降尿酸药物

降尿酸药物 (一)排尿酸药 1、丙磺舒(Probenecid，羧苯磺胺) (1)作用与用途:1)本品可抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐的浓度。可缓解或防止尿酸盐结节的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。无抗炎、镇痛作用。用于慢性痛风的治疗。2)可以竞争性抑制弱有机酸(如青霉素、头抱菌素)在肾小管的分泌和转运，故可以增加这些抗生素的血浓度和延长它们的作用时间。 (2)用法及用量:250mg/片。从小剂量每次0.25g，每日2次开始，两周内递增至每次0.5g。每日2,3次，最大剂量每日不超过2g。老人剂量减半。 (3)药代动力学:本品口服吸收完全，血浆蛋白结合率85%,95%，口服0.5g后2,4小时达血浆峰浓度，半衰期3,8小时，大部分通过肾近曲小管主动分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收，故排泄较慢。 (4)副作用与毒性:副作用的发生率约为5%。 1)少数病人可见胃肠道反应，皮疹、药物热、肾绞痛等。治疗初期可使痛风发作加重，是由于尿酸盐由关节移出所致。同服大量水，并加服苏打片(碳酸氢钠)3.0,6.0/日，可防止尿酸盐在泌尿道沉积形成尿结石。 2)对磺胺类药过敏者及肾功能不全者禁用。有尿酸性肾结石、痛风急性发作、血液病患者以及孕妇、乳母忌用。有消化性溃疡者慎用。不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛、塞嗪类、氯噻酮、吡嗪酰胺及口服降糖药同服。服药期间应忌酒。 3)伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用溶解细胞的抗癌药，放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾功能不全。 2、磺吡酮(Sulfinpyrazone，硫氧唑酮) (1)作用与用途:1)竞争性抑制尿酸盐在近曲小管主动再吸收，从而增加尿酸从尿中排泄，降低血中尿酸浓度。用于治疗慢性痛风。减缓或预防痛风结节的形成和关节的痛风病变。2)本品是保泰松的衍生物，它在体内具有类似阿司匹林的抑制血小板释放、聚集和粘附作用，但较弱。它对血小板PG合成酶也有抑制作用，但是可逆性的。它有延长血小板寿命的作用，也可抑制血栓形成，但对出血时间无影响。据研究在本品治疗的前6个月中有减少心肌梗死突然死亡的危险。3)有微弱的抗炎和镇痛作用。临床可用于治疗痛风，一般在急性痛风关节炎控制后2周，始可使用本品。与食物同服或同服碳酸氢钠可减少药物对胃肠刺激及减少尿酸在泌尿道沉着。其它可用于缺血性心脑血管疾病。还用于防止瓣膜性心脏病的动脉栓塞并发症、预防手术后静脉血栓形成和预防血液透析病人的血栓形成，如与抗凝剂合用效更佳。 (2)用法与用量:每片0(2g。治疗痛风:口服，从每次50mg，每日2次开始，2周内逐步递增到每次100mg,200mg，每日3次。最大剂量每日不超过600mg。维持量:每次100mg,200mg，每日2次。与丙磺舒合用有协同作用。老人剂量减半。 (3)药代动力学:口服后自胃肠道吸收完全、迅速。与血浆蛋白的结合率为98%,99%。血浆半衰期3,5小时。大部由肾排泄。 (4)副作用与注意事项:排尿酸作用较丙磺舒强，副作用较丙磺舒小。常见的不良反应为消化道刺激症状，偶见溃疡发生。有报道，个别病人用药期间可引起肾功衰竭。偶见皮疹、药物热、血小板和粒细胞减少等。因阿司匹林会促使尿酸浓度升高，导致痛风发作，故不能与阿司匹林及其它水杨酸盐联用。可增强香豆素类抗凝药的作用，合用时需减少后者的剂量。可降低青霉素、甲苯磺丁脲的清除率，后者的血药浓度被增高并延长其作用持续时间。血液病、溃疡病和肾结石者慎用，有严重肝肾功能不全者忌用。服药初期宜加用苏打片，服药期间应忌酒和多饮水。定期随访血象、血尿酸和肾功能。 3、苯溴马隆(Benzbromarone) (1)商品名为立加利仙。本品主要成分是苯溴马隆，其化学名为(3，5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-3-苯骈呋喃基)甲酮。 (2)药理:本品属苯骈呋喃衍生物，为促尿酸排泄药，作用机制主要是通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸 收，从而促进尿酸排泄，降低血中尿酸浓度。本品为强有力的排尿酸药，不阻挠嘌呤核苷酸代谢，适用于长期性治疗高尿酸血症及痛风病。 (3)药代动力学:口服50mg，约2,3小时后达血药浓度峰值，4,5小时尿酸廓清率达最大值，半衰期为12,13小时，本品主要以原型药从尿液及粪便排泄。 (3)适应症:单纯原发性高尿酸血症以及痛风性关节炎非发作期。继发性高尿酸血症需根据具体情况而定。 (4)用法用量:50mg/片。由小剂量开始，每次25mg，每日1次，早餐后服用，无不良反应2周内可逐渐递增至一日100mg，最大剂量每日不超过100mg。同时加服碳酸氢钠一日3g。用药1,3周内查血清中尿酸浓度，视病情而定维持量。 (5)不良反应与禁忌症:通常病人都能适应，毒性作用轻微，对肝肾功能无明显影响。偶可见胃肠反应，如恶心及腹部不适等。在极其个别的病例中，如果出现顽固性或经常性腹泻应立即停药。极少数有皮疹、发热、肾结石和肾绞痛及激发急性关节炎发作。诱发关节炎急性发作。罕见发热、皮疹和肝或肾功能损害。中、重度肾功能损害者(肾小球滤过率低于20ml/分钟)及患有肾结石的患者禁用。虽然动物实验中没有预示导致畸胎的作用，但仍应避免用于孕妇及哺乳期妇女。儿童用药不推荐使用。 (6)注意事项:1)通常按照规定的剂量和方法服用，在治疗初期痛风是不会发作的，但如果发作，建议将所用药物减量或隔日服用。还可以根据需要用秋水仙碱或消炎药去缓解疼痛。2)服药过程中应多饮水，尤其是在开始治疗时，每日饮水量应多于1.5,2升，以增加尿量，促进尿酸排泄。3)碱化尿液，尿液的PH应调节在6.2,6.8之间。有利于尿酸的溶解和排泄。4)定期检测肾功能以及血和尿尿酸的变化。对肾功能轻度下降，血肌酐大于130umol/L(肾小球滤过率大于20ml/分钟)者仍然有效，但必须保持每日尿量在2000ml以上。5)必须在痛风性关节炎的急性症状控制后方能应用本品。6)药物相互作用:本品的促尿酸排泄作用可因水杨酸盐而减弱。被抗结核药吡嗪酰胺(主要经肾小球滤过排泄)所抵消。 4、促进肠道排泄尿酸药 代表药为爱西特。它是一种极微粒化活性炭，口服后在肠道吸附尿酸、肌酐等物质，增加肠道有害物的排出。单独用降尿酸作用弱，和别嘌呤醇合用效果甚佳。本药多用于肾功能不全较重的痛风病人，几乎无明显的不良反应。 (二)抑制尿酸合成药物 1、别嘌呤醇(Allopurinol) (1)作用与用途:为黄嘌呤氧化酶抑制剂。阻断黄嘌呤、次黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶氧化成尿酸的过程而减少尿酸的生成。因而能降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着。适用于尿酸生成过多，血尿酸显着升高，对排尿酸药物过敏或无效，肾功能不全，血尿素氮在14.3mmol/L(39.2mg/dl)以上者。适用于原发性或继发性血尿酸增多的各种疾病如慢性痛风、急性或慢性白血病、真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤及其它恶性肿瘤在化疗或放疗时的细胞大量坏死所导致的高尿酸血症，亦可防治痛风性肾病。继发性痛风降低血尿酸药物以别嘌呤醇为首选。 (2)药代动力学:口服易吸收，0.5,2小时达血浆峰浓度，半衰期1,3小时，其代谢产物4.5,5小时达血浆峰浓度，半衰期15小时，6小时左右由尿排出。 (3)用法与用量:每片0.1g。口服常用量，每次0.1g，每日3次，或每日0.1,0.4g，1次服用。可根据用药后血液中尿酸浓度的下降情况决定适当的维持剂量，每日最大剂量一般不超过600mg。老人剂量减半。 (4)副作用与注意事项: 1)副作用较小，偶有胃肠道反应如消化不良、恶心、呕吐、腹痛、服泻及皮疹、药物热、周围神经炎以及对肝脏和造血器官的损害等。 2)因本品在体内可使嘌呤类药物氧化代谢减慢，故与琉基嘌呤或硫唑嘌呤合用时，后者剂量应为一般剂量的1/3，以免药物蓄积中毒。有严重肝肾功能损害者亦应减量使用。禁与铁盐同服，孕妇及乳母慎用。 3)服药期间应多喝水，保持尿液排出量不少于2升，以利尿酸排出。尿酸排泄药可减弱本品作用。 4)用药期间可发生尿酸转移性痛风发作，可辅以秋水仙碱或非甾体类抗炎药治疗。 