中药胃内漂浮制剂研究现状.doc

中药胃内漂浮制剂研究现状.doc 中药胃内漂浮制剂研究现状 何岚 袁强 (浙江中医药大学 药学院，浙江 杭州310053) 摘 要:胃内漂浮制剂是通过药物缓释技术来延长制剂胃内滞留时间，达到增加药物吸收，提高生物利用度的目的。本文了近20年来胃内漂浮制剂在中药制剂研究中的应用，并就中药胃内漂浮缓释剂的研究现状进行了综述。 关键词:中药制剂;胃内漂浮制剂;药物缓释;研究进展 胃内漂浮制剂是指一类能滞留于胃液中，延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高药物生物利用度的制剂。漂浮制剂吸收部位的滞留时间可从2,3 h延长达5,6 h，并具有骨架释药的特性，可以提高药 ,1,物的生物利用度。本文分析了近20年来中药胃内漂浮制剂的研究现状，综述如下。 1中药胃内漂浮制剂 1.1 胃内漂浮制剂原理:胃内漂浮制剂系应用流体动力学平衡原理(hydrodynamcally balanced ,2,system, HBS)设计而成，由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及其他辅助材料制成，口服与胃液接触后产生水化作用，制剂表面形成一层凝胶屏障而使制剂体积膨胀，因密度小于胃物的密度 3(1.004-1.010g/cm)而漂浮于胃液上,使其不受胃排空的影响。凝胶屏障控制了外围水分的进一步渗入和凝胶内药物的扩散，并长时间保持一定的形状。HBS系统随着时间的延长，水分逐渐向内渗入，一部分药物 ,3,通过凝胶层扩散释放，另一部分药物则随凝胶的溶蚀而溶出，达到控制药物释放的目的。 ,4,HBS系统药物的释放属基质控释型，符合Higuchi方程。周毅生等根据HBS原理研制了左金胃内滞留漂浮型缓释片。结果发现体外释药符合Higuchi方程,体外释药量与释药时间有良好的相关性。 1.2 中药胃内漂浮制剂特点:中药胃内漂浮缓释制剂能缓慢溶解、扩散，既充分体现胃内漂浮制剂自身特点，又具有独特优势:?可发挥中药具有长效特点，长于治疗慢性病的优势;?可减少用药次数和用药量，掩盖苦味并减少对胃的刺激性;?降低剂量、减少服药次数;?降低毒副反应，克服一般制剂生物利用度低的缺点;?美化成品外观，方便患者。 ,5,中药复方胃幽漂浮片，能在胃内长时间释放有效成分，提高药物对幽门螺杆菌的直接杀灭作用。于绍军 ,6,等研制成的中药复方胃内漂浮滞留缓释片剂，通过体外试验发现其起漂时间在15min之内，漂浮可达5 h以上。 1.3 胃内漂浮制剂的制备辅料 ,7,1.3.1 常用骨架材料: 胃内漂浮制剂一般采用亲水凝胶聚合物和蜡质材料等。Gerogiannnis V.S.等研究了各种材料的膨胀与漂浮性能,认为水凝胶材料分子量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好,并建议选择分子量大及疏水性能好的材料,利于剂型滞留于胃内。目前常采用的亲水凝胶聚合物有羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲纤维素(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟乙基纤维 ,8，10,素(HEC)、甲基纤维素(MC)与乙基纤维素(EC)等。其中以HPMC应用最多。如丹参胃漂浮型控释片制备，当归多糖铁胃内漂浮缓释胶囊的制备，甘草胃漂浮型控释片的制备等。周毅生等提出，对多糖类成分含量较高的中药提取物，若使用高黏度缓释骨架材料，其有效成分溶出会受到强烈的阻滞作用，应选用黏性较低的缓释性材料。 1.3.2 其他辅料: 为提高漂浮力，可在制剂中加入适量附加剂。如在研究丹参胃漂浮型控释片制备工艺中加入十八醇为助漂剂，提高了漂浮性能;丁秀芹等在研制石杉碱甲胃漂浮片的过程中添加适量的发泡剂 [11]NaHCO，与胃酸反应生成CO气体来实现漂浮;还可加入可溶性成分如乳糖、甘露醇等, 调节释药速度，32 利于释药;加入惰性成分如添加聚丙烯酸树脂?、?