10号染色体长臂在肿瘤中的杂合缺失研究进展

10号染色体长臂在肿瘤中的杂合缺失研究进展 10号染色体长臂在肿瘤中的杂合缺失研究 进展 肿瘤防治研究2006年第33卷第4期?291? 10号染色体长臂在肿瘤中的杂合缺失研究进展 郑海涛综述,彭志海审校 关键词:染色体;等位基因;杂合子;肿瘤抑制基因 中图分类号:R730.231文献标识码:A文章编号:1000—8578(2006)04—0291—03 0引言 染色体上特定位点遗传物质的丢失是肿瘤发生 的通常特征,并且表明此区域有肿瘤抑制基因 (TumorSuppressorGenes,TSG)的存在.如果某 候选基因在已知类型的肿瘤中始终大量丢失或突 变,则该基因可能是真正与该疾病有关的基因.等 位基因的杂合缺失(LossofHeterozygosity,LOH) 分析技术是研究肿瘤抑制基因的常用工具[1J,通过 等位基因的LOH寻找肿瘤抑制基因是目前肿瘤基 础研究的一个重要内容.近年来,在多种肿瘤中发 现10号染色体长臂(1Oq)存在等位基因的杂合缺 失,下面综述研究的进展情况. 11oqLOll与神经系统肿瘤 在神经系统肿瘤中,10qLOH研究较多,该分 子事件与肿瘤的发生,进展以及预后有关.DMBT1 (deletedinmalignantbraintumors1)基因是神经 系统肿瘤中发现的相关肿瘤抑制基因. 1.1lOqLOH与神经肿瘤的发生Leuraud等2] 把54例切除的神经胶质瘤种植到裸鼠皮下,有23 例在裸鼠中生长.在间变最重的肿瘤中,通过对短 期生存病例的原发肿瘤和成功移植后的肿瘤进行了 病理和分子学研究,显示10qLOH及表皮生长因子 (EGFR)的扩增明显促进了肿瘤的发生. 1.210qLOH与神经肿瘤的进展与分级相似的 典型浸润星形细胞癌相比较,颗粒细胞星形细胞癌 10qLOH发生率要高.Castellano等[3分析了11 例颗粒细胞星形细胞癌,几乎所有肿瘤发生10q LOH(包括低分级病灶),研究认为10qLOH与肿 瘤的浸润生长潜力以及快速临床进展显着相关.原 发性和继发性胶质母细胞瘤的遗传发生通路不同, 前者出现整条10号染色体的缺失率达88,继发 收稿日期:2005-04—21:修回日期:2005—10-18 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30080016, 30470977) 作者单位:200080上海交通大学附属第一人民医院普 外科 作者简介:郑海涛(1972一),男,博士在读,主要从事胃肠 道肿瘤的基础研究 性胶质母细胞瘤只显示部分或完全的10q缺失,不 存在lOp(短臂)的缺失.多形胶质母细胞瘤是上述 两种胶质母细胞瘤遗传通路的终结点,10qLOH在 其进展中起主要作用[4J. 1.310qLOH与神经肿瘤病人预后Leuraud 等嘲研究了神经膜瘤中等位基因的缺失和端粒酶活 性,发现10qLOH与世界卫生组织(WHO)的组织 分级显着相关(P=0.002).10qLOH与无进展生 存(ProgressionFreeSurvival,PFS)时间缩短显着 相关(P<0.01),作者认为10qLOH可作为神经膜 瘤病人预后的分子指标.少突胶质细胞瘤中, Thiessen等E]发现化疗有效的病人中,无一例10q LOH的发生,发生杂合缺失病人的元进展生存是 31个月,而10号染色体完整病人的无进展生存是 118个月.Sanson等[7]也有类似的研究结果:10q LOH与组织间变,肿瘤短时间内进展以及恶劣预后 有显着关系.以上研究均说明10qLOH是神经肿 瘤中有价值的预后标记物. 210qLOH与普通外科肿瘤 2.110qLOH与乳癌40个乳癌复发病例(平均 为首次手术后3.6~--),包括10q在内的染色体臂用 微卫星做了LOH分析,研究发现所有存在于原发 肿瘤的10qLOH依然存在于相应的复发组织中, 说明不是同一乳腺的二次恶变;但在复发组,每个 病例的L0H平均值显着高于原发组.另外,研究 发现乳癌细胞系中的L0H(64)高于乳腺癌标本 中的LOH(48),可能与被检测组织的相对纯度有 关E. 2.210qLOH与肝癌DeMiglio等L9]研究了鼠 10号染色体上肝癌发生阻滞1基因(Hcr1)位点的 LOH,10q的详细杂合缺失作图定位该基因在 DIORat51一D10Rat121之间大约3.2cM的距离.大 多数的等位基因杂合缺失发生在低,中分化癌,少 数发生在高分化癌中.研究表明lOq上肿瘤抑制基 因的改变对肝细胞肝癌(HCC)的进展至关重要,结 合人类HCC染色体的变异,说明人,鼠之间肝细胞 肝癌的分子发生有共性.F-iiwara等[o3发现32 ?292?肿瘤防治研究2006年第33卷第4期 的肝癌中至少一个位点发生LOH,确认了在 10q24—26远端的两个共同杂合缺失区:一个在 D10S597一D10S206大约20cM的区间,另一个在 D105216一D10S590之间24cM的区间,此区域存在 的候选肿瘤抑制基因对肝细胞肝癌的发生,发展有 关. 2.310qLOH与散发性结直肠癌结直肠癌在西 方社会占肿瘤死亡的第二位,它多阶段发生模型所 涉及的主要肿瘤抑制基因是APC(5q21),p53 (17p13)和DCC(18q21)基因,都存在高频LOH. 