5)定期随访血象、肝肾功能及血尿酸，并根据血尿酸水平调整剂量。 6)医师使用别嘌呤醇，一定要告知可能引起的过敏反应，以及正确的处理方式。如出现皮疹，应马上停药并复诊请医师做鉴定，以确定是否药物过敏，如有过敏应马上停药。 (5)别嘌呤醇脱敏 一般人对别嘌呤醇耐受性较好，但有些人，尤其肾功能不佳者，可诱发瘙痒性红斑等过敏症，有时严重到必须停止用药的程度。因目前没有其它理想的药物可以替代，因而尤其是对不能用排尿酸药或其它降低血尿酸药物治疗的痛风患者，治疗上遇到较大困难。近年有学者对别嘌呤醇采用等级剂量口服脱敏获得成功，笔者也曾试用，认为是行之有效的和安全的，远期效果好，现介绍如下。 脱敏过程:应由小剂量开始，逐渐增加用量。开始每日口服别嘌呤醇50ug，然后每隔3天增至100ug、200ug、500ug、1mg，5mg、10mg、25mg，最终达到日剂量50mg,100mg，是否需进一步增加用量，则由病人血清尿酸和肌酐的浓度来确定。目的是维持血清尿酸浓度小于300umol/,,350umol/,。 改良脱敏:对于年老体弱有肾功能受损等多种疾病的患者及有较广泛融合性皮疹患者，尤其是有面部及舌水肿、发热、口炎或嗜酸细胞增多的患者，使用改良脱敏方案。为别嘌呤醇起始剂量每天10ug和25ug，每5,10天或以上增加剂量1次。 78%成功脱敏，平均脱敏时间为30.5,53.8天，脱敏成功的指标为能耐受别嘌呤醇50mg/d,100mg/d。成功脱敏后还需注意远期效果，包括高尿酸血症的控制情况及治疗对痛风发作频率的影响。部分患者数月后可发生迟发性皮疹。 注意事项:脱敏试验期间如有发热、瘙痒或皮疹等等不良反应出现，应立即停药，待好转以后再开始给予原来耐受的剂量的一半，以后继续逐渐增加用量，剂量增加的间隔也延长至5,10天以上。脱敏后，就可以安全地使用别嘌呤醇。在脱敏过程中，用量达5mg或更少时，个别病人可出现轻度复发性瘙痒性红斑，但不妨碍进一步调整使用的剂量。在脱敏过程中，一定要严密观察病人，对脱敏已成功者也要认真观察，以防万一。对于有过严重过敏，如剥脱性皮炎、超敏反应或其它严重反应者，不得用本法脱敏。而且本方法必须住院在医师指导下进行，禁止患者自行操作。 (6)伴肾功能障碍的高尿酸血症的治疗:在许多场合下临床医师需要治疗合并肾功能障碍的高尿酸血症和痛风。促进尿酸排泄的药物按其作用机理，对肾小球滤过尿酸减少的肾功能低下病例，其降低血中尿酸的效果亦减弱。因此针对有肾功能障碍的高尿酸血症，主要使用的是抑制尿酸生成药，即别嘌呤醇。然而如果在肾功能低下的病例中使用别嘌呤醇，药物的副作用明显增多，且其活性代谢产物氧嘌呤醇在血中的浓度将显着上升，故应减少别嘌呤醇的用量。具体用药方法推荐如下表。 肾功能不全患者别嘌呤醇使用剂量 Ccr,50ml/分 30ml/分,Ccr?50ml/分 Ccr?30ml/分 进行血液透析者 进行腹膜透析者100mg/日,300mg/日 100mg/日 50mg/日 透析结束时100mg 50mg/日 2、通益风宁片 1)成分:每片含别嘌呤醇100mg、苯溴马隆20mg。 2)药理作用:通益风宁片中别嘌呤醇和苯溴马隆二者特性基本不变，通过别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成，苯溴马隆抑制肾脏近曲小管对尿酸的重吸收，二者起协同作用使血中尿酸浓度大幅度下降，并使尿酸石溶解。可以治疗痛风、通风性关节炎，减少痛风石沉积等疾病。 3)适应证:血尿酸值>7.5mg/dl(442.5Mmol/L)、饮食疗法不能纠正的各类高尿酸血症。各种原因所致血尿酸升高的疾病(继发性高尿酸血症) 4)用量和用法:原则上从低剂量开始，成人每日一次，每次一片，饭后口服(不得咬碎药片)。当血浆尿酸有明显升高时可暂时增大剂量，每日可服2,3次，每次一片。服药期间每日饮水量不少于2000ml. 5)禁忌证:对别嘌呤醇、苯溴马隆及溴化物过敏者。肾功能不全(肌酐清除率<40ml/分，血清肌酐>1.5mg/dl)。有肾结石形成倾向者。严重肝损害。痛风急性发作期。妊娠和哺乳期。14岁以下儿童。 6)不良反应与注意事项:治疗初期由于尿酸石溶解，可能会出现转移性痛风发作。由于排尿酸作用增强，也可能会发生尿酸结晶沉积或尿酸结石形成。偶有消化道不适(恶心、呕吐、胃饱、胃胀)。皮肤反应(红斑、荨麻疹、瘙痒等)。本品和乙醇有协同作用，能使神经系统反应迟钝。 