ANDA国内申报FDA制剂仿制药的申报注册法规--非常实用

ANDA国内申报FDA制剂仿制药的申报注册法规--非常实用 国内申报FDA制剂仿制药申报注册法规(转)--非常实用 我国是世界上最大的原料药出口国之一，由于原料药存在附加值低、环境污染严重和市场相对饱和的特点，很多原料药企业选择以制剂转型为突破口[1]。同时，新药创新性研发正处在瓶颈期，畅销专利药集中到期的市场机遇已经到来，国内外制药企业纷纷角逐制剂仿制药(Abbreviated New Drug Application;ANDA，简称仿制药)国际市场。而制剂ANDA国际市场，尤其是美国等主流市场，迫于不断高涨的医疗支出，政府大力推行仿制药替代原研药的计划促进了制剂仿制药市场的增长[2]，同时FDA(Food and Drug Administration，美国食品药品管理局)对仿制药申请采取鼓励政策。所以，逐步实现制剂仿制药打开美国等主流市场，对国内制药企业未来发展具有重要意义。与我国上百个原料药通过FDA认证相比[3]，制药企业成功进行FDA的制剂ANDA注册寥寥可数。国内制药企业在进行制剂ANDA申请时主要的瓶颈是什么,国内进行过制剂ANDA申报企业的启迪何在,本文首先分析了美国ANDA注册法规，然后通过调查国内已经或有意向向FDA申报制剂ANDA的代表性企业，对其制剂ANDA申报状况和申报难点进行探讨，为国内制药企业进行制剂ANDA申报提供建议，以促进我国制药企业的制剂国际化。 1 美国ANDA注册法规[4] 1.1 美国ANDA审批机构 化学药评审主要由FDA的医药评审与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)负责，而ANDA的评审是由CDER的医药科学办公处的仿制药办公室(OGD，Office of Generic Drugs)负责，负责批准前现场检查(PAI，Pre-Approval Inspection)的是法规事务办公室(ORA，Office of Regulatory Affair)。 1.2 与ANDA申报有关的法规 美国《食品、药品和化妆品法》中505章的j部分，即SEC.505(j)，对ANDA申报有明确的法律规定;而美国《联邦管理法》(Code of Federal Regulations，CFR)的21标题下的314部分，即21CFR314，从法律上了美国新药上市;21CFR320.1.中包含有仿制药的定义。 FDA根据技术的创新发展，更新和出台了众多指南，指导企业解决技术上普遍出现的问题。另外，FDA作为ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，人用药品注册技术规范国际协调会)的主要成员国，在原则上承认和应用ICH的多数技术规定，所以参考ICH的技术规定有利于企业申报ANDA。 1.3 橙皮书(Orange Book) 与我国药品注册不同，FDA专门出版了《经治疗等同性评价批准的药品》(橙皮书)，此书系统地列出了FDA批准的所有药品，按照治疗等同性分类以方便医务人员参考使用;并列出各个品牌药品所申报的各项专利以及FDA给予的行政保护期信息，企业在申报ANDA前需根据橙皮书所列药品专利和保护期情况决定申报的时间和类别，以防止侵犯专利的行为。ANDA为已被FDA批准，在橙皮书上收载并指定参比制剂(Reference listed Drug)的药品。 1.4 制剂申报的原料药管理 FDA对于制剂原料药、非活性成分和制剂包装材料的管理主要是采用药物档案(Drug Master File，DMF)管理体系。DMF有两大优势:一是原料药、包装材料或辅料生产者无需将其化学和生产流程的保密资料提供给客户;二是无需重复为每一个客户提供资料。 2 国内制药企业向FDA申报的状况 2.1 国内ANDA向FDA申报概况 目前，我国有不少制药企业正在尝试ANDA甚至NDA(New Drug Application，新药)的申请。