多条染色体臂的缺失与结直肠癌的发生进展以及预 后有关[1,但是10qLOH与散发性结直肠癌的关 系研究较少.Fraying最早(1997年)发现散发性结 直肠癌中10qLOH达37,并推测10ql1—21有肿 瘤抑制基因存在.Fawole等[11]检测了114例散发 性结直肠癌,发现一个以上位点的L0H达66, 位于10q21.1的D10S1790位点LOH达44,并 且此位点的LOH在70岁以前是68,大于70岁 是23,差异显着.另发现此位点腺瘤中的LOH 只有109/6,腺癌中是44,说明此区域发生LOH 是结直肠癌发生的晚期事件. 我们应用400个微卫星标记物,在83例结直肠 癌中做了全基因组的杂合缺失扫描,发现位于10号 染色体长臂的D10S185(10q23.3)位点的LOH是 46.889/6[1.通过进一步的LOH精细定位,发现 除了PTEN基因外,CD39,CYP2C18,PPP1R5, CFLAR,CHUK可能是10q上的肿瘤抑制基因;并 且发现D10S1265位点与Duke'S分期显着相关,此 位点杂合缺失出现于结直肠癌进展的早期阶段,推 断此位点附近可能存在与散发性结直肠癌进展或转 移相关的基因[1. 310qLOH与泌尿系统肿瘤 3.110qLOH与膀胱癌膀胱上皮癌有复杂的分 子遗传改变,Bulashevska等[1]研究发现10qLOH 仅与8p相关,认为10qLOH是膀胱上皮癌发生的 晚期事件.分析发现285例膀胱癌中10qLOH是 23,在Ta期是8,T1期是20,T2期为29%, 说明LOH频率随着恶性程度提高而增加.Tzai 等[1]发现膀胱上皮癌中10qLOH是39.4,与肿 瘤分期相比较,LOH评估不能提供独立的预后指 标.10q上未发现与膀胱上皮癌进展相关的肿瘤抑 制基因. 3.210qLOH与前列腺癌Leube等["]在前列腺 癌中定位了10q23—26区域大约63cM的距离, LOH频率也随着分级和分期提高而增加;并且发现 了3个高频缺失区,第一个位于PTEN基因处,第 二个在D10S1692位点处,第三个在D10S1757一 D10S587之间,覆盖DMBT1基因.在散发性晚期 T3,T4期前列腺癌病人,Latini等[183分别分析了 PTEN基因位点以及遗传性前列腺癌易感基因 (HPC1)位点,前者在良恶性组织中都存在LOH, 但发现D10S215位点仅在肿瘤标本发生LoH,说 明此区域可能存在与前列腺癌进展相关的肿瘤抑制 基因. 3.310qLOH与肾细胞癌Alimov等[19]分析肾 细胞癌10qLOH达34;然后用8个微卫星标志 物分别分析发生LOH及未发生LOH病例,找到两 个最小缺失区域,分别在10q23(D10S554一 D10S579)和10q25—26之间(D10S587一D10S212). 4lOqLOH与头颈部肿瘤 Gasparotto等[1o3发现上呼吸道鳞状细胞癌10q LOH是43,找到两个明显的高频缺失区域: 10q22—23和10q25—26.浸润性癌中10qLOH发生 率明显高于原位癌,并且发现10qLOH与预后不 佳有关.在喉增生病灶发现LOH频率随病灶分级 的提高而增加[2?. 5lOqLOH与肺癌 肺癌的肿瘤异质性比较高,包括10q在内的染 色体臂存在LOH现象.LOH区域内的肿瘤抑制 基因失活在肺癌的发生,发展中起了重要作用[. Sasatomi等[2]在肺癌原发灶发现10qLOH在44 , 76之间,与淋巴结转移灶比较,显示了不同程 度的异质性,但发现10qLOH的单一缺失与预后 无关. 610qLOH与妇科肿瘤 卵巢癌中10q23区域的LOH在子宫内膜样病 灶中达43,浆液型中是28,在其他组织亚型中 偶发[2,所有PTEN基因突变的病例都伴有野生型 等位基因缺失.在卵巢非典型子宫内膜异位症中, 10qLOH也达到40,该研究证实了以前的假说: 子宫内膜样和透明细胞卵巢癌可起源于子宫内膜异 位症的恶性转移.子宫内膜癌中10q23—26区存在 高频缺失[2,平均LOH达40%,研究发现存在两 个独立的缺失区域,10q23和10q25一qter(长臂末 端). 7展望 目前研究显示多种肿瘤在10号染色体长臂上 肿瘤防治研究2006年第33卷第4期 存在杂合缺失,两个明显的高频缺失区域是10q23 和10q25—26,具体到每种肿瘤缺失范围不完全相 同,以上两个区域分别存在两个已知的肿瘤抑制基 因:PTEN(10q23.3)和DMBT1(10q25.3—26.1). 随着第三代遗传标记物单核苷酸的应用,结合全基 因组测序的研究成果,此区域会有新的肿瘤抑制基 因发现. 参考文献: [13鄢践,焦艳,曾益新.鼻咽癌分子生物学研究进展[J].肿瘤防 治研究,2001,28(1):63-66. [2]LeuraudP,TaillandierL,Aguirre-CruzL,eta1.Correlation betweengeneticalterationsandgrowthofhumanmalignant gliomaxenograftedinnudemice[J].BrJCaner,2003,89 (12):2327-2332. [3]Castellano-SanchezAA,OhgakiH,YokooH,eta1.Granular cellastrocytomasshowahighfrequencyofalleliclossbutare notageneticallydefinedsubset[J].BrainPathol,2003,13 (2):185-194. 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