[免疫系统与免疫功能]硬骨鱼免疫系统的组成与免疫应答机制研究进展70

[免疫系统与免疫功能]硬骨鱼免疫系统的组成与免疫应答机制研究进展70 [免疫系统与免疫功能]硬骨鱼免疫系统的组 成与免疫应答机制研究进展70 篇一 : 硬骨鱼免疫系统的组成与免疫应答机制研究进展70 第28卷第2期 2010年4月海洋科学进展 ADVANCESINMARINESCIENCEVol.28??No.2April,2010 硬骨鱼免疫系统的组成与 免疫应答机制研究进展* 王卫卫,吴谡琦,孙修勤,樊廷俊1,22*21 摘??要:硬骨鱼是最低等的兼具固有与适应性免疫系统的脊椎动物。文章分别就硬骨鱼免疫系统的组织结构与细 胞组成、主要免疫细胞的特性与功能以及抗原诱导的固有与适应性免疫应答等方面概括了近年来的主要研究进 展。在与哺乳类等高等动物免疫系统比较异同的基础上,概括出硬骨鱼免疫系统所具有的基本特征:1)鱼类在免 疫基因、细胞与功能上较为保守,在免疫器官形态和结构上差异较大;2)鱼类具有完全的固有与获得性免疫应答体 系,但其固有免疫作用可能更为重要,主要现在胚系基因编码受体的种类与抗原识别范围更广,应答启动条件相 对较低而免疫效应则相对强化;3)鱼类获得性免疫组成与结构较为简单,获得性免疫应答的发生相对滞后,应答效 能较低。硬骨鱼免疫系统的组成与功能特性与其自身所处的环境和变温性质密不可分。 关键词:鱼类;免疫系统;综述 中图分类号:Q952.5??????????文献标示码:A??????????文章编号:1671??6647??02??0257??09 鉴于鱼类所处的进化地位以及水产养殖业的高速发展,鱼类免疫系统日益为人所关注。对鱼类免疫系统的研究不仅为高等生物免疫演化途径提供重要的参考,同时也为日趋严重的养殖鱼类的病害防治提供必要的免疫理论与应用基础。本文概括了近年来在鱼类免疫学研究所取得的进展,就鱼类免疫系统的器官、细胞组成与结构及其功能作一概述。 1??免疫系统的器官组成与结构 目前的研究证据证明鱼类与哺乳类在免疫的分子组成与功能上都相当接近,然而在形态结构上存在显著的分化。即使鱼类自身,由于种类繁多,形态各异,免疫器官及其结构也不尽相同。总体而言,鱼类的主要免疫器官为头肾、脾脏和粘膜相关淋巴组织,但不具备高等脊椎动物的骨髓和淋巴结。这种结构并没有明显影响免疫系统的功能,但生血过程发生了显著的改变。 目前已知的鱼类一级淋巴器官只有胸腺,但功能至今仍未得到直接证实,推测也是T细胞成熟与分化的场所。虽然其结构和形态在 鱼类中存在很大差异,但细胞组成基本相近,特别是巨噬细胞的大量聚集、DC样细胞、特化的上皮细胞以及胸腺小体等组成都提示其功能与哺乳类相似,鲫鱼的Rag??1基因在受精卵发育的第4天最早在胸腺表达,提示淋巴细胞在此区域的富集及重排事件的发生,而一周后形成的Rag+、Rag??区域说明皮髓质的早期分化[1??3]。头肾相当于一种二级淋巴器官,在免疫应答发生过程中有关键作用。虹鳟鱼在注射放射性标记的细菌后,70%以上的细菌驻留在头肾,说明这里是抗原捕获与启动免疫应答的主要部位。我们对牙鲆进行攻毒的免疫组化和免疫印迹的研究结果也表明,头肾是病毒抗原的识别与*收稿日期:2009??03??27 资助项目:国家重点基础研究项目??????鱼类多价疫苗的与应用策略;中央级公益性科研院所基本科研业务费 专项资金??????牙鲆主要免疫细胞的功能鉴定与抗原识别和提呈机制的研究 作者简介:王卫卫,女,山东青岛人,硕士研究生,主要从事细胞免疫方面研究.E??mail:woshiluwei06@163.com ????*通讯作者,E??mail:wusuqi@fio.org.cn????) 加工部位。此外,头肾中大量的巨噬细胞、内皮细胞与黑色素巨噬细胞也可能对抗原的捕获与免疫记忆有重要作用,因而被称为网状内皮系统。头肾同时也是生血中心,类似于哺乳类的骨髓,但由于缺乏特异性抗体,各种前体细胞和干细胞无法识别,因此生血过程仍不明[4]。多数鱼类的脾脏与高等动物类似,由红髓和白髓组成,前者占据了 脾脏的绝大部分,主要包含巨噬细胞和淋巴细胞;而后者则主要为黑色素巨噬细胞中心和椭球体。黑色素巨噬细胞中心是裂解红细胞的主要组织,而且能以免疫复合体的形式长期驻留抗原,因而被认为是高等动物生发中心的类似结构。椭球体为小动脉的末端,含有网织细胞和巨噬细胞,可能与血液携带抗原的捕获有关。粘膜相关淋巴组织包括皮肤、肠和鳃淋巴组织,但鱼类尚未发现与哺乳类派尔氏结相似的组织。在这些淋巴组织中可见淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞、浆细胞等,在固有免疫和获得性免疫应答中具有一定的作用[5??7]。 2??主要免疫细胞的特性与功能 鱼类主要的免疫细胞包括淋巴细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、血栓细胞、树突状细胞、黑色素巨噬细胞等。由于鱼类普遍缺乏各种免疫相关的特异性抗体,因此细胞的生物学鉴定基本是参照高等动物相关细胞以间接方式开展的。目前研究较为深入的有巨噬细胞、T/B淋巴细胞。金鱼由于成功构建了肾脏原代巨噬细胞系从而为鱼类巨噬细胞的鉴定提供了最为可信的证据。金鱼的巨噬细胞在形态、吸附特性、多核巨细胞的形成、非特异性酯酶活性、趋化性等方面均有着哺乳动物巨噬细胞的特征,特别是具有吞噬利什曼原虫和绵羊红细胞的能力证明了金鱼巨噬细胞的生物学特性。同时金鱼巨噬细胞也能够对脂多糖和巨噬细胞活化因子产生应答,生成活性O2与NO中间体。此外,与哺乳动物相类似,金鱼的巨噬细胞集落刺激因子是活化巨噬细胞并使其增殖最重要的细胞因子,其受体CSF??1R仅在巨噬细胞谱系中表达。M??CSF还对巨噬细胞的功能有重要的调节作用,能有效活化单 核/巨噬细胞并增强其趋化性、吞噬性和抗菌性,促进纤维酶原、前列腺素E、活性氧与NO中间体的合成,还能诱导其它细胞因子如G??CSF、GM??CSF、Il??1/6/8、TNF??、IFN的合成。这些功能充分说明了鱼类巨噬细胞的免疫学活性。 B细胞是介导体液免疫应答的主要效应细胞,其标志为抗体的合成与分泌能力与MHCII的限制性。通过对重组基因RAG??1/2、TdT、转录因子Ikaros的表达研究,已经确定虹鳟鱼B细胞在头肾中发育形成,而且在不同组织中的B细胞存在异质性。哺乳动物B细胞已知存在不同的发育阶段,从而形成不同的B细胞组成。静息期B细胞高水平表达mIg、MHCII以及转录因子的主要调节分子B细胞特异性活化蛋白Pax??5,与抗原或丝分裂原共存时进入活化阶段,标志为sIg合成水平较低、MHCII表达的上调以及原癌基因c??cmy的激活。活化后的B细胞增殖成为浆细胞,MHCII与mIg表达均下调,Blimp??1起始表达,并下调Pax??5的表达从而增强Ig的合成,同时终止c??cmy的表达,使细胞不再进入分裂周期。目前硬骨鱼的研究表明鱼类的B细胞的成熟、分化与应答与哺乳类的相似[7,15]。比较特殊的是,虹鳟鱼经过抗原诱导静息期B细胞发现,头肾和脾脏均能产生大量的浆细胞,而血液中却未检测到浆细胞的存在。