肾上腺糖皮质激素 1、醋酸泼尼松(Prednisone Acetate，强的松) 醋酸泼尼松5mg/片。每次5 mg,10mg，一日三次。本品血浆蛋白结合率为70%，在肝脏转化为活性氢化泼尼松。半衰期为2.9,3.5小时，口服作用持续时间为18,36小时。能够迅速缓解关节炎急性发作，但停药后易有反跳。加用秋水仙碱0.5mg，每日2,3次可防止反跳。 2、地塞米松(dexamethasone) 地塞米松:0.75mg/片。注射液为5mg/支。口服每次2.5mg，每日一次。静滴每次5mg，每日一次。口服血浆半衰期为5小时，组织半衰期为3天。作用持续时间为35,54小时。 药理作用:糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在痛风性关节炎的急性炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应等，从而可迅速改善红、肿、热、痛等症状。但如长期应用，会有许多众所周知的副作用，如糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可诱发感染或致感染扩散。所以治疗痛风时不宜长期应用和广泛采用皮质激素。 长期大量应用肾上腺糖皮质激素类药物的副作用: (1)类肾上腺皮质功能亢进综合征:因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖耐量降低、糖尿病、食欲增加和兴奋失眠等。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗。 (2)诱发或加重感染:因皮质激素抑制机体防御功能，所以长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如有痛风性肾病或合并糖尿病者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。 (3)消化系统并发症:使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 (4)心血管系统并发症:长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。 (5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓:其机制与皮质激素促进蛋白质分解和抑制其合成，产生负氮平衡，增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。 (6)其它:精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。 长期应用皮质激素，如突然停药会发生停药反应。其临床表现为: (1)长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，部分患者可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。肾上腺皮质功能恢复的时间与用药剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3,5个月才恢复。肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6,9个月或更久。因此如果长期应用的患者不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及 时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至1,2年才能恢复。但多数病人可无表现。 (2)反跳现象:因病人长期应用对激素产生了依赖性，突然停药或减量过快而致痛风性关节炎复发或恶化。常需恢复原有剂量或加大剂量进行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。 一般说，皮质激素治疗痛风性关节炎只是一个对症治疗，所以一般只需短期应用或尽量不用。我科收治多例长期应用皮质激素者均属在当地医院长期误诊和误治所造成。 注意事项:有下列情况时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定是否用药。