我国有可能实现制剂仿制药向美国FDA申报的国内企业基本上是具有实力的大中型企业，且大多数是通过原料药生产出口进行资本积累，然后发展到仿制药制剂进入国际主流市场的环节。 本文对国内8家已经或打算申报ANDA的代表性制药企业的ANDA申报情况进行了有效的问卷和采访调查。调查概况见表1。 2.2 调查结果及分析 我国企业已经开始尝试打开美国制剂市场，根据目前的研发水平，国内企业已经具备开拓美国制剂ANDA市场的能力，也不乏具备较高研发实力的企业尝试开发NDA。 2.2.1 国内制剂ANDA难以获取FDA认证的法规性因素 欧美制剂市场强调环境保护和员工健康，对环境要求比较高。但我国企业对环保工作不够重视，这是国内企业难以获得美国FDA制剂认证的主要原因之一。 虽然我国有不少企业已经获得原料药FDA的认证，但获得FDA制剂认证的企业却寥寥可数。主要原因可能是欧美市场上的原料药主要依赖进口，若对原料药质量要求过高，则价格会随之升高，或原料药质量无法达到规定标准，FDA则会遭到欧美市场上制剂大企业的反对;另外，制剂生产厂会对原料药进行加工，而制剂供应到市场上则直接用于人，所以FDA对制剂质量的要求会比原料药严格，从而制剂认证所需的程序和资料比原料药多且认证复杂。所以，欲从原料药向制剂转型的制药企业需要提升制剂标准，以高标准要求研发和生产管理。 此外，许多企业认为制剂申报比原料药申报困难之处在于资金和时间投入过大以及缺乏熟悉美国法规和医药市场的人才。如难度较大、较复杂的验证，有不少企业很难通过。 2.2.2 国际注册队伍 欲申报ANDA或NDA，企业需要有熟悉美国法规和市场的国际型人才。本次调查结果显示，平均每个企业的国际药品注册人员有8-10人;其中有3-5人熟悉美国医药法规和医药市场，且具有相关经验;在学历方面，一般会有3人左右是硕士以上学位。企业具备了熟悉美国医药法规和市场的国际型人才，就会了解到某仿制药申报是否能获得生物等效性实验的豁免，若获得了生物等效性实验的豁免，将会为企业节省大量的成本和时间。 2.2.3 制剂ANDA申报资金与时间投入 申报ANDA需要事先做好时间和资金投入预算，仿制过晚会错过首仿机会。调查结果表明，一个品种制剂ANDA申报美国FDA的过程，从策划到上市大概需花费500万元人民币，花费大小按制剂性质而定，一般注射剂的主要成本在于生产车间的改造，而固体制剂的费用则主要在于BA/BE试验。在时间上，从策划到仿制药上市，一般需要5-7年时间。据统计，BA/BE试验是最耗费资金的，其次是GMP改造;最耗费时间的也是BA/BE试验和GMP改造。 2.2.4 海外合作 目前我国制药企业还在尝试寻找海外合作伙伴以达到制剂的国际化。在本次调查中，约90%的企业曾经或打算寻找海外合作伙伴。其中，55%的企业会倾向于寻找当地经销商，27%的企业倾向于寻求当地研究机构进行技术合作联盟，18%的企业倾向于寻求当地生产厂商合作。寻求海外合作伙伴的一个显著优势是能使国内企业及时与FDA交流和传递信息; 另外，还可以通过当地的合作伙伴了解到美国市场供需情况或政府政策倾向，有利于选择产品和申报材料的准备。 2.2.5 设立海外分支机构 具备一定经济实力的制药企业在欧美设立了分支机构。在本次调查中，约90%的企业都在欧美设立了分支机构。设立海外分支机构有三个优势:一是能让企业尽快熟悉当地法规和当地医药市场;二是有利于寻找熟悉当地法规政策和市场运作的人才;三是有利于寻找到合适的海外合作伙伴。 2.2.6 制剂ANDA申报各环节难度程度比较 在申报制剂ANDA过程中，有的环节难度比较大，容易遭到美国FDA的拒绝审批，我国制药企业则需要在难度大的环节加大资源投入，努力攻克难关;有的环节难度较小，则可以减少投入，节省开支。 申报制剂ANDA难度大的环节有:BA/BE试验、文件管理、工艺验证和制剂的关键工艺参数设定;中等难度的有:处方前研究、工艺、产品设计、中试、原料药质量控制及工艺控制等。 