由于鱼类LPS的识别主要依赖于模式识别受体PAMP[16,17][14][8??13],因此这一现象提示鱼类B细胞对抗原的识别与哺乳类有所差异,这与我们在牙鲆的多肽免疫研究中的发现有一定的相似性。此外,近来还发现虹鳟B细胞具有很强的吞噬能力,而且吞噬后通过降解途径形成融合的吞噬溶酶体,进 而杀灭其中的细菌。鱼类的B细胞功能上类似于哺乳类的B??1,膜表面表达单体IgM,以五聚体IgM形式分泌。哺乳类的B??1在发育中的前体细胞??双能B巨噬细胞??及鱼类B细胞的吞噬活性有力的说明B细胞与巨噬细胞在进化中的关联性[18]。 T细胞是适应性免疫应答中关键的效应细胞。在哺乳类等高等动物中已鉴定出至少2种表面标记与表达谱式各不相同的主要亚群,即CD4+和CD8+T细胞,前者为辅助性T细胞,参与免疫应答的几乎每个过程 CD4+为MHCII类限制性,而CD8+为MHCI类限制性。活化的CD4+T细胞有2个亚群,Th1、Th2,主导免疫应答的发展方向??????体液的抗体应答或细胞免疫应答。Th1可调节致炎症细胞介导的免疫应答并产生DTH反应,主要分泌Il??2、IFN??、TNF??等细胞因子;Th2主要可促进B细胞增殖并分化为浆细胞、分泌特异性抗体介导体液免疫和I型超敏反应,分泌的细胞因子主要有Il??4/5/6/10/13等。Il??4/10/12与IFN的共同调节驱使Th0向Th1或Th2的转化。 鱼类由于缺乏T细胞表面的有效标记,因此至今仍未鉴定出与哺乳动物相对应的T细胞及其亚群。实际上,与哺乳类已确定细胞免疫依赖于T细胞不同,目前鱼类T细胞定义是在哺乳动物T细胞特异性有丝分裂原刺激下能够增殖的sIg??细胞[19]。鱼类T细胞的细胞免疫能力是通过体外的混合淋巴细胞反应、细胞因子的合成、T细胞有丝分裂原的诱导增殖与体内的移植排斥反应和DTH反应得到证明的[21]。随着基因组资料的累积,近年来在T细胞基因的克隆方面进展迅 速,已经克隆出包括牙鲆、虹鳟、鲫鱼、斑马鱼等多种鱼类的T细胞表达的主要基因,如TCR、Ikaros、p56、MHCI/II、CD3、CD4、CD8等。从这些基因的组成及其表达蛋白的结构预测中可以推定鱼类具有与哺乳类相仿的T细胞组成与功能。lck[22??26][20] 3??固有免疫与获得性免疫 鱼类是已知兼具固有与获得性免疫最低等的脊椎动物,也具有完全的体液和细胞免疫应答。与哺乳类不同,鱼类的固有免疫系统在抵抗病原体感染的免疫应答中作用更为重要,主要是因为鱼类属于变温动物,淋巴细胞的增殖较为缓慢,获得性免疫应答的发生相对滞后;其次,在进化上鱼类的免疫系统也不如高等动物完善,抗体的亲和力、抗体库的大小均明显低于哺乳类。 3.1??抗原的识别、加工与呈递 抗原识别是启动免疫应答的关键,其实质就是识别自我与非我的过程。对不同性质抗原的识别与加工决定了免疫应答的发展方向。 3.1.1??固有免疫系统的抗原识别 抗原识别是启动免疫应答的关键,其实质就是识别自我与非我的过程。高等脊椎动物固有免疫系统主要通过胚系基因编码的模式识别受体PRR识别多细胞生物通常不表达的保守分子,包括病原体相关分子模式PAMP,如细菌DNA中的CpG、细菌的脂多糖LPS、RNA病毒等等。此外,PRR还可识别宿主自身受损、炎症或凋亡细胞释放的危险信号,以维持免疫自稳。PRR可分为可溶性与膜结合受体两类,前者在鱼类中已分离出补体分子C3、凝集素等等,而后者则有巨噬细 胞和中性粒细胞的????1,3??葡聚糖受体以及TLR。目前已知这些受体可活化的信号通路与哺乳类相似,如补体的经典、凝集素与替代途径、Toll通路等,相应的基因在鱼类中也已克隆出不少于十几种[27??30],说明鱼类固有免疫的抗原识别、信号传导与免疫应答具有高度的保守性。但鱼类也有其自身的特性,例如鱼类的补体系统在低温时就可活化,而且替代途径的效价高出哺乳类数个数量级。同时通过替代途径,鱼类可裂解多种动物的红细胞,而人类则仅限于兔红细胞,提示鱼类能够识别更多的外源细胞表面。其原因可能在于,与人类不同,鱼类的补体存在多种亚型,其中最显著的是C3,可由多个基因编码产生不同的亚型。据此推测鱼类C3结构与功能多样性使之能够识别更多的微生物,因而扩大了固有免疫的识别能力。高效价、活化的温度范围广以及关键成分的多样性使补体成为鱼类强有力的防御体系,也是鱼类对环境的适应结果[31,32]。此外,鱼类的TLR与哺乳类也有显著差异,如TLR5只在鱼类中存在,TLR19??23在哺乳类中也未发现同源基因,虽然有些TLR可能识别的PAMPs与哺乳类相近,但众多的TLR受体也说明鱼 3.1.2??获得性免疫系统的抗原识别、加工与呈递 诱导获得性免疫应答的TD抗原通过APC加以识别,一般存在内外源抗原两种呈递途径。内源性抗原经APC识别后,通过蛋白酶体和泛素的酶解、转运呈递到细胞表面,形成MHCI??抗原多肽复合体,并在CD3等共刺激分子的共同作用下与TCR、CD8形成非共价连接从而为CD8+T细胞所识别,进而产生CTL等细胞免疫应答。外源性 抗原则通过内体途径形成MHCII??抗原多肽复合体,呈递给CD4+T细胞,通过信号传导与细胞因子的合成诱发相应的应答。 鱼类目前已确定单核/巨噬细胞、B细胞具有相似的抗原识别与加工呈递能力,斑点叉尾鮰的单核细胞系通过内吞摄取蛋白抗原,加工后再次将免疫原性肽呈递到细胞表面。同时在大黄鱼中已克隆出蛋白酶体活化因子PA28????,并证明在病毒感染下其表达与MHCI的??链、??2m微球蛋白的表达同步增强,这与哺乳类的内源性呈递途径是一致的[35,36]。我们制备了LCDV的多肽疫苗并免疫牙鲆发现,免疫原性肽不仅能诱导牙鲆产生特异性体液免疫应答,同时也能产生细胞免疫应答,但其原因是抗原呈递到CD4+T细胞继而引发的CTL应答,或是CD8+T细胞通过其它途径加以识别尚不得而知。哺乳类的T????亚群可直接识别抗原,而鱼类也已克隆出??和??,提示鱼类可能也存在这种途径。近来发现鱼类表达MHCII分子的黑色素巨噬细胞、上皮细胞与嗜酸性粒细胞也具有抗原识别与加工能力[26][33,34],提示鱼类拥有更多的APC细胞类群,其呈递方式也可能更为多样化。已知鱼类APC加工抗原的效率与温度有关,斑点叉尾鮰单核细胞在适温条件下二次淋巴细胞增殖的响应速度与强度均优于低温条件,但生理极限低温并不会对APC的抗原呈递功能造成损伤,这与高等动物是不同的[37]。 脊椎动物MHC基因是已知最具多态性的基因,也是抗原呈递途径中的关键基因。MHC基因中最富于多态的部分集中于多肽结合区域,PBR的多样性使其产生不同的等位基因从而呈递不同的抗原多肽, 抗原呈递的这种变异就可能在功能上导致抗病力的差异[38]。MHCI/II分子呈递经蛋白水解的抗原多肽至I类限制性CD8T细胞或II类限制性CD4T细胞。I类分子几乎表达于所有有核细胞表面,而II类则仅限于在淋巴/骨髓系细胞中表达。 与人类不同,通常认为硬骨鱼的MHC基因相对简单,在这一??简单的??MHC基因中最为特殊之处就在于缺乏I、II基因之间的连锁,有可能有助于两类MHC之间相互独立的进化[39]。细胞因子是诱导MHC表达重要的调控因子,IFN介导的MHCI、II表达上调被认为可诱导抗病毒感染的细胞免疫应答。成纤维细胞与其他细胞分泌的IFN??、??以及NK、T细胞表达的IFN????能迅速诱导哺乳类表达MHCI分子。