包括曾患或现患严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，青光眼，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，心功能不全，糖尿病，骨质疏松，孕妇，结核病、霉菌感染，不能控制的急性细菌感染和病毒感染等。 非甾体类抗炎药 1971年JohnVan经研究提出非甾体抗炎药的经典假说，即非甾类抗炎药(NSAID)作为一类药物，通过抑制环氧合酶(COX)阻断花生四烯酸合成炎症介质,前列腺素，从而发挥止痛及抗炎作用。但在发挥抗炎作用的同时又引起不同程度的副作用。这一假说提供了对抗炎药物治疗作用的统一解释，以后为人们普遍接受，为此John Van获1982年诺贝尔医学奖。 非甾体类抗炎药可以短期内迅速解除疼痛，已渐成为急性痛风性关节炎消炎止痛治疗的主流药物。常可选用消炎痛、优妥、英太青、戴芬、芬必得、诺松、瑞力芬、莫比可、瑞芝利、西乐保、万络等。 1、分类 非甾体类抗炎药根据化学结构可分为以下几类:(1)水杨酸类(甲酸类):乙酰水杨酸(阿斯匹林)。(2)吡唑酮类:保泰松、安乃静。(3)芳基烷酸类:1)乙酸类:苯乙酸类:双氯酚酸(英太青、奥湿克、戴芬、扶他林) 。吲哚乙酸类:吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥)、苄达明、依托度酸(罗丁)。2)丙酸类:布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、酮洛芬、芬布芬、恶丙嗪(诺松)、洛索洛芬钠(乐松)、萘普生、萘普酮、托美汀。(4)甲酸类(灭酸类):甲芬那酸、甲氯芬那酸。(5)昔康类:吡罗昔康(炎痛喜康)、美洛昔康(莫比可)。(6)乙酰苯胺类:非那西丁、对乙酰氨基酚(扑热息痛)。(7)非酸性类:尼美舒利(美舒宁、怡美力)、萘丁美酮(瑞力芬)。(8)昔布类:罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐保) 临床上根据药物对COX-1与COX-2选择性的不同，将非甾体类抗炎药分为以下四类:(1)COX-1特异性:只抑制COX-1，对COX-2没有活性。目前只有小剂量阿斯匹林被列入此类。(2)COX非特异性:即同时抑制COX-1和COX-2如芬必得、布洛芬、恶丙嗪、萘普生、双氯芬酸钠、高剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等。(3)COX-2选择性:即在抑制COX-2的同时并不明显抑制COX-1，但在较大剂量时也抑制COX-1。这类药物在体外实验中对抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异通常达2至100倍，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。(4)COX-2特异性:即只抑制COX-2，对COX-1没有活性。这类药物在体外实验中抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异一般大于100倍，如罗非昔布、塞来昔布。 环氧化酶抑制剂的异构体与非甾体类抗炎药:在90年代初研究发现，环氧化酶(COX)可分为COX-1与COX-2二种异构体。COX-1是结构酶，主要介导生理性前列腺素形成，主要在胃肠、肾及血小板合成，通过各种机制调节外周血管张力，维持肾血流量，保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能。COX-2是诱导酶，主要存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞，在外界刺激因子的作用下，COX-2促使炎症介质前列腺素的合成并引起炎症反应、发热和疼痛。COX-2主要介导病理性前列腺素形成，但近期的研究发现，它也部分介导生理性前列腺素形成，对维持脑、肾和血管内皮等器官和组织的正常功能和调控生长发育有重要作用。总体上说，COX-2选择性抑制剂和特异性抑制剂由于减少了抑制COX1，显着降低了传统COX非特异性抑制剂所导致的严重胃肠道不良反应，因而具有良好的胃肠道安全性。 