发生的主要危险因素ll.也有研究表明Ecom位点多 态性不影响血脂代谢及血脂水平,与血脂代谢障碍相关性 疾病无关;还有研究表明EcoRI通过与其他位点存在的 基因连锁不平衡对冠心病的发病起作用[20J.目前一般认 为EeoRI基因位点的突变改变了ApoB100的一级结构,从 而影响了ApoB100的功能,继而影响血脂代谢.也可能是 存在与其他位点的连锁不平衡.但反对者认为EcoRI基因 位点的突变不靠近LDL受体的结合区,似不直接影响Apo B100与LDL受体的亲和力,所以与动脉粥样硬化相关性疾 病无关.关于EcoRI多态性的临床意义及其作用机理有待 于进一步研究.MspI酶切位点多态性,是由于外显子26中 3611位密码子突变(CGG--~CAG),氨基酸序列上谷氨酰胺 取代精氨酸,使MspI酶切位点消失.有酶切位点为M+等 位基因.无酶切位点为M一等位基因.国内外也作了一些 报道,正常人群中以M+等位基因占绝对优势,E一等位基 因突变少见.文献_l2’ll研究表明该位点与血脂水平和脂 类代谢疾患的关联不明显,不是冠心病发病的主要因素,这 与目前国内外大多数研究结果相一致. 3.35’端信号肽编码区插入/缺失多态性及其临床意义 ApoB的信号态序列由两种等位基因编码,编码27个氨基 酸残基的等位基因为Ins等位基因,另一种为编码24个氨 基酸残基的等位基因,第14—16位残基缺失,称为Del等位 基因,从而构成了ApoB基因lns/Del多态性.目前国际上 研究显示少见Del等位基因,种族间等位基因相对频率分 布有差异.Jemaa[zzJ的研究发现肥胖病人中Del/Del基因 型者血总胆囤醇/HDL一月If.LDL一胆固醇/HDL一胆固 醇比率明显增高,且甘油IllIfi增高,HDL一胆固醇降低,表 明Del等位基因与血脂紊乱有关系.推测Del基因型所致 的ApoB结构改变对血脂代谢有一定影响从而引起血脂的 紊乱.Boekholdt等【”J的研究发现Del基因与血LDL一甘油 三酯及ApoB水平升高相关联,并增加缺血性心脏病的易 ? 37? 患性.文献亦表明ApoB信号肽序列的多态性与冠心病及 心肌梗死的易患敏感性有显着的关联【15J.其机制可能为 Ins/Del基因多态性引起了ApoB结构改变,影响到ApoB 的生物合成及分泌,从而影响血脂代谢,或Del等位基因与 其他ApoB多态性位点发生连锁不平衡,影响血脂代谢和 血浆脂质水平.并由此增加血脂代谢相关性疾病的易患风 险. 3.4ApoB基因多位点的联合多态性近年来对ApoB基 因多位点的联合研究亦逐步引起重视,曾有报道由以上几 个多态性位点的等位基因组成基因单体型,其相对频率分 布在冠心病组和对照组之间有显着差异.Benn等[]的研 究发现XbaI位点与多个基因位点间存在连锁不平衡. Choong等?9J报道,ApoB基因的3’VNTR与Ec0m酶切位点 E+等位基因,Xbal酶切位点x+等位基因与5’端信号肽 编码区Ins/Del等位基因存在连锁不平衡,国内研究也显 示,EeoPd与XbaI位点可能存在连锁不平衡,MspI位点与 XbaI位点,EcoPd位点与MspI位点多态性问存在连锁不平 衡关系ll8_.Machado等【23J的研究表明,在冠心病患者中观 察到显着的XbaI位点与Ins/Del位点的基因连锁不平衡, 同时发现男性病人中少见基因单体型x+Del与高血总胆 固醇,甘油三酯,LDL一胆固醇及高总胆固醇/HDL一胆固醇 比值呈明显相关,这表明基因单体型x+Del影响血脂代 谢,从而可能增加男性的冠心病的易感性.研究显示由少 见等位基因组成的基因单体型x—x一/E+E+,x+x+/E +E+/M+M一相对频率在冠心病组中明显高于正常对照 组,冠心病相对危险度增加,冠心病组中基因单体型的携带 者血脂明显高于非携带者,认为这些基因单体型在血脂代 谢中起重要作用并由此增加冠心病的易患敏感性,可作为 冠心病的一个发病标志,推测这些等位基因以相加或协同 形式共同影响冠心病发病及(或)脂质代谢,或者仅作为遗 传标记,与ApoB基因上的功能性核苷酸突变序列发生连 锁不平衡而与动脉粥样硬化的表现型相关联,使带有这些 等位基因的人易于患冠心病ll,. 综上所述,国内外已经对ApoB的基因多态性作了大 量的基础和临床的研究,多数研究表明ApoB基因多态性 与血脂代谢及血脂相关性疾病的发病有相关性,但其结论 并不完全一致,可能与种族差异,研究和样本量大小不 同有关.某些问题尚未明确,需要做进一步的研究. 【参考文献】 1TranK,BorenJ.MacriJ’eta1.Funclj0?alanalysisofdisulfidelink agesclusteredwithintheaminoterminusofhumanapolipoproteinB.J BiolChem,1998,273(13):7244—7251. 