IFN同样也能诱导MHCII的表达,特别是IFN????可活化II类反式作用因子CIITA。I类IFN通过IFN诱导基因因子复合体3与IFN受激反应元件的启动子相结合而活化,而IFN????诱导基因的活化则是通过??活化因子复合体与??活化位点启动子的结合形成的。虽然鱼类MHC结构上比较简单,但抗原呈递中关键基因以及多种免疫基因启动子调控元件的克隆,说明鱼类拥有与高等生物相似的抗原呈递途径和活化机制。 3.2??固有免疫应答 抗原识别后诱导的体液与细胞免疫应答已在鱼类中得到明确界定。鱼类的固有免疫系统也具有天然的物理、化学屏障,如鱼鳞、皮肤、鳃粘膜,上皮组织等。体液中存在的诸多化学因子也有重要的抗感染作用,如转铁蛋白、溶菌酶、抗菌肽等,无须诱导即产生抗感染 作用[31]。与哺乳类相同,鱼类诱导产生的固有免疫应答主要也依赖于细胞因子和趋化因子。现在已经分离出具有生物学活性的鱼类细胞因子和趋化因子包括TNF???? ,在序列上却与II类IFN更为接近,但在功能上仍然相同[49]。这些细胞与趋化因子的作用机理也类似于高等动物,将吞噬细胞招募至感染部位,引发炎症反应、活化补体系统,进而吞噬或裂解侵入的病原体。 3.3??获得性免疫应答 虽然目前还不清楚鱼类T细胞的组成,但T和B细胞介导的获得性免疫应答已经得到证实。高等动物获得性免疫应答的启动是通过T细胞识别抗原多肽与协同刺激分子B7.1、B7.2开始的,活化后的致敏T细胞产生IL??2引起淋巴细胞增殖并分化。感染早期巨噬细胞、NK、DC细胞和T细胞分泌的细胞因子决定了细胞与体液免疫的取向。一般Th1细胞因子通过活化巨噬细胞产生抗胞内病原体的免疫应答,同时强化抗原呈递并诱导T细胞分化。而Th2细胞因子则有IL??4、5、6、10、13,主要抗外源病原体,强化抗体的形成。 低等脊椎动物是否也具有Th1、2免疫应答几十年来一直有争议,近来已证明鱼类具有细胞介导的免疫应答。如上所述,许多抗原呈递途径的关键分子如MHCI、II、TCR、CD3、CD4、CD8都已在鱼类中发现[50],而一些驱使Th1应答的关键细胞因子,如IL??12、18也已在鱼类中克隆,特别是鱼类IFN????的生物学活性已得到确认,说明鱼类可能同样具有CD4亚群。 IFN????主要由Th1T细胞和NK细胞合成、分泌,作用于多种细胞类型,包括巨噬细胞、T细胞、NK细胞,调节固有与细胞介导的免疫应答。其活化形式为一非共价连接的同二聚体,结合到含IFN????受体R1、R2的受体复合体,从而活化胞内的JAK??STAT信号途径,启动核内许多基因的转录。其重要作用还在于使巨噬细胞产生毒性成分如活性氧和氮中间体杀灭胞内细菌,并通过诱导许多宿主抗病毒蛋白如2??,5????寡腺苷酸合成酶、dsRNA依赖的蛋白激酶PKR、鸟苷酸结合蛋白、腺苷脱氨酶。同时还有调节T细胞增殖与分化、介导白细胞运输、强化抗原呈递等作用。IFN????的结构在脊椎动物间高度保守,共有一个签名基序,同时在C末端也有一个对其生物学活性至关重要的核定位序列。PHA刺激以及肾、脾注射PolyI:C均可诱导头肾表达IFN????。重组的rIFN????能显著诱导IFN????诱导基因蛋白10、MHCII??、STAT1,并可强化巨噬细胞的呼吸爆发。缺失核定位序列的重组蛋白不能诱导??IP??10,同时,IFN????诱导表达的??IP??10可被蛋白激酶C抑制剂星状孢子素完全阻断,而U0126则起部分抑制作用,因此证明这是鱼类IFN????的同源基因,并说明在低等脊椎动物中也有保守的Th1应答[43]。 鱼类体液免疫应答已积累了丰富的资料,虽然其Th2诱导细胞的类型与作用机制并未阐明。IL??4是主要由Th2细胞分泌的细胞因子,其主要作用在于介导B细胞和Th2T细胞的分化与增殖。近期已首次克隆出鱼类IL??4样基因,虽然表达谱式与高等动物不同,但经丝分裂原诱导后IL??4样基因在免疫器官表达的显著提升提示该基因参与 的免疫调节作用[51]。鱼类抗体具有与哺乳类相同调理、中和与补体活化作用,但是不同鱼类的体液免疫应答过程存在差异。与其它鱼类不同,大西洋鳕鱼免疫后抗体不发生变化,抗体生成细胞也不增加。研究发现,鳕鱼中性粒细胞的数量异常之多,在PBL中占84%,头肾、脾脏分别为48%、18%,这也在某种程度上反映出鱼类体液免疫应答的特点。 鱼类同种型抗体主要为IgM,除此以外还有IgD、IgZ、IgT以及新发现的IgH。IgH与已知的哺乳类及其它脊椎动物的Ig基因结构有很大差异,有分泌与膜结合形式,也是抗体的主要组成。在脾脏、鳃和肠杯状上皮的表达量很高,此类上皮细胞能连续不断的分泌粘液层保护机体不受感染,而此类抗体在粘膜表面的高表达提示其具有GALT相类似的功能[53]。 特异性细胞毒性细胞及其应答也是鱼类具备的获得性免疫应答功能。斑点叉尾鮰混合淋巴细胞中建立了多种细胞毒性细胞系,包括CTL、NK样细胞系。其中的两种同种异型抗原依赖型的CTL,[52] 硬骨鱼免疫系统的组成与免疫应答机制研究进展70_免疫系统的组成 同种异型特异性,另一种则有广泛的特异性并能杀死多种靶细胞。前者能够被蛋白酶抑制剂或EDTA抑制,说明可能同样利用Ca2+依赖的穿孔素、粒酶介导的裂解途径。而后者则只被蛋白酶抑制剂部分抑制,说明还有其他途径的存在,可能包括FasL/Fas、TNF/TNF??R[21],杀伤靶细胞的机制可能与哺乳类相同。 鲫鱼的CTL应答表现在培养效应细胞克隆再次接触相同的供者细胞株后,在增殖同时还产生相应的杀伤活性[20]。虹鳟鱼在同种异体免疫应答中的效应细胞是阴性选择富集的淋巴细胞,而其它所有磁化富集的组分均无杀灭能力。进一步的RT??PCR结果表明,sIgM??淋巴细胞是PBL中唯一的TCR、CD8表达细胞,而且,经同源同种异体细胞体外再次诱导,此类细胞CD8的表达会再次提升,提示为自体细胞反应性细胞毒性T细胞[54]。 通过注射表达不同MHCI等位基因的红细胞,已发现虹鳟鱼MHCI连锁群是体内移植排斥的决定因素。移植物抗宿主反应在鱼类中也存在,反应与环境温度相关,这与鱼类的变温属性和免疫系统的特性是一致的。大西洋虹鳟已分离出MHCI途径所包含的I类抗原多肽加工呈递的蛋白,其中的PSMB8、9、10构成了多催化性免疫蛋白水解酶复合体,将抗原降解为8??10aa的多肽通过抗原呈递转运相关蛋白转运至ER并与I类分子装配,最后通过高尔基体转运至细胞表面供CD8T细胞识别。目前已经在鱼类中克隆到CD8??、??、IL?? 2、IL??6同源基因以及蛋白酶体基因[25]。此外,通过鲷鱼相关分子模拟CD8??MHCI??TCR复合体的结构与功能结果说明,CD8????与MHCI的结合可提高V??与MHCI的亲和力并强化MHCI/V??复合体的稳定性。CD8、TCR与MHCI的结合部位在空间上是不同的,但对MHC??3结构域的空间取向要求是相似的,这种结构与人类一致 途径。[55][40]。结合功能与分子克隆研究结果,可以明确鱼类具有与哺乳类相似的CTL免疫 4??结语与展望 与哺乳类等高等生物的免疫系统相比,鱼类在免疫功能上保守,在形态上存在较大的差异。