2、常用药物 (1)吲哚美辛(Indometacin):又称消炎痛。每片25mg。口服，首剂50mg,100mg，以后每次50mg，一日3次，饭后即服或临睡前服用，或遵医嘱。有效后迅速减量并停止服用。本品口服吸收完全，服药后1,4小时血药浓度达峰值，血浆半衷期变化较大，平均为4.5小时。若与食物同服，药物吸收虽较慢，但吸收率不受影响。直肠给药比口服给药更易吸收，吸收入血后，99%与血浆蛋白结合，血浆半衰期5,10小时，个体差异较大，同一个体也常有变异。本品部分经肝脏代谢，主要经肾脏排泄，少量从胆汁排出，大乳汁中也有排出。本品不能经过透析消除。 (2)双氯酚酸钠(SodiumDiclofenac) 1)英太青。每个胶囊中共含双氯芬酸钠50mg。口服，每次50mg，每日2次，或遵医嘱。本品口服后在胃肠道吸收良好，吸收快而完全，若与食物同服则降低吸收率，但由于肝脏的首过代谢作用，损失约40%,50%。空腹服药后于2,3小时达到血浆高峰浓度，若与食物同服，6小时达到血浆峰值。血浆半衰期为1,2小时，65%从尿液中排泄，35%从胆汁，粪便中排出，在1.2,2小时排泄完，长期应用无蓄积性。 2)戴芬:每个胶囊中共含双氯芬酸钠75mg。成人常用剂量为每次75mg，每日一次，必要时可增加至每日两次。口服后大约有服药后1小时即达到血浆高峰浓度，然后血浆浓度平稳下降。本品优点是:?更快更可靠的初始吸收;?血药浓度稳定，个体差异小;?更少受进食的影响。 3)奥湿克:为肠衣片，每片含有双氯酚酸钠50毫克。外层含米索前列醇200微克。米索前列醇用于预防非甾体类抗炎药诱发的胃或十二指肠溃疡。每次服一片，每天2,3次。药片应完整吞服，不能嚼碎。 4)扶他林:75mg/片。每次75mg，一日一次。最大剂量每日150mg，分二次服或遵医嘱。药片应完整吞服，不能嚼碎。 (3)布洛芬(Ibuprofen):每片100mg或200mg。口服成人每次200mg，每日三次，饭后服用。本品口服后吸收迅速，生物利用度为80%。若与食物同服吸收减慢，但吸收量不减少。服药后1,2小时血中药物浓度达高峰，血浆半衰期约为2小时。本品可缓慢透过滑膜腔，当血中药物浓度降低后关节腔内仍能保持较高浓度。容易透过胎盘和进入乳汁中。主要经过肝脏代谢，60%,90%经肾脏排出体外，少部分随粪便排出。未见发生蓄积现象。 芬必得(布洛芬缓释胶囊):每片含布洛芬300毫克。能控制药物缓慢释放，长达12小时。口服成人每次300mg，每日早、晚(或间隔12小时)各服一次，饭后服用。 (4)萘丁美酮(Nabumetone):商品名为瑞力芬。每片含萘丁美酮0.5。每次服1.0g，每晚睡前一次，对严重或症状久不缓解者以及症状急剧发展者，可在次日晨再给0.5g或1.0g。肾功能不全应减量，老年患者日总量不应大于1.0g。口服易吸收，其主要活性代谢物为6-甲氧基-2-萘乙酸。囗服后4,6小时血药浓度达峰值，平均血浆半衰期为24小时。与食物或牛奶同时服可增加吸收率，每日一次用药大约3,6天达到稳态。在体内分布广泛，主要分布在肝脏、肺、心和肠道，易于扩散至滑膜组织、滑液、纤维囊组织和各种炎性渗出物中。本品经肝转化为非活性产物，80%从尿排泄，10%从粪便排出。由于本品是一种非酸性、非离子性前体药物，对胃肠粘膜很少直接的刺激作用，所以在治疗剂量下不引起明显的胃肠道损伤。对血小板功能影响甚微，对出血时间无影响，故治疗期间无出血和溃疡倾向，大大降低了溃疡的发生率。对肾脏的毒性作用也较低。 (5)恶丙嗪(Oxaprozin):商品名为诺松。200mg/片。每次400mg，一日一次。饭后口服，可连续用药1周以上或遵医嘱，最大剂量每日600mg。口服后血浆浓度约在3,4小时达到最高，4,6日达稳定，半衰期约50,60小时。血浆浓度与服药方式无关。本品吸收后，除中枢神经系统外，在全身分布广泛，血浆蛋白结合率达98%以上。本品主要经肾脏排泄，尿中排泄物有原型及其代谢产物，主要代谢物是恶丙嗪葡萄糖醛酸脂和恶丙嗪苯环的羟基化物。有人认为诺松具有独特促进尿酸排泄作用，治疗痛风有效率达94.29%。但笔者认为本品主要用途是止痛，考虑到长期应用的副作用，有效后应停药。 (6)萘普生(Naproxen):250mg/片。每次0.25，每日二至三次。也有人认为痛风性关节炎急性发作时，首次0.7g，以后一次0.25g，每8小时1次，直到急性痛风发作停止，但需注意副作用。