2HoodC.GustdssanM,PitosRE,eta1.Molecularmechaniamfor changesinproteoglycanbindingoncompositionalchangesoftheCOl’e andthesurfaceoflow—-densitylipoprotein——containinghuman apolipoproteinBIO0.ArteriosclerqhrombVaseBiol,2004,24(3):564 — 570. 3JadhavUM.KadamNN.Apolipoproteins:correlationwithcarotidinti- mamediathicknessandeomnaryarterydisease.JAssacPhysiciansInd:- a,2OO4,52:370—375. 4EttelaieC,JamesNJ,NicolaKP.eta1.Identificationofadomainin apolipoproteinB一100thatinhibitstheprocoagulantactivityoftissue factor.BiochemJ,1998,333(pt2):433—438. 5MetzgerS.LeftT,BreslowJ1.Nut-learfactorsAF一1andC/EBP ? 38?中华医学竹究杂志J0眦1alofChineseMedicine皇生第6眷第1期 bindtothehumanAPOBgonepromoterandmodulateitstranscriptional activityinhepaticcells.JBidChem.1990.265(17):9978—9983. 6VerbenkoDA,PogndaTV,SpitynVA,etal,ApolipopmteinB3’一 VNTRpolymorphim’ninEastemEuropeanpopulationsEurJHum Genet,2003,11(6):444—451. 7HotvathA.ChorbevV,ZaharovaB,eta1.Fivepolymorphismsofthe apolipopmteinBgeneinhealthyBulgarians.HumBid,2003,75(1): 69—8o. 8AlavanticD,GlisieS,KandieI.APOB3’HVRpolymorphismin healthypopulation:relationshipstoselMnllipidlevels.GenetEpidemi一 01,1998,15(2):113—122. 9ChoongML,SetI1iSK,KoayEs.Effectsofintragenievariabilityat3 polymorphiesitesof’heApolipoproteinBgoneonserunllipidsand lipoproteinsinamultiethnicAsianpopulation.HumBiol.1999.71 (3):381—397. 10Ga.rastoS,BerardelliM,DeRangoF,eta1.Astudyoftheaverage effectofthe3’APOB—VNrmpolymorphim’nonlipidemicparameters couldexplainwhytheshort”alleles(<35repoats)aIincentcnar— ians.BMCMedGenet,2004,5:3, 11jemaaR.El—AsmiM.MebamaA.VNTR3’polymorphismof apolipmpmteinBgeneinobesepeople,AnnBiolClin(Paris).2002. 60(5):559—564, 12PanJP,ChiangAN,ChouCY,eta1.Polymorphismsofthe apolipoproteinB3’variablenumberoftandemrepeatsregionassociated withcoronaryarterydiseaseinTaiwanese.JFonnosMedAs,~c, l998,97(4):233—238. 13PLI—RD,TewariS,SinhaN,eta1.PolymorphisrmintheApolipopm— teinB一100gone:associationwithplasmalipidconcentrationand coronaryarterydisease,IndianHeartJ,2003.55(1):60—64, 14BoekholdtSM,PetersRJ,FountoulakjK,eta1.Molecularvailation attheapolipoproteinBgenelocusinrelationtolipidsandeardiovascu- lal”disease:asystematicmeta—analysis.HumGenet,2003,113(5): 417—425. 