等延缓释药;加入表面活性剂，增加亲水性;根据制剂的需要加入润滑剂、稳定剂等。 2中药胃内漂浮制剂的制备 2.1 全粉末直接压片法: 目前，胃内漂浮制剂在中药领域的制备方法较单一，主要为直接压片法。干法直 [12]接压片法，所得片剂漂浮性能较好，为常用。复方罗布麻片采用直接压片法制得, “漏药”现象可基本得到控制，若改用湿法制粒压片,则不利于片剂应用时的水化滞留。但有时干法直接压片法不易达到合适的硬度，影响片剂致密度和水分渗入速率，不利于长时间释药。 2.2 湿法制粒压片法: 制备小片时用湿法制粒压片能够使二氧化碳较好地被包埋在制粒系统的基质中，从 [13]而使孔隙度加大并能使凝胶层缓慢膨胀，比干法压片效果更好。魏颖慧等以乙醇为润湿剂，采用湿法制粒制备磷酸川芎嗪双层漂浮缓释片，湿法制粒使粉粒间互相黏连性好,有助于片形的完整，而直接压片会使双层片的上、下两层黏结作用较弱，易从结合处裂开。 2.3 漂浮胶囊固化处理: 漂浮型胶囊药物制备的填充药料若为粉末，须固化处理,以达到控释药物释放的目的。固化过程中脂肪性辅料渗入胶囊各组分中，冷却后将胶囊各组分紧密结合在一起，使胶囊具有一定的强度,体外释药也满足处方设计要求。 3 中药胃内漂浮制剂的质量评价 3.1 漂浮制剂的体内研究方法 3.1.1 药物动力学研究: 漂浮制剂的体内药动学研究，一般以犬类动物为首选。磷酸川芎嗪漂浮缓释片进行家犬体内药物动力学，结果表明缓释片在家犬体内能够较长时间保持有效平稳的血药浓度，相对生物利用度高，体内吸收与体外释放相关性良好。 3.1.2 体内漂浮性能研究: 胃内漂浮测定现有多种技术应用于漂浮制剂在胃内的状态、位置、滞留时间。如射线法和闪烁照相法、胃镜检查法、磁标记检测、超声波检查法等。其中以用γ-闪烁照相技术监测99mTc标记的胃漂浮制剂最为常用，99mTc具有半衰期短，辐射强度小的特点，更易于受试者接受。于绍军等采用γ-闪烁照相技术监测中药复方胃内漂浮滞留缓释片剂在体内胃肠的运行状况;受试者分别口服用锝[99mTc]标记的缓释片(99mTcK-HBS)及普通片(99mTcKT)，定时对受试者进行γ-闪烁拍照，结果显示服用缓释片(K-HBS)经过5h后仍有药物滞留胃中;而普通片(KT)在胃中仅滞留0.5,1.5h，1.5h后全部在肠道中显影。 3.2 体外性能评价方法 3.2.1 体外释放性能: 漂浮制剂的体外释放度考察一般采用桨法和转篮法。释放介质多为0.1 mol/L盐酸或人工胃液。漂浮片的释药特征与一般控释制剂相一致，有零级、一级或符合方程规律释放的动力学过程。 3.2.2 体外漂浮性能: 主要采用直接观察法，将漂浮制剂置于37?人工胃液或0.1 mol/L盐酸中,搅拌桨搅拌或转篮转动模拟胃的蠕动,观察并记录起漂和持漂时间。研究亦可以采用稳定而持久的漂浮力为评价指标，依据阿基米德定律，利用韦氏比重天平测定，漂浮合力等于作用于制剂的浮力和重力的向量和。 4 中药胃内漂浮制剂的开发 胃内漂浮型给药系统的研究已有大量文献报道，但考虑到中药有效成分的多样性和中药制剂质控的复杂性，在中药制剂领域中，有关中药胃内漂浮制剂方面的研究正逐渐趋于完善。目前，较多集中于以下几方面。 4.1 抗肿瘤抗癌药物: 苦参素具有抗炎、抗病毒、抗癌等作用，其现有制剂主要是注射剂和胶囊剂。 中药 ,14,现代化重大专项苦参素胃内滞留缓释片可做到8小时不崩解，延长了药物在胃中滞留的时间，漂浮作用好，且服用方便，适合长期用药。中成药小金丹是中医治疗肿瘤的常用方药，以糊丸剂型应用于临床。刘,15,新等将其研制成小金丸漂浮缓释胶囊，体外漂浮3h，累积释放较小金丸剂增加近1倍，提高了药物的生物利用度。雄黄多作为外用药。现代医学研究表明雄黄也具有抗肿瘤作用,可内服使用。雄黄为毒性药物, ,16,将其研发制成漂浮滞留型片剂，可减少一次释药量，延长其在胃内滞留时间,使药物逐步释放而发挥疗效，保证用药安全。 4.2 抗消化性溃疡药物: 胃内漂浮缓释剂型尤其适合于一些在胃及十二指肠吸收或产生局部作用的药物，有利于充分发挥药效。甘草胃内漂浮型控释片剂可发挥甘草在胃内作用的特点，延长该制剂在胃内的停留时间，减少给药次数提高生物利用度。