为了更好的适应环境,鱼类演化出自身的免疫特性,概括如下:1)鱼类具有完全的固有与获得性免疫应答体系,但其固有免疫作用可能更为重要,主要表现在胚系基因编码受体的种类与抗原识别范围更广,应答启动条件相对较低而免疫效应则相对强化;2)鱼类获得性免疫组成与结构较为简单,应答效率较低,获得性免疫应答的发生相对滞后。这种免疫系统的组成与功能特性与其自身所处的环境和变温性质密不可分。 当前的免疫学体系是建立在哺乳类研究的基础之上的,鱼类免疫学研究基础还十分薄弱。鱼类高度多样化的种类组成、特定的进化地位及其免疫系统的特性,为人类了解自身免疫系统的演化规律以及补充、丰富免疫效应分子、受体等组成与生物学活性有重要意义。鱼类免疫系统所展现出与高等动物不同的独特性质,不仅扩充了免疫学的研究范围,其深入研究也必将为更深层次揭示人类的免疫系统提供科学依据。同时,鱼类免疫学研究对于养殖病害的免疫防治也具有指导意义,因此,人们对鱼类免疫系统组成与功能研究的重视程度正在不断加大。 随着分子生物学、基因组学的飞速发展,斑马鱼、河豚的基因组测序相继完成,同时至少还有4种鱼类的基因组测序正在进行当中,这为免疫相关基因的比较基因组学、基因的结构功能鉴定、基因表达的调控等研究奠定了良好的分子基础。在此基础上,诸如基因芯片等高 通量基因表达分析技术的应用,对鱼类免疫系统的网络调节研究产生 了极大的推动作用。近十年鱼类免疫学研究的主要成果大都源自分子 克隆技术,但基因克隆技术对于从根本上认识鱼类免疫系统还远远不 够,各种淋巴/效应细胞系、单克隆抗体等细胞、蛋白质水平适当工具 的开发应用,成为鱼类免疫研究的当务之急。 参考文献: [1]??PRESSC,EVENSEN??.Themorphologyoftheimmunesysteminteleostfishes[J].FishShellfishImmunol.,1999,9:309??318 [2]??BOWDENTJ,COOKP,ROMBOUT.Developmentandfunctionofthethymusinteleosts[J].Fish&ShellfishImmunol.,2005,19:413?? 427. 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ProgressinResearchforComponentsoftheImmuneSystemand MechanismoftheImmuneResponseinTeleost WANGWei??wei,WUSu??qi,SUNXiu??qin,FANTing??jun 2.FirstInstituteofOceanography,SOA,Qingdao266061,China)1,2221Teleostkeepsimmunologicallyconservativeinitsimmunegenes,theimmunacytes,andtheirfunctions,andthereexistthedistinctdiffer??encesfromeachotherinthemorphologyandstructureofimmuneorgansandtissues.2)Teleostpossessesaperfectinnateandadaptiveimmuneresponsesystem,anditsinnateimmunitymayplayamoreimportantroleasthegerm??lineencodedreceptorsrecognizeawiderrangeofantigenswithalowerthresholdofinitia??tionandastrongereffectforimmuneresponses.3)Theadaptiveimmunityisofacomparativelysimplercomponentsandorganizationhierarchy,itsimmuneresponseinitiationfurtherlagsbehind,andthere??sponseeffectisweaker.Thecharacteristicsofteleostimmunecomponentsandthefunctionsreflectthena??tureofitspoikilothermyandtheadaptationtoenvironments. Keywords:fish;immunesystem;review Received:March27,2009 篇二 : 免疫系统与免疫功能 [)篇三 : 免疫学:免疫学-免疫，免疫学-发展简史 所谓“免疫”原由拉丁字“immunis”而来，其原意为“免除税收”， 也包含着“免于疫患”之意。免疫学是研究生物体对抗原物质免疫应答性及其方法的生物-医学科学。免疫应答是机体对抗原刺激的反应，也是对抗原物质进行识别和排除的一种生物学过程。免疫学检测方法可分为体液免疫和细胞免疫测定。20 世纪初， Landsteiner 等应用偶氮蛋白的人工结合抗原，即以芳香族有机化学分子偶联到蛋白质分子上形成的抗原，研究抗原抗体反应特异性的物质基础，从中认识到，抗原特异性实际上是由一些小分子的结构及构象决定的，进而提出了关于抗原抗体反应的格子学说，从理论上解释了血清学反应现象。 现代免疫学_免疫学 -免疫 、干扰素 、肿瘤坏死因子 、集落刺激因子 等细胞因子，对其生物学功能、作用特点有了进1步的了解。在此基础上，通过基因技术，可大批量生产细胞因子，促进了细胞因 子在临床治疗和实验研究中的应用。 免疫细胞膜分子种类很多，主要包括 T 、 B 细胞抗原识别受体、主要组织相容性抗原、白细胞分化抗原 、促分裂素受体、细胞因子受体、免疫球蛋白受体，以及其它受体和分子。20 世纪初，人们发现在不同种属或同种不同个体间进行正常组织或肿瘤移植时出现的排斥反应是由细胞表面主要组织相容性分子决定的。此后，人们 又注意到 T 细胞识别抗原时，存在 MHC 的限制性即 T 细胞抗原受体 在识别异己抗原时，同时识别自身 MHC 分子。 人们对白细胞分化抗原 的大量研究，揭示了 T 细胞亚群的功能、细胞激活途经和膜信号的转导及细胞分化过程中的调控等机制。此外，在研究细胞毒性T 细胞杀伤作用时，发现 CTL 表达的 FasL 可与靶细胞表达的 Fas 结合，引起靶细胞内半胱天冬蛋白酶级联活化，裂解 DNA ，导致靶细胞死亡称为细胞程序性死亡或细胞凋亡。 六、应用免疫学的发展 1975 年 Kohler 和 Milstein 首创杂交瘤技术。他们将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞致敏的 B 细胞在体外进行融合形成杂交瘤。这种杂交瘤细胞既保持了骨髓瘤细胞大量无限制生长繁殖的特性，又具有合成和分泌抗体的能力。应用该技术可产生均一的、只针对单一抗原决定基的抗体，称为单克隆抗体。McAb 具有纯度高、特异性强、可大量生产等优点，已被广泛应用于血清学诊断、免疫细胞及其它组织细胞表面分子的检测，并通过与核素、各种毒素或药物化学偶联进行肿瘤导向治疗研究。 将分子生物学技术应用于免疫学研究也是项突破性成就。利用分子杂交技术和分子遗传学理论制备的基因工程抗体如完全人源化抗体、单链抗体及双特异性抗体等较 McAb 更具优越性。