服药1,2小时后达血药峰浓度。半衰期13小时。胃内容物可延长其吸收时间，但不影响其吸收率。血浆蛋白的结合率,99.5%。可分布于全身组织，滑膜液中达有效浓度，并可透过胎盘，进入胎儿体内。经肝脏代谢，肾脏排 泄，排泄物中大部分为代谢产物，少量原形。约有3%自粪便排出，1%乳汁分泌。血浆半衰期为13小时。本品亦可直肠给药，但吸收速度比口服慢。 (7)美洛昔康(Meloxicam):商品名为莫比可。7.5mg/片。每次7.5mg，每日一次。如果需要，剂量可增至15mg/日。每日最大剂量为15mg，儿童适用的剂量尚未确定，目前只限于成人使用片剂。进食时服用药物对吸收没有影响，约3,5天达到稳定，99%以上药物与血浆蛋白质结合，血浆半衰期约20小时。主要分布于血液、肝、肾等血流丰富的组织，亦能很好地穿透进入关节滑液中，浓度为血浆浓度一半。在肝内代谢，95%以上代谢物的形式从尿和粪中排出。莫比可是第一个上巿的选择性COX2抑制剂。优点是胃肠道不良反应少，无明显肾毒性。 (8)尼美舒利(Nimesulide):商品名为瑞芝利、美舒宁、怡美力。100mg/片。每次50mg,100mg，每日二次，饭后服用。口服后1,2,达血浆浓度峰值，血浆半衰期2,3,，相对生物利用度95.0%。有效治疗浓度持续时间为6,8,。年龄、性别对本药的体内过程影响不明显。由于在肝内代谢，肾脏排泄，严重肝肾功能不全者慎用。若中度肾功能障碍的病人可维持200mg/天的用量，但当肌酐清除率,30ml/min时禁用。它是一个中性药物，对胃肠道无刺激性，它又是第一个发现的选择性COX2抑制剂，消化道副作用轻，有学者认为对阿司匹林敏感的支气管哮喘患者亦安全。 (9)依托度酸(Etodolac):商品名为罗丁。罗丁是依托度酸缓释片，每片含依托度酸400mg。每次400mg，，每日一次。口服吸收度大于80%，口服7小时后达血浆峰值。99%以上的药物与血浆蛋白结合。主要在肝脏代谢，肾脏排泄，半衰期为7,8小时。本品属选择性COX-2抑制剂。 (9)罗非昔布(Rofecoxib):25mg/片。商品名为万络。每次25mg，每日1次。本品口服后平均达峰时问为2,3小时，口服生物利用度为93%，约87%与血浆蛋白结合。本品大多由肝脏代谢并随尿液清除，小于1%的药物以原型随尿液排出，血浆半衰期约为17小时。本品为特异性COX-2抑制剂。体内外研究表明，使用10倍治疗剂量时，也未见本品对COX-1有抑制作用，不会抑制胃前列腺素的合成，且对出血时间无影响。 (10)塞来昔布(Celecoxib):商品名为西乐葆。100mg/片。每次100mg，每日二次。或每次200mg，每日一次。口服后约2,3小时达血浆峰浓度，多次服药后血浆半衰期为8,12小时，连续给药5天达到稳定的血浆浓度。清除主要通过肝脏代谢，少于1%剂量的药物以原型从尿中排出。昔布类是新一类消炎和抗风湿病药物，属于COX-2特异性抑制剂，它是昔布类药物当中的第一个产品。优点是显着降低了传统非甾体类抗炎药所导致的严重胃肠道不良反应的发生危险。 3、新剂型的应用 近年来肠溶制剂、缓释制剂、控释制剂和微囊制剂等新剂型问世，此类制剂可减少普通片剂在短时间内大量释放而引起的胃肠刺激症状，方便患者服药，但这些剂型对降低胃肠出血、穿孔等严重不良反应效果不显着。 近年还研制成许多外用剂型，可避免药物对胃肠道的直接刺激。因药物集中作用于患处，血中浓度较低，很少引起内脏损害。临床常用的有扶他林乳胶、优迈霜、吡罗昔康凝胶、布络芬乳胶、消炎痛擦剂、双氯芬酸擦剂等。但仅适用于局部抗炎镇痛，且疗效不太理想。 根据NSAID不良反应的发生机制，有人将NSAID制剂与防治其不良反应的药物制成复方制剂，其治疗效果不降低，但胃肠道不良反应发生率明显降低。 4、副作用:但NSAID是不良反应较多的一类药物，特别是长期或大剂量的应用，不良反应更容易发生。发生不良反应的机制主要是: 1)直接损伤:有的NSAID呈弱酸性，在胃酸低pH的情况下，呈非离子状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型，离子型不易跨膜，因此在细胞内聚集而使细胞损伤。另外可能存在间接的局部抑制作用，药物吸收至肝脏后经胆汁排泄，再经过肝肠循环逆流入胃，第二次刺激胃黏膜。 2)抑制环氧化酶活性:应用NSAID后抑制环氧化酶(COX)的活性，干扰花生四烯酸代谢，前列腺素(PGs)的合成受阻。