左金丸临床上常用来治疗胃部炎症及溃疡性疾病，制备成胃内滞留漂浮制剂能使药物直达病灶并缓慢释放所含药物。中药胃溃克漂浮缓释片延长药物在胃内的滞留时间，且可持续均匀释放药物,同时使处方中各种药物又能较均匀的分散在胃液中，达到使药物能较长时间、均匀的作用在病变部位的目的, 治疗胃及十二指肠溃疡疗效显著稳定。 ,17,另外，中药复方罗布麻，中药复方胃幽净均选择胃内漂浮片作为缓释剂型，使释放出的药物在胃部或缓缓经过十二指肠，有充分的局部作用或吸收时间。 ,18,4.3 镇痛药物: 胡志方等研制的元胡止痛胃漂浮型控释片，克服了元胡止痛片1日3次给药带来的不便和药物初始释放产生的“漏药”现象所造成的血药浓度波动，稳定疗效。 4.4 治疗贫血药物: 临床治疗缺铁性贫血如硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁等铁剂，存在明显副作用,且生物利用度低,化学稳定性差。研究将当归多糖铁制成胃内漂浮型缓释胶囊,延长其在胃内的滞留时间,使当归多糖铁中的Fe(?)在胃内环境下充分还原成Fe(?),以便在十二指肠吸收,从而增大其生物利用度。 4.5 治疗心血管疾病药物: 川芎嗪是从川芎中提取的一种活性生物碱,多用于心脑血管疾病的治疗。磷酸盐性质稳定,因此临床多用磷酸川芎嗪,但其半衰期短,普通片剂1d需多次给药(3次/d),给患者带来不便。磷酸川芎嗪的主要吸收部位在胃壁，将其设计成漂浮缓释片可增加药物的吸收，提高药物生物利用度并减少服药次数。 5存在问题及研究展望 [19,20]Tossounian 和 Sheth 最早对胃内漂浮制剂进行了详细的描述，称之为“生物有效性制剂”。20世纪80年代初Hofmann-La Roche公司首先推出了Valrelease和Valium CR 两个漂浮制剂品种。国内外一直关注漂浮制剂作为缓、控释给药系统的研究，开发了许多新品种。据统计国内亦有胃内漂浮制剂上市，但尚多集中于西药开发上，中药方面较少。 目前在中药胃内漂浮制剂的研究及应用中，尚存在一些未解决的问题。首先，绝大多数中药在临床上发挥治疗作用的物质基础不清，使中药缓释制剂研究的难度加大。中药有效成分不清楚，就无法确定提取的对象，作为制剂中间体的提取物中势必夹带着大量的无效成分甚至是有害成分，药物剂量大，且无法确定药物在胃肠道或其他部位的吸收特点，也就难以研制出理想的中药缓释制剂。更无法获得中药缓释制剂设计所需的药动学参数，使得人体生物利用度和生物等效性试验、体内体外相关试验难以进行。其次，中药药代动力学方法的建立比较困难，相关标准难以控制。 虽然中药的剂型与西药剂型相比相对落后，但是中药新型给药系统的研究有一定的研究空间。因此，在未来的发展中，加强中药基础物质的研究、新型辅料的研究、质控方法的研究，真正深入研究并开发出适合临床治疗需要的中药新制剂，对于开发现代中药制剂、发展民族医药工艺、振兴中医药事业将具有重要的战略意义，也必将取得良好的社会效益和经济效益，具有广阔的发展前景。 参考文献: ,1,陆彬.药物新剂型与新技术,M,.北京:人民卫生出版社.1998.231. ,2,章丽华节译.为内漂浮型缓释制剂及其制备方法.药学进展，1990，14(1):34. ,3,侯惠民，朱金屏.胃漂浮缓释片研究I硝苯啶胃漂浮缓释片的制备与性质,J,.中国医药工业杂志，1991，22(3):106. ,4,周毅生，宋华，贾永艳,等.左金漂浮型缓释片的研制.中成药，2005，27(12):1379-1382. ,5,刘产明，杨洪元，徐建春.胃幽净漂浮片的体外溶出试验,J,.中成药，1998，20(1):3-4. ,6,于绍军，任春，王月敏,等.中药胃溃克漂浮缓释片的研究.中成药, 2006, 28(4): 580-581. ,7,GerogianniVS,RekkasDM,DallasPP,etal.DrugDevindPharm,1993,19(9):1061. 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