20 世纪 80 年代，分子杂交技术就被用于研究免疫球蛋白分子、 T 细胞受体分子、补体、细胞因子，以及 MHC 分子等的基因结构、功能及其表 达机制。20 世纪 80 年代出现的聚合酶链反应是1种体外核酸扩增技术。应用该技术制备重组疫苗、 DNA 疫苗及转基因植物疫苗，为免疫预防开辟了崭新的前景。而利用基因工程制备重组细胞因子的广泛开展，已取得了较大的经济效益和社会效益。 现代免疫学_免疫学 -免疫功能 巨噬细胞 现代免疫学认为，机体的免疫功能是对抗原刺激的应答，而免疫应答又表现为免疫系统识别自己和排除非己的能力。免疫功能根据免疫识别发挥作用。这种功能大致有:对外源性异物的免疫防御;去除衰退或损伤细胞的免疫，以保持自身稳定;消除突变细胞的免 疫监视。 只有免疫系统在正常条件下发挥相应的作用和保持相对的平衡，机体才能维持生存。如果免疫功能发生异常，必然导致机体平衡失调，出现免疫病理变化。 免疫系统在发挥免疫功能的过程中，识别是个重要的前提。一切生物都具有这种能力。单细胞生物只具有分辨食物、入侵微生物和本身细胞成分等低级的识别功能。脊椎动物的机体免疫系统逐渐完善，不仅具有完整的免疫器官和免疫细胞，而且免疫活性细胞还能产生特异性抗体和琳巴因子，从而准确地识别自己，排除异物以达到机体内环境的相对稳定，这对保护自己、延续种族和生物进化都有重大意义。高等生物的免疫系统充分发展，它对内外环境的各种抗原异物 刺激既表现出多样性和适应性，又表现出特异性和回忆性，这对生物的进化过程、生物种系的生存和适应具有重大影响。 抗原抗体 免疫功能是免疫系统在识别和清除“非己”抗原的过程中所产生的各种生物学作用的总称。主要包括: 1.免疫防御。 2、免疫自稳 是机体免疫系统维持内环境相对稳定的1种生理功能。 正常时:机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的血细胞和抗原,抗体复合物，而对自身成份保持免疫耐受 异常时:发生生理功能紊乱、自身免疫病等。 单克隆抗体技术 3、免疫监视 是机体免疫系统及时识别、清除体内突变、畸变和病毒干扰细胞的1种生理保护作用。 丧失:机体突变细胞失控，有可能导致肿瘤发生;或出现病毒的持续感染。 现代免疫学_免疫学 -免疫性疾病 免疫性疾病是免疫调节失去平衡影响机体的免疫应答而引起的疾病。 广义的免疫性疾病还包括先天或后天性原因导致的免疫系统结构上或功能上的异常。其中自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体 的成分发生免疫反应，造成损害而引发的疾病。在某些因素影响下，机体的组织成分或免疫系统本身出现了某些异常，致使免疫系统误将自身成分当成外来物来攻击。这时候免疫系统会产生针对机体自身一些成分的抗体及活性淋巴细胞，损伤破坏自身组织脏器，导致疾病，如:类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症、强直性脊柱炎等。 数据显示，在我国类风湿关节炎的患病率为0.24-0.3%，女性多于男性，约2-3:1，在任何年龄均可发病，以40-六十岁最多。类风湿关节炎是1种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，反复发作。初期表现为关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期可能导致关节僵直、畸形、功能障碍，致残率较高。 强直性脊柱炎是1种主要累及中轴骨骼的自身免疫性疾病，也可累及其他组织，如心脏、眼部、肺部等。该病具有高致残性，如不及时有效治疗将造成脊柱强直、驼背畸形，严重影响患者正常生活。我国有超过500万的强直性脊柱炎患者，发病年龄通常在13-31岁，其中大部分为20-三十岁年轻人，男性多于女性。 现代免疫学_免疫学 -检测方法 免疫学检测方法可分为体液免疫和细胞免疫测定。 抗体抗原反应 1( 体液免疫测定主要利用抗原与相应抗体在体外发生特异性结合，并在一些辅助因子参与下出现反应，从而用已知抗原或抗体来测知未知抗体或抗原。此外，尚包括检测体液中的各种可溶性免疫分子，如补体、免疫球蛋白、循环复合物、溶菌酶等。 2( 细胞免疫测定法是根据各种免疫细胞表面所具有的独特标志和产生的细胞因子等，测定各种免疫细胞及其亚群的数量和功能，以帮助了解机体的细胞免疫水平。 体液免疫检测法 1.凝集反应。 颗粒性抗原与相应抗体特异性结合，在电解质参与下形成肉眼可见的凝集物，称之为凝集反应。 1)直接凝集反应。颗粒性抗原与相应抗体直接结合所产生的凝集现象，前者多为细胞表面的结构成分，如细菌或红细胞的表面结构抗原。?玻片法:多用于抗原的定性检测。?试管法:多用于抗体的定量检测。 2)间接凝集反应。将可溶性抗原吸附于载体颗粒的表面，称之为致敏颗粒。当致敏颗粒与相应抗体结合，就可以出现凝集现象。这个反应常用于测定细菌性抗体、病毒性抗体、钩端螺旋体和梅毒螺旋体抗体及某些自身抗体。 根据凝集反应的原理，还有间接凝集抑制试验、反向间接凝集试验、协同凝集试验等。 2(沉淀反应。 可溶性抗原与相应抗体特异性结合，在电解质参与下，形成沉淀物，称为沉淀反应。沉淀反应的抗原多为多糖、类脂、蛋白质等。 1)单向扩散试验。这是1种抗原定量试验，是可溶性抗原在含抗体的琼脂介质中扩散的沉淀反应。此法常用于检测血清免疫球蛋 白和补体各成分的含量。 2)双向扩散试验。这是可溶性抗原与抗体在琼脂介质中相互扩散的沉淀反应。本法常用于定性试验，如检测血清免疫球蛋白、甲胎蛋白、乙型肝炎表面抗原等。单克隆抗体技术 3)对流免疫电泳。对流电泳是一敏感快速的检测方法，即在电场作用下的双向免疫扩散。此法常用于检测血清中的乙型肝炎表面抗原与甲胎蛋白等。 3(中和试验。 特异性抗体可抑制相应抗原物质的活性，抗体使相应抗原的毒性或传染性消失的反应为中和试验。例如抗毒素中和外毒素的毒性，病毒的中和抗体可使病毒失去感染性等。诊断风湿热的抗链球菌溶血毒素“O”试验也为1种中和试验。乙型溶血性链球菌能产生1种溶解人、兔红细胞的溶血毒素“O”，该毒素的溶血毒性可被抗溶血毒素“O”抗体所中和而不出现溶血。试验时将病人血清与溶血毒素“O”混合，作用一段时间后加入人红细胞，红细胞不被溶解为阳性反应，表示病人血清中存在抗溶血毒素“O”抗体。血清抗体效价达400单位以上时提示患者曾感染乙型溶血性链球菌，有助于风湿热的诊断。 4.免疫荧光法。 是应用荧光素染料来标记抗体，但不影响其活性，此种抗体称荧光抗体。用已知种类的荧光抗体浸染待检的含有抗原的细胞或组织切片，如有相应抗原存在，则抗原即与此种抗体发生特异性结合，形成复合物而粘着在细胞上，不易洗脱，在荧光显微镜下成为发出荧光 的可见物，可达到诊断或定位的目的。包括直接法和间接法。 5(酶联免疫吸附试验。 本法的原理是利用酶标记的抗原或抗体，以测定被检标本中有无相应的抗原或抗体。有间接法、双抗体法、竞争法3种。 6(溶血空斑试验。 7(免疫印迹技术。 