复方薄荷脑滴鼻液的制备及检验改进

复方薄荷脑滴鼻液的制备及检验改进 [摘要]目的:改进复方薄荷脑滴鼻液的制备及检验方法。方法:配制方面:采用共研法制备复方薄荷脑滴鼻液;检验方面:微生物限度检查时，供试液制备先加乳化剂乳化，而樟脑鉴别则采用紫外分光光度法。结果:制得的复方薄荷脑滴鼻液符合要求;微生物限度检查时，供试品先加乳化剂可得到理想的供试液，而液状石蜡的质量对樟脑的鉴别确有影响，且不同厂家、不同批号的液状石蜡对其干扰不同。结论:此制备方法简便可行，省时省力;检验方面，用同一厂家、同一批号的液状石蜡同浓度稀释，作空白对照液，可消除检验干扰，或配制时采用新开封的液状石蜡，亦可使检验达到要求。 [关键词]滴鼻液;制备;液状石蜡;樟脑;鉴别 [中图分类号]R944.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2007)07(c)-136-02 复方薄荷脑滴鼻液是医院临床常用的耳鼻喉科制剂,主要用于治疗干燥性和萎缩性鼻炎。它的主要成分为薄荷脑和樟脑，溶剂为液状石蜡，其制法及性状、鉴别方法在《中国医院制剂》(下简称《规范》)西药制剂第二版中均有收载。然而，根据《规范》，我院在复方薄荷脑滴鼻液的配制及检验过程中，发现结果并不理想，常不符合规定。为此，我们查阅了大量资料，对其配制及检验方法作了一些改进。 1 仪器与试剂 TU-1800紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司);乙醇(纯.广州化学试剂厂,批号:20041001-2);樟脑(药用.广州市黄埔化工厂，批号:20040915);薄荷脑(药用.中南药业有限公司，批号:20030515);软质液状石蜡(医药用.杭州炼油厂出品，批号:20041105及江西德成制药有限公司，批号:020902);复方薄荷脑滴鼻液(本院配制)。 2 方法与结果 2.1 在配制方面 根据《规范》，在配制复方薄荷脑滴鼻液时，将薄荷脑及樟脑二者直接加入液状石蜡，待其自然溶解，摇匀，即得。我们尝试此法，发现其耗时长，澄明度亦不好，显浑浊。通过摸索，发现利用薄荷脑与樟脑相遇会液化的特点，将薄荷脑与樟脑先共研成透明液体状，再添加液状石蜡至全量，即可得到如《规范》“性状”中描述的无色澄明油状液体，前提仍是配制中所用的器具保持干燥。此法亦在陈艳等[1]人的“制备方法比较”中得到证实。 2.2 检验方面 2.2.1微生物限度检查其特别之处在于供试品的制备方面。本品按常规需检查其细菌总数、霉菌总数及不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。因其溶剂为液状石蜡，为油脂性基质的供试品，亲水性弱，与稀释剂不能混匀,故必须先加乳化剂混匀,再加稀释剂使之转化为油/水型乳液，从而使药物及微生物也随之均匀分散于供试液中,为准确量取供试液提供条件。所以制备时，宜取供试品5 ml，加入溶化的(温度不超过45?)无菌混合物:5 g司盘80、3 g单硬脂酸甘油酯、10 g聚山梨酯80于烧杯中，用无菌玻棒搅拌成团后，慢慢加入45?的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100 ml，边加边搅拌，使供试品充分乳化，制成1?20的供试液[2]。其中细菌总数以营养琼脂培养基计数;霉菌总数以玫瑰红钠琼 脂培养基计数;控制菌方面:大肠埃希氏菌以胆盐乳糖培养基和MUG培养基检测，必要时加曙红亚甲蓝琼脂培养基或麦康凯琼脂培养基平板联合检测;金黄色葡萄球菌可以营养肉汤培养基加甘露醇氯化钠琼脂培养基或卵黄氯化钠琼脂培养基平板检测;铜绿假单胞菌则可以胆盐乳糖培养基与溴化十六烷基三甲铵琼脂培养基平板检测。以上控制菌检查中，若有疑似菌落，均需作进一步的分离、纯化、染色镜检等相关确认试验，以免错检或漏检。 2.2.2鉴别根据《规范》，薄荷脑的鉴别反应无异常，而樟脑的鉴别则常出现不符合规定的情形:不但其最大吸收峰时有偏移，且随放置时间的延长，其峰值有降低趋势，有时甚至裂解成细小峰。为找到原因，我们做了不少相关的实验，现介绍如下: 2.2.2.1 处方中各成分的吸收光谱:将处方中樟脑和薄荷脑分别用乙醇配成每1 ml含2.5 mg的溶液，又取液状石蜡(批号:20041105、020902)各5 ml,分别用乙醇稀释至20 ml,摇匀,静置(放置时间为6 h以上)，取上层乙醇液。