15ChiodiniBD,BarleraS,FranmsiMG,eta1.APOBepolyl~or— phismsandcoronaryarterydisease:ameta—analysis.Atheresclero— sis,2003,167(2):355—366, 16BennM.BorgeG.PolymorphisminAPOBassociatedwithincreased LDLlevelsinbethgendersinthegeneralpopulation.JClinEn- doefinolMetab,2005,10.1210/jc,2005—0947. 17SakumaT,HirataRD,HiramMH.Fivepolymorphismsingonecall- didatesforeardiovasculill”diseaseinMro—Brazilianindividuals.J ClinLabAnal,2004,18(6):309—316. 18鄢盛恺.李秀玲,薛红,等.汉族人载脂蛋白B基因洲, MspI多态性与冠心病的关系研究,中华检验医学杂志,2003. 26(3):148—152. 19MisraA.NishanthS,PashaST,etal,RelationshipofXbaland EcoR1polymorphismsofapolipoprotein—Bgonetodyslipidemiaand obesityinAsianIndiansin?rd1India.IndianHeartJ,2001,53(2): 177—183. 2OScaaeziniM.ZagoMA,Chautard—Freire—MaiaEA,etal,TheX — X一/E+E+genotypooftheXbal/EcoRIpolymorphismsofthe apolipoproteinBgeneasamarkerofcoronaryarterydiseaseina Braziliansample.BrazJMedBiolRes,2003,36(3):369—375, 21BuraczynskaM,DzidaG,PuzniakA,etal,Restrictionfragment lengthpolymorphismsintheapolipopmteinBgeneinsurvivorsofmy一 ~ardialinfarction.MedSciMonit,2000,6(5):882—886, 22JemaaR,Mebaz.aaA,FumemnF,Polymorphisminsertion/deletionof apolipoproteinBgene:effectolllipidlevelsinobesepatients.AnnBi— olClin(Paris),2(}04,62(2):183—188. 23MachadoMO.HimtaMH.BertolamiMC,eta1.ApoBgenehaplo- typeisassociatedwithlipidprofileofhit6erriskforcoronaryheartdis. easeinCaucasianBrazilianmen.JClintabAnal,2001,15(15):l9 — 24. (收稿日期:2005—08—27)(编辑:李令) 生殖系统发育过程和内分泌干扰物质对其影响的相关机制 刘巍(综述),王爱平(审校) 【摘要】近几年来环境中人为制造的各种外源性物质对人生殖健康的威胁备受关注.许多外 源性物质被认为干扰了 甾体类激素对生殖过程的正常调控.在进行生殖毒性研究之前需要先了解生殖系统发育的 相关生理过程,这些过程的复 杂性和可调控性使得外源毒素可以在多个环节对牛殖系统产生有害作用.本文阐述了生殖 系统发育的生理过程并列举了 一 些对生殖系统产生不利影响的内分泌干扰物质(EDCs)及其毒性作用的相关机制. 【关键词】生殖系统;下丘脑;卵巢;睾丸;内分泌干扰;青春期 【中图分类号】R339.2【文献标识码】A【文章编号】1680—611S(2006)01—0038—03 近年来,环境中的外源性毒物可能对人生殖系统产生 的危害越来越受到重视,不断有证据显示很多外源性毒物 有干扰内分泌的作用,可能会影响甾休类激素对生殖过程 的正常调控,所以,内分泌干扰物质(EDCs)对生殖和发育 的影响就越来越受到关注.EDCs对生殖系统的影响可以 一 直持续到成年,不同类别的化合物通过不同的机制对生 殖系统发育产生影响.本文概括阐述生殖系统发育过程中 的几个重要阶段,并日.对一些已知的具有生殖系统毒性的 作者单位:1001150,J匕京,J匕京市药物研究所新药安个价研究巾心 物质的机制进行探讨. 1生殖系统发育过程 雄性和雌性生殖系统形态和功能的发生发展可以分为 几个阶段,胚胎阶段卵巢和睾丸驵织的适时分化对出生后 及青春期生殖系统的发育成熟有重要作用.性成熟后配于 的形成和类固醇类激素的产生均受下丘腕一垂体一性腺轴 (I-IPG)调控,所以HI】c轴各部分的正常发育也很重要,例 如,下丘脑被认为町以调节雌性哺乳动物生殖周期,而这种 牛殖周期直到青春期才逐渐形成.生殖系统发生发展的每 个阶段都对外源性毒素非常敏感,在胚胎和胎儿发育时期,