免疫印迹或免疫转印技术 抗体抗原反应 创建的DNA印迹术 : 中山大学、山东大学、暨南大学、中南大学、河北医科大学、武汉大学、南京医科大学、天津医科大学、安徽医科大学、汕头大学、河南大学、首都医科大学、西安交通大学、遵义医学院、东南大学、三峡大学 B 等 : 南京大学、辽宁医学院、郑州大学、内蒙古医学院、新疆医科大学、南华大学、南通大学、佳木斯大学、山西医科大学、江苏大学、贵阳医学院、南开大学、青岛大学、温州医学院、兰州大学、扬州大学、滨州医学院 C 等 :略 篇四 : 鸡免疫系统及免疫器官功能综述 一。 鸡免疫系统包括:先天性和后天性;二。获得性免疫系统:体液免疫和细胞免疫; 三。所谓体液免疫，即以B cells产生抗体来达到保护目的的免疫机制。负责体液免疫的细胞是B细胞。体液免疫的抗原多为相对分子质量在10,000以上的蛋白质和多糖大分 子，病毒颗粒和细菌表面都带有不同的抗原，所以都能引起体液免疫。 简单构架:体液免疫-B淋巴细胞-浆细胞和记忆细胞-1是浆细胞产生抗体直接中和病毒，2是浆细胞与吞噬细胞，它们 免疫细胞 寿命长、对抗原十分敏感，能“记住”入侵的抗原。 当同样抗原第二次入侵时，能更快的做出反应，很快分裂产生新的浆细胞和新的记忆细胞，浆细胞再次产生抗体消灭抗原。这就是二次免疫反应。它比初次反应更快，也更强烈。 体液免疫的2个关键: 产生高效而短命的浆细胞，由浆细胞分泌抗体清除抗原; 产生寿命长的记忆细胞，发生二次反应立即消灭再次入侵的同样抗原。 体液免疫功能的检测 临床上1个反复发作的化脓感染，常使医生想到患者是否有免疫缺陷病，一般原发免疫缺陷发病年龄很小，而继发免疫缺陷病人多在三十岁以上。绝大多数免疫缺陷病人多表现为体液和细胞免疫同时受损，所以应全面检查这两方面的功能。遗憾的是，目前应用的检测方法的局限性，其结果常难以得出明确结论。 免疫球蛋白的定量检测 1(血清免疫球蛋白的测定 血清免疫球蛋白的测定是检查体液免疫功能最常用的方法。由于目前还没有发现由IgD和IgE缺陷所致疾病，所以通常检测IgG、IgM、IgA，这3类Ig即可代表血清Ig的水平。检测发现3类Ig水平均明显低下，就 可考虑体液免疫缺陷。但在分析儿 免疫细胞 童Ig水平时，应注意Ig的水平随年龄而变化。体液免疫功能缺陷首先考虑患者血清Ig 水平，如果所有类别Ig水平均降低，即称为一般性联低丙种球蛋白血症。如果免疫球蛋白水平极度低下，或IgG、IgM、IgA,3类Ig总量低于2mg/ml则称为严重低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症。如果只1种或2种Ig水平降低，则称为异常丙种球蛋白血症。一般性低丙种球蛋白血症多见于继发性免疫缺陷病。无丙种球蛋白血症常见于原发免疫缺陷病。但是常有约50%IgA缺陷病人无临床症状，伴有反复感染的IgA缺陷病人常同时有IgG的缺陷。常规的定量检测血中Ig的方法是单向免疫扩散和免疫比浊法。 2(分泌型IgA的测定SIgA是粘膜抗感染的重要因素，但是粘膜抗感染还包括少量渗出的IgM和IgG，还有细胞免疫的作用。由SIgA缺陷病人常可检测出针对牛奶或其他食物蛋白的沉淀抗体和自身抗体，说明机体对抗原蛋白质吸收异常，同时也存在免疫调节系统的功能紊乱。一般来说血清IgA缺陷病人常伴有SIgA缺陷，反之亦然。说明在机体中血清IgA和SIgA之间有某种生物相关性。最近也有报导少数SIgA缺陷病人的血清IgA水平正常，因而分别检查血清中和分泌液中IgA水平还是有必要的。目前用免疫比浊法可较精确地测定分泌液中IgA时和IgM和IgC水平。在用单向免疫扩散和免疫比浊法定量IgA时，因抗血清是针对这两型共有的α链的，故不能区 分SIgA和血清检测体液免疫功能的另1种方法是定量测定正常人体内的几种常见的抗体水平。常见的抗体通常是指嗜异性凝集素、抗溶血素O抗体以及麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒的抗体。 在严重免疫缺陷病人缺乏上述抗体，常见抗体的缺损可验证或支持免疫蛋白测定的结果。然而对于比较复杂的免疫缺陷，由于这类抗体主要反映过去的免疫应答能力，此外这种初次应答能力持续期短，易于消退，所以对新近发生的继发性免疫缺陷的诊断帮助不大。 B细胞数目及功能的检测 原发性免疫缺陷和继发性免疫缺陷均可导致体液免疫功能下降。原发性体液免疫功能缺陷可能由于B细胞分化障碍，细胞内合成Ig功能紊乱或由于抑制性细胞功能过强。继发性体液免疫功能降低可能由于蛋白质大量丢失，蛋白质吸收障碍、营养不良、免疫抑制治疗的副作用，病毒感染等。在诊断原发性体液免疫功能缺损中可检查B细胞的数目和功能以确定造成缺损的原因。 1(外周血B细胞数目的检测首先进行常规的外周血白细胞总数和分类计数检查，这些结果是评价病人免疫系统功能状态的基本资料。由于在全血中淋巴细胞所占比例很少，而T细胞和B细胞不能藉形态学特征分类，所以外周血B细胞数检测需先从全血分离出富含淋巴细胞的单个核细胞。再依靠B细胞表面有免疫球蛋白分子或其他特征来检查B细胞。常用的方法是将待检者的PBM用FITC标记的免疫抗人Ig作直接免疫荧光染色，在荧光显微镜下显荧光的细胞为带有表面免疫球蛋白的B细胞。正常人B细胞的约占PBM的 10%。 2(外周血B细胞功能的检测 分离受检者血液PBM细胞，体外培养时加入B细胞刺激物如RWM或SAC后由B细胞变成Ig分泌细胞的数量。体液免疫功能缺损患者，其PBM对PWM和SACA刺激的反应降低，产生Ig分泌细胞数正常人显著减少。在进1步检查这种免疫缺损的原因，则应检查是由B细胞或TH细胞缺损所致，还是由于TS细胞数量或活性增强引起的。 抗体形成细胞计数:检查人类Ig分泌细胞是用反向溶血空斑检测法。将待检人的PBM、用SPA包被的SRBC、兔抗人Ig抗体、补体4种成分混合，灌入用两张玻片做成的小室，密封好，放入温箱培养1-3小时，，在此期间，作为抗人Ig抗体的免疫IgG的FC段可与SRBC表面SPA结合，当Ig分细胞分泌出游离的Ig分子时，这些人Ig分子与SRBC表面的抗人Ig抗体结合形成免疫复合物，就可以活化补体，使SPA-SRBC溶解，因此在Ig分泌细胞周围形成1个圆形的溶血区，称为溶血空斑，每1个溶血的空斑就代表1个Ig分泌细胞。 检查小鼠Ig分泌细胞应用的溶血空斑试验比较简单，即SRBC免疫注射小鼠，4天后取脾制成单个细胞悬液，加入一定量SRBC混合，在补体参加下，产生抗体的细胞分泌出的Ig与SRBC结合在补体作用下，溶血，表现肉眼可见的溶血空斑。计数空斑数代表分泌抗体的细胞数。 循环过程 体液免疫是1个相当复杂的连续过程，大体上可以分 为3个阶段。 感应阶段 抗原进入机体后，除少数可以直接作用于淋巴细胞外，大多数抗原都要经过吞噬细胞的摄取和处理，经过处理的抗原，可将其内部隐蔽的抗原决定簇暴露出来。然后，吞噬细胞将抗原呈递给T细胞，刺激T细胞产生淋巴因子。少数抗原可以直接刺激B细胞。 反应阶段 B细胞接受抗原刺激后，开始进行一系列的增殖\分化，形成效应B细胞。在这个过程中，有一小部分B细胞成为记忆细胞，该细胞可以在体内抗原消失数月乃至数十年以后，仍保持对抗原的记忆。当同1种抗原再次进入机体时，记忆细胞就会迅速增殖、分化，形成大量的效应B细胞，继而产生更强的特异性免疫反应，及时将抗原清除。 效应阶段 在这一阶段，抗原成为被作用的对象，效应B细胞产生的抗体可以与相应的抗原特异性结合，发挥免疫效应。