PGs具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及,+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢钠分泌，维护胃粘膜完整和良好的血流状态，PGs还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。另 外，PGE2与PG，2具有扩血管作用，促进肾血流量增加，增加肾排钠利尿，刺激肾素分泌，促进醛固酮分泌，增加肾排钾作用。所以前列腺素(PGs)的合成受阻使胃粘膜失去屏障而造成胃粘膜损伤。也可使肾脏血管收缩，肾血流量减少和肾小球滤过率降低，引起缺血性肾损伤及水钠潴留和高血钾，长期大量使用可发生慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。后者在正常个体并不产生明显的或有临床意义的作用，提示机体可能存在其它代偿机制以维持肾脏的正常灌注。在某些病理情况下或合并有其它肾脏危险因素时，肾脏的血流动力学依赖于前列腺素的调节，NSAID才可能对其产生不良影响，出现上述副作用。这些情况包括:?充血性心力衰竭、肝硬化、低钠、低血容量或有效血量减少等所致肾低灌注压;?年龄,60岁;?明显动脉硬化或已有肾功能下降者;?同时合用利尿剂者。 常见的副作用:NSAID引发的不良反应涉及面比较广，不良反应的发生除与患者年龄、所患疾病、药物种类及服用剂量有关外，与药物的敏感度也有较大关系。NSAID的副作用以胃肠道反应居首位，如消化不良、恶心、呕吐、胃炎、胃十二指肠溃疡和糜烂等。其它常见副反应有肾脏损害:血流动力学介导的可逆性急性肾功能不全;体液或细胞免疫异常介导的急性间质性肾炎伴或不伴肾病综合征;慢性间质性肾炎及肾乳头坏死(又称镇痛剂肾病)、高血钾、水钠潴留和浮肿。肝损害:如一过性SGPT或SGOT值升高。皮肤损害:过敏性皮疹、瘙痒、口炎、荨麻疹、感光过敏。神经系统:头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎。造血系统:血细胞减少。心血管:血压升高、心悸及潮红等。少见的有发热、个别患者有月经过多等。以往曾有统计，药物产生的不良反应有1/3是NSAID引起的，所以说NSAID是一把双刃剑，用得好可治病救人，用得不好，也可使人致命。但随着对NSAID作用机制，新的安全性高的NSAID不断推出，这种情况己有明显改变。为高效安全的NSAID开辟出另一片新的天地。 5、副作用的防治:1)胃肠道损害的防治:胃肠道损害是最常见的副作用，可加用胃粘膜保护剂以减少NSAID对胃肠道的损害。如奥美拉唑20mg,40mg/,，共8周，治疗NSAID引起的胃溃疡，愈合率达95%左右。雷尼替丁150mg，每日2次，其愈合率为53%。米索前列醇具有抗分泌和细胞保护作用，能减少托美丁等对十二指肠粘膜的损伤，用法为0.1,0.2，qid 饭前或睡前服，4,8周为一个疗程或遵医嘱。合理选用不良反应小的品种和剂型，例如COX2选择性和特异性抑制剂。2)肾损害的防治:一般情况下在短期内应用治疗剂量的NSAID对肾是安全的，但对伴有上述潜在肾损害危险因素的病人应注意肾毒性反应，关键是及时检查发现，及早处理。如一定要应用NSAID者，应使用肾毒性相对较低的药物或COX2选择性抑制，剂量不宜大，服药时间不要过长，以防止肾损害。虽然大多数病人停药后可逆转，但也有约20%病人肾功能不能完全康复。 6、用药注意事项:为了减少药物副反应，强调使用非甾体类抗炎药要因人而异。服药期间，并戒烟、忌酒，不服用含咖啡因的或酸性的饮料。有以下情况者要慎重选择药物，以免造成不必要的副作用 :1)老年，年龄,60岁。儿童。2)有溃疡病(或病史)、胃肠道疾病(溃疡性结肠炎，Crohn氏病等)。或曾因非甾体类抗炎药引起消化道溃疡者。3)有肝肾功能显着损害、有心血管及血液系等器质性病变者。4)有药物过敏史者，如因服用阿司匹林或其它非类固醇类抗炎药诱发哮喘、鼻炎或荨麻疹患者。5)合并使用抗凝药时。6)孕妇和哺乳期妇女应慎用。7)不同时使用2种或2种以上抗炎药，尽可能不将抗炎药和皮质激素并用，合用利尿剂时要小心。一种抗炎药应用3,4周疗效不佳或出现不良反应可改用另一种药物。8)对接受抗炎药物治疗者应定期检查血和尿常规及肝和肾功能，以便及时发现临床上不易发现的变化。