然后以乙醇为空白，在230~350 nm波长范围内扫描，其各自的光谱见图1。 图1结果明:在230~350 nm波长范围内，纯樟脑有最大吸收，其λmax=289 nm;薄荷脑无吸收峰;而液状石蜡则有更大的吸收，且不同厂家、不同批号的液状石蜡其吸收也不相同，液状石蜡影响复方薄荷脑滴鼻液的紫外吸收。 2.2.2.2 实验方法:方法1:配制复方薄荷脑滴鼻液时，取同一厂家、同一批号的液状石蜡: ?所用溶剂均为新开封的液状石蜡，配成样品a; ?所用溶剂为已开封(即原来配制用剩余者，且已放置3个月~半年以上)的液状石蜡，配成样品b; ?所用溶剂绝大部分为新开封的液状石蜡，少量不足处则取已开封者，配成样品c;然后按《规范》检测樟脑(供试液制备后，检测前放置时间均为6 h以上)，结果如图2。 图2结果表明，配制复方薄荷脑滴鼻液时，采用的溶剂液状石蜡若全部或绝大部分为新开封的，则按《规范》检测，在230~350 nm波长范围内的289 nm处有最大吸收;若为已开封日久的，则常出现不符合规定的情形。 方法2[3]: 取复方薄荷脑滴鼻液5 ml(本院自制，批号:20050530。其中樟脑为广州市黄埔化工厂生产，批号:20040915;轻质液状石蜡为杭州炼油厂出品，南昌白云医药公司分装，批号:20041105)，加乙醇至20 ml，摇匀，静置，作为供试品;另取相应同厂家同批号的液状石蜡5 ml，同法制备，以其上层乙醇液作为空白液(放置时间均为6 h以上)，按《规范》在230~350 nm波长范围内扫描，在289 nm处有最大吸收，结果如图3。 3 讨论 3.1 薄荷脑为无色透明针状或六棱柱状结晶，有升华性，微溶于水，易溶于乙醇，可与液状石蜡任意混合，遇樟脑会软化或液化;而樟脑则为白色结晶、颗粒或易碎物质，有特殊气味，味苦并有清凉感，在空气中逐渐挥发，微溶于水，能溶于乙醇[4]。在配制复方薄荷脑滴鼻液时，正是利用其两者相遇会液化的特点，使制备过程省时省力，澄明度亦达到要求。同时，因薄荷脑、樟脑两者均微溶于水，故配制时器具须保持干燥，以免溶液发生浑浊。从紫外吸收光谱的原理角度上，在配制前还要注意器具须清洁彻底，以免残留杂质干扰紫外吸收，使最大吸收峰发生偏移。而樟脑的可挥发性，亦是在鉴别樟脑过程中，其峰值会出现降低的原因。 3.2 液状石蜡系多种液状烃的混合物，为无色透明的油状液体，在氯仿、乙醚和挥发油 中溶解，在水和乙醇中不溶。本品接触空气易氧化，生成醛、酸类物质，产生臭味[4]。上述实验结果表明: 3.2.1 对复方薄荷脑滴鼻液微生物限度检查时，因液状石蜡的非水溶性，在制备供试液时，应先将供试品充分乳化，以确保检验结果的准确性。 3.2.2 从图1可看出，薄荷脑对樟脑的鉴别无干扰，这从其具有饱和的环状醇结构亦可说明;而液状石蜡则是樟脑鉴别的主要干扰源，且不同厂家、不同批号的液状石蜡对其影响也不相同。结合图2，分析液状石蜡对樟脑的干扰:一方面，很可能是由于其接触大气后慢慢生成醛、酸类物质而引起的，这从图2可看到，使用新开封的液状石蜡或绝大部分为新开封的液状石蜡时，可能因其接触大气机会少，配制后，直接按《规范》检测，通常均可达到要求(近似正弦曲线);另一方面，液状石蜡本身的某些成分对樟脑的鉴别亦有干扰，而上述两种物质均能溶于乙醇，故用同一厂家、同一批号的液状石蜡的上层乙醇液为空白对照液时，可有效消除液状石蜡的干扰，从而获得理想的鉴别结果，如图3。从中亦说明原辅料的质量及保管，对切实把好药品质量关的重要性。 [参考文献] [1]陈艳,林子超,刘韬.复方薄荷脑滴鼻液几种制备方法比较[J].广东药学,2001,11(4):23-24. [2]中华人民共和国国家药典委员会.中国药典[S].二部.北京:化学工业出版社,2005.附录93-94. [3]罗凤琴,赵春景,郑永等.液状石蜡对薄荷脑滴鼻液中樟脑鉴别的影响[J].泸州医学院学报,2004,27(2):144-145. [4]罗明生,高天惠.药剂辅料大全[M].成都:四川科学技术出版社，1995.659,824,836. (收稿日期:2007-06-13) “本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”