例如，抗体与入侵的病菌结合，可以抑制病菌的繁殖或是对宿主细胞的黏附，从而防止感染和疾病的发生;抗体与病毒结合后，可以使病毒失去侵染和破坏宿主细胞的能力。在多数情况下，抗原抗体结合后会发生进1步的变化，如形成沉淀或细胞集团，进而被吞噬细胞吞噬消化，等等。 免疫异同体液免疫 指B细胞在T细胞辅助下，接受抗原刺激后形成效应B细胞和记忆细胞。效应B细胞产生的具有专一性的抗体与相应抗原特异性结合后完成的免役反应。体液免疫的关键过程是产生高效而短命的效应B细胞，由效应B细胞分泌抗体清除抗原。产 生寿命长的记忆细胞,在血液和淋巴中循环，随时“监察”，如有同样抗原再度入侵，立即发生免疫反应以消灭之。 免疫功能 而且还相互配合共同发挥免疫效应。病毒感染过程中，往往是先通过体液免疫来阻止病毒在机体内传播，若病毒已经侵染到寄主细胞中，就要通过细胞免疫.这是效应T细胞与靶细胞结合，使靶细胞通透性改变,渗透压发生变化，最终导致靶细胞破裂死亡。 胞内寄生物 体液免疫先起作用，阻止寄生物的散播感染;当寄生物进入细胞后细胞免疫将抗原释放;再由体液免疫最后清楚。若细胞免疫不存在时，体液免疫也将大部分丧失。 机体关系 机体内各系统可抽象地以集合概念表明，则神经，免疫和内分泌三系统间的关系可以图10-1中的集合群表示。其中3个集合两两重叠处可分别代表神经与免疫，免疫与内分泌及神经与内分泌间的共同范畴，而三重叠部应视为神经、免疫和内分泌的共同内容。集合间各有种组合方式可罗列如表10-1和图10-2。 图10-1神经、免疫和内分泌系统的关系 体液免疫 机体关系 图10-2N、I、E间作用方式 由表10-1可见，神经免疫内分泌学与神经内分泌学、神经免疫学和免疫内分泌学相比，涉及更为复杂的系统间影响和作用。内内涵 广泛，并以NE、NI和IE间的联系为基础。系统间作用方式，既有直接和间接之分，亦要同时和先后之别，系统间交互作用的性质可为增强、减弱、修饰、允许或协同，借变频、变时和变力等方式体现。系统间作用的属性，可有生理和病理性之分，是质和量的互变过程。上述关系图示为二维描述，实际应为立体过程，结合时间变量，则3大系统间的交互影响即为四维图象，这难以直观图示。 鉴于目前描述神经，免疫和内分泌系统间关系的术语较多且易混淆，缺乏统一性，故应确定术语的范畴及相互关联系，以决定相应学科内容及领域。 作用机制 当抗原第一次感染人体时，会被先天免疫的细胞所吞噬、清除，而其中一部分细胞特称APC——在刺激B细胞方面主要为树状细胞，APC抗空呈现细胞，它们除了能吞噬、分解抗原，还能将分解后的碎片呈现给Bcell，使之活化、分裂，并经clonoalselection 节选出对抗原最具亲和力的抗体，，抗体的变异区能与抗原产生专一性的结合，阻止它感染正常细胞，并用另一端的FCportion与巨噬细胞结合，使巨噬细胞吞噬抗原，达到消菌的目的。 活化的B细胞在过一段时日后会把分泌的抗体由lgm转变为lgG。lgG在人体的寿命远较lgm长，约6个月。受过第一次刺激的B细胞在四周后变为记忆B细胞，除了分泌lgG外，它还能在第二次感染时以更快的时间产生更多的抗体，同时，menory Bcell在人体特定抗原的感染而言是具有终身的保护作用的。这也是是打疫苗能保护1个人免疫受特定病菌感染的原因。 相关术语 在现代内分泌学的理论体系中，“内分泌”概念应包括内分泌、神经内分泌、旁分泌和自分泌等方式;而激素的内涵亦大为增加，诸如局部激素、循环激素、神经激素等，而许多免疫因子如淋巴因子和单核因子等均符合激素的标准;严格地讲，神经系统和免疫系统既与内分泌系统有种种区别，又有诸多共性，这也是系统间相互影响的基础。表10-1N、I、E间的作用和联系方式及相应学科划分。 细胞免疫和体液免疫是借助于血液循环、淋巴循环或组织液而进行和实现的生理过程，而神经内分泌调控也最终由循环血液或组织液完成，故在此交汇路途上难免发生交叉性影响和作用。所以神经内分泌或免疫内分泌联系在活体内必将受到免疫或神经源性因素的影响。已研究的神经免疫学领域和内容，绝大多数发现有内分泌因素或成份的参与。精神和心理活动以及行为的共同基础是中枢神经系统的高级功能活动，由此可把精神神经免疫学及行为神经免疫心理学划入神经免疫内分泌学，作为其重要的分支学科。 神经免疫内分泌学可直接引用神经科学、免疫学和内分泌学的相关概念和理论，其研究方法应是跨学科的，研究工作应采用多重指标，全面观察，对相关临床问题的考察，更应从多方面入手，分清主次矛盾，并应考虑与其它系统的联系和影响，以期在不同水平上全面而完整地反映机体的真实生理过程。 细胞免疫过程: 简单构架:T细胞-1是致敏T细胞产生直接杀伤，2是致敏T细胞产生细胞因子和非特异性细胞活性增强的免疫反应;狭义指T 细胞介导的免疫。 细胞免疫大战 细胞免疫T细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体的细胞中时，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用，统称为细胞免疫。 简单介绍 同体液免疫一样，细胞免疫的产生也分为感应、反应和效应3个阶段。其作用机制包括2个方面:致敏T细胞的直接杀伤作用。当致敏T细胞与带有相应抗原的靶细胞再次接触时，两者发生特异性结合，产生刺激作用，使靶细胞膜通透性发生改变，引起靶细胞内渗透压改变，靶细胞肿胀、溶解以致死亡。致敏T细胞在杀伤靶细胞过程中，本身未受伤害，可重新攻击其他靶细胞。参与这种作用的致敏T细胞，称为杀伤T细胞。通过淋巴因子相互配合、协同杀伤靶细胞。如皮肤反应因子可使血管通透性增高，使吞噬细胞易于从血管内游出;巨噬细胞趋化因子可招引相应的免疫细胞向抗原所在部位集中，以利于对抗原进行吞噬、杀伤、清除等。由于各种淋巴因子的协同作用，扩大了免疫效果，达到清除抗原异物的目的。 在抗感染免疫中，细胞免疫主要参与对胞内寄生的病原微生物的免疫应答及对肿瘤细胞的免疫应答，参与迟发型变态反应和自身免疫病的形成，参与移植排斥反应及对体液免疫的调节。也可以说，在抗感染免疫中，细胞免疫既是抗感染免疫的主要力量，参与免疫防护;又是导致免疫病理的重要 因素。 T细胞是细胞免疫的主要细胞。其免疫源一般为:寄生原生动物、真菌、外来的细胞团块。细胞免疫也有 记忆功能。 .细胞免疫的机制和过程 几乎所有的细胞表面都有MHC-I,CD8+T细胞能识别细胞表面的MHCI+抗原复合物，识别后进行攻击。 根据功能不同T细胞可分为3类，其表面均有相应的受体，具有抗原特异性:细胞毒性T 细胞免疫示意图 细胞、辅助性T细胞、抑制性T细胞。Tc细胞 作用是消灭外来病原。 病毒感染细胞后，细胞表面呈现病毒表达的抗原，并结合到细胞表面的MHC-I类分子的沟中，形成MHC-抗原结合物。被Tc细胞接触、识别后，Tc分泌穿孔素，使靶细胞溶解而死，病毒进入体液，被抗体消灭。癌变细胞也是Tc攻击目标，免疫功能低下的人群容易患癌症。TH细胞 —CD4 receptor 又叫辅助性T细胞，对各种免疫细胞，Tc、Ts、B都有辅助作用，对于免疫具有重要作用。 TH的受体能识别与MHC-II结合的外来抗原。MHC-II类分子存在于巨噬细胞和B细胞表面。