3 制剂ANDA申报的建议 制剂ANDA的FDA申报一般经历下列过程:专利研究?产品和工艺设计斗?GMP改造?向FDA申报ANDA。笔者结合ANDA的申报过程提出如下建议。 3.1 专利研究 选定目标产品后需要进行专利研究。美国对知识产权十分重视，一旦侵犯了他人专利，导致的法律诉讼会让企业投入更多资金，虽然有专利第四段声明(Paragraph ? Certification)，但仍然有败诉的风险，败诉的结果是巨额赔偿[4]。另外，还要估计距离专利到期的时间内开发产品的速度，争取首仿的市场独占权，以及专利到期后该产品的市场趋势。专利研究要慎重，要衡量风险和投入效益比。 在专利到期前的研发过程中，要不断关注橙皮书的更新，因为原研药企业为延长市场的独占期限会用尽一切办法增加专利项目。在这种情况下，企业则应避开这些专利，减少专利侵权诉讼[4-5]。另外，仿制过程中可以适当运用先进技术进行创新，在原研药的基础上开发出具有特色的仿制药产品，有时甚至能开发出创新药。 3.2 产品和工艺设计 近几年来，FDA大力倡导QbD(Quality by Design)这一理念，故FDA可能在审阅资料时会特别关注企业研发历程，从而获知该产品的性质、生产中与制剂质量密切相关的关键步骤和可能影响终产品质量变化的来源，还可以在此基础上判断需要增加或免除的临床试验情况[6-7]。 对于Q&D，企业可以选择两种途径:一种是自己独立负责;另一种是部分开发环节委托其他机构负责，或者与其他研究机构进行技术合作。 3.3 cGMP建设 我国很多企业在GMP的硬件上，如水、气体系统和环境质量等，还达不到美国FDA cGMP的标准，这是我国企业需要进一步努力的方向。调查显示，FDA对cGMP建设和稳定性研究标准较高，这是制约我国产品开拓美国市场的主要因素。 根据上述ANDA申报各环节难度分析，BA/BE(Bioavailability/Bioequivalence，生物利用度/生物等效性)试验、文件管理、工艺验证和制剂的关键工艺参数设定等环节难度较大，所以我国企业应该在这些方面加大资源投入。另外，在做BA/BE试验之前，应尽量搜索更多的资料，及时且多次与FDA沟通，FDA给予的建议可以为企业节省成本和时间。 对于文件管理和工艺验证，企业内部人员则需要细致地按照规定完成相关工作。 FDA对于化学制剂杂质的要求也很高，很多国内企业都难以把杂质控制到其要求的标准以下。一般情况下，企业应以《美国药典》(USP)中对杂质的限量作为标准来控制仿制药制剂的杂质，有时一些有权威的文献上的标准已经经过FDA认可，也可以作为参考[8]。 FDA对偏差的处理程序非常重视。我国企业应完善偏差，重视偏差的报告、调查和记录。在出现重要偏差时生产部门应及时通知质量管理部门，由质量管理部门组织调查，调查必须记录并起草相关的调查报告，在查明原因并评估了风险之后才能决定是否放行 相关批次的药品[9]。 3.4 申报资料规范化 根据调查分析，拥有一支熟悉美国市场和美国医药法规的注册队伍有利于申报资料的准备，可以使产品快捷地在美国上市。 资料可以按照CTD(Common Technical Document，通用技术文件)的模式提交，不能有弄虚作假的成分。FDA的惩治力度大，一个产品不合格，该企业所有产品则会被逐出美国市场，会撤销所有产品的批准件。 另外，我国企业刚涉足这一领域，不了解美国法规和市场，在申报时可能会遇到诸多挫折，不利于产品上市。调查证实企业若有美国合作伙伴，一定程度上有利于申报材料的准备。 4 结语 国内制药企业进行制剂ANDA的FDA申报正处于逐渐探索阶段，制剂ANDA的FDA申报成功对国内制药企业寻找发展的突破口具有启迪意义。我们将在本次调查与分析的基础上进一步研究范例性的企业和品种，并结合我们与企业合作申报的经历，探讨能促进国内更多制剂走进美国等主流市场的策略，期望更多的国内制药企业成为美国制剂市场上的品牌制剂生产商。