巨噬细胞吞噬入侵的细菌等微生物，在细胞内消化、降解，抗原分子与MHC-II类结合呈现在细胞表面，将抗原传递给具有相同MHC-II类分子的TH，同时，Mφ分泌白介素-1，刺激TH，促使其分泌白介素-2，它促进TH，形成正反馈，刺激T淋巴细胞分化出Tc，刺激B细胞分化出浆细胞和记忆细胞。Ts细胞 —CD8 receptor 抑制性T细胞，只有在TH的刺激下才发生作用。在外来的抗原消灭殆尽时，发挥作用而结束“战斗”。细胞免疫的全过程: 在细胞免疫中蛋白类抗原由抗原提呈细胞处理成多肽，它与MHC结合并移至APC表面，产生活化TCR信号;而 抗原与T淋巴细胞表面的有关受体结合就产生第二膜信号，协同刺激信号。在双信号刺激下，T淋巴细胞才能被激活就是Bretcher-Cohn 双信号模式。T淋巴细胞被激活后转化为淋巴母细胞，并迅速增殖、分化，其中一部分在中途停下不再分化，成为记忆细胞;另一些细胞则成为致敏的淋巴细胞，其中Tc有杀伤力，使外源细胞破裂而死亡。TH细胞分泌白介素等细胞因子使Tc、Mφ以及各种有吞噬能力的白细胞集中于外来细胞周围，将外来细胞彻底消灭。 在这一反应即将结束时，Ts开始发挥作用，抑制其他淋巴细胞的作用，终止免疫反应。 记忆细胞不直接执行效应功能，留待再次遇到相同抗原刺激时，它将更迅速、更强烈地增殖分化为效应细胞，有少数记忆细胞再次分裂为记忆细胞，持久地执行特异性免疫功能。细胞免疫与器官移植 器官移植在同卵双胞胎之间进行较易成功，这是因为两者的基因组是一样的，细胞表面的MHC分子也是一样的，两个个体都不排斥对方的器官。 激素、放射线照射、药物等可以抑制受体的免疫功能，增加移植手术的成功率。但它同时增加了感染疾病的可能性。虽然环孢素选择性抑制T细胞的功能，但也会影响免疫系统的其他功能。 临床器官移植还存在外来器官排斥受体的问题:例如骨髓移植，当供着骨髓植入受者后，外来骨髓的淋巴细胞对受体的各组织进行攻击，其后果可致受者死亡。细胞免疫什么时候开始发挥作用 T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的淋巴因子的协同杀伤作用，统称为细胞免疫。同体液免疫一样， 细胞免疫的产生也分为感应、反应和效应3个阶段。其作用机制包括2个方面:致敏T细胞的直接杀伤作用。当致敏T细胞与带有相应抗原的靶细胞再次接触时，两者发生特异性结合，产生刺激作用，使靶细胞膜通透性发生改变，引起靶细胞内渗透压改变，靶细胞肿胀、溶解以致死亡。致敏T细胞在杀伤靶细胞过程中，本身未受伤害，可重新攻击其他靶细胞。参与这种作用的致敏T细胞，称为杀伤T细胞。通过淋巴因子相互配合、协同杀伤靶细胞。如皮肤反应因子可使血管通透性增高，使吞噬细胞易于从血管内游出;巨噬细胞趋化因子可招引相应的免疫细胞向抗原所在部位集中，以利于对抗原进行吞噬、杀伤、清除等。由于各种淋巴因子的协同作用，扩大了免疫效果，达到清除抗原异物的目的。 在抗感染免疫中，细胞免疫主要参与对胞内寄生的病原微生物的免疫应答及对肿瘤细胞的免疫应答，参与迟发型变态反应和自身免疫病的形成，参与移植排斥反应及对体液免疫的调节。也可以说，在抗感染免疫中，细胞免疫既是抗感染免疫的主要力量，参与免疫防护;又是导致免疫病理的重要因素。 T细胞是细胞免疫的主要细胞。其免疫源一般为:寄生原生动物、真菌、外来的细胞团块。细胞免疫也有记忆功能。免疫细胞化学术 免疫细胞化学 是将免疫学基本原理与细胞化学技术相结合所建立起来的新技术，根据抗原与抗体特异性结合的点， 免疫荧光技术示意图 检测细胞内某种多肽、蛋白质及膜表面抗原和受体等大分子物质的存在与分布。肽类与蛋白质种类繁多，均具有抗原性，当将人或动物 的某种肽或蛋白质作为抗原注入另1种动物体内，则产生与该抗原相应的特异性抗体;将抗体从血清中提出后，结合上某种标记物，即成为标记抗体。用标记抗体与组织切片标本孵育，抗体则与细胞中相应抗原发生特异性结合，结合部位被标记物显示，则在显微镜下观察到该肽或蛋白质的分布。用荧光素标记抗体，并于荧光显微镜下观察，称免疫荧光术。如抗体与辣根过氧化物酶等结合，进行酶显示后，可在光镜或电镜观察，用于电镜者则称为免疫电镜术制备技术极大地提高抗体的特异性与免疫组化染色的精确性。继PAP法之后由于生物素-亲合素等试剂的应用，为检测微量抗原、受体、抗体提供了更精确的技术。目前常用的生物素-亲合方法有:标记亲合素-生物素法、桥连亲合素-生物素法，按功能不同分为2类: 2、胸腺 2、免疫母细胞 1、白细胞分化抗原 2、T细胞抗原识别受体 3、B细胞抗原识别受体 4、抗体的Fc段受体 5、主要组织相容性抗原 6、粘附分子 7、促分裂素受体 8、细胞因子受体 9、其它受体和分子 等等 四、T淋巴细胞 1、T细胞表面受体 T细胞抗原识别受体 CD3分子 CD28分子 2、T细胞亚群的分类及功能 3、LAK细胞 如记忆B-细胞也可以做为抗原呈献细胞，它利用其表面免疫球蛋白结合抗原并通过受体介导内吞作用摄入抗原，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II类分子形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+T细胞。 5、兼职抗原提呈细胞 某些细胞通常不表达MHC-II分子，但在炎症过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可表达MHC-II类分子,并能处理和提呈抗原，这些细胞被称为兼职APC。 包括:血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞及活化的T细胞等。 兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病的发生。 八、其他免疫相关细胞 1、骨髓干细胞 2、中性粒细胞:趋化性、吞噬作用、杀菌作用、抗病毒作 用和免疫调节作用。 3、嗜酸性粒细胞:对速发型超敏反应的拮抗调节作用;吞噬作用;抗寄生虫感染;产生炎症介质。 4、嗜碱性粒细胞:参(,与I型超敏反应，参与机体抗肿瘤免疫应答。 5、红细胞:识别和携带抗原;清除循环免疫复合物;增强吞噬作用;增强T细胞依赖性应答;免疫效应细胞作用。 九、淋巴细胞再循环 指外周淋巴器官和组织内的淋巴细胞可经淋巴管进入血流循环于全身，它们又可通过毛细血管后微静脉再回入淋巴器官或淋巴组织内，如此周而复始，使淋巴细胞从1个淋巴器官到另1个淋巴器官，从一处淋巴组织至另一处淋巴组织。这种现象称为淋巴细胞再循环。 除效应性T细胞、幼浆细胞、K细胞和NK细胞之外，大部分淋巴细胞均参与再循环，尤以记忆性T细胞和记忆性B细胞最为活跃，其中T细胞约占70,75%，B细胞为25,30%。。 参与再循环的淋巴细胞多位于淋巴器官或淋巴组织内,其总数约为血中淋巴细胞总数的数十倍，总称为淋巴细胞再循环库。淋巴细胞通过淋巴结再循环一次需18,20小时，通过脾再循环较快， 约需2,8小时。一般T细胞的再循环较B细胞快。 淋巴细胞再循环的意义:可能使带有各种不同抗原受体的淋巴细胞不断地循环，有利于识别抗原，促进细胞间的协作，并使分散于全身的淋巴细胞成为1个有机的统一体。淋巴细胞一旦与相应抗原按能之后，在淋巴结或脾脏内开始发生免疫应答，经抗原刺激的T、B以及记忆细胞经再循环而散布全身并发挥功效。