【doc】伊马替尼的药理作用与临床应用

【doc】伊马替尼的药理作用与临床应用 伊马替尼的药理作用与临床应用 ? 综述讲座? 伊马替尼的药理作用与临床应用 戈升荣,安富荣,祝德秋(上海第二医科大学仁济医院临床药学研究室,上海市200001) 中图分类号R979.1文献标识码A文章编号1001-0408(2003)09—0562—03 慢性骨髓样白血病(CML)大约占所有类型白血病的 20%,通过检测有无费城染色体(Ph得以诊断.9号和22号染 色体长臂相互交换,移位导致正常位于9号染色体上Abelson 原癌基因(ABL)和22号染色体上断裂区(BCR)合并,生成异 常蛋白酪氨酸激酶(BCR—ABL),它可引起白细胞无法控制的 增殖并且凋亡减少.骨髓移植和a一干扰素(IFNa)是常规的治 疗手段,然而许多患者对IFNu治疗无效或不能耐受,并且对 加速期和危象期CML没有常规的治疗. 伊马替尼(Imatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以特异 性地作用于BCR—ABL酪氨酸激酶,用来治疗CML.该药对 其它的异常酪氨酸激酶如C—kit也有活性,并已在患胃肠道基 质瘤(GIST)的患者中得到评价.该药由瑞典诺华(Novartis) 公司开发.2001年5月,FDA批准伊马替尼用于CML的急性 发作,急性期或慢性期IFNu治疗失败时的治疗;2002年2月, FDA又批准该药用于胃肠道基质瘤的治疗.本文对伊马替尼 药效学,药动学,临床应用和不良反应等方面进行综述. 1药效学 伊马替尼是ATP的竞争抑制剂,它结合在激酶的ATP结 点,阻止磷酸由ATP向酪氨酸基团转移,从而抑制激酶活性. 体外试验I明,伊马替尼可以抑制BCR—ABL表达的 细胞增殖和肿瘤形成.在BCR—ABL表达的细胞株中,伊马替 尼抑制细胞酪氨酸磷酸化作用的浓度(IC.)为0.25/~mol/L, 抑制作用具有渐进性和剂量依赖性.对处于慢性期CML,危象 期CML和Ph+急性成淋巴细胞白血病(ALL)患者的新鲜和 培养细胞株的IC5.为0.0mol/L,0.3/~mol/L.CML患者的 外周血或骨髓细胞与1/~mol/L的伊马替尼一起培育可使 BCR—ABL阳性菌落数量减少92%,98%.该药可以抑制表 达Pz.o和P.BCR—ABL蛋白质的白血病细胞的增殖,也可 以减少CML患者体内粒细胞一巨噬细胞原始细胞的增多. 伊马替尼靶向3种酪氨酸激酶,即ABL,C—kit和血小板 衍生生长因子(PDGF)受体,该药可抑制所有类型的ABL致 癌基因P】.C—kit激酶是干细胞因子(SCF)受体,在70%小细 胞肺癌和GIST患者体内表达.体外试验表明,与BCR—ABL 激酶一样,伊马替尼对C—kit激酶具有同样的抑制活性.伊马 替尼也能选择性地抑制PDGF受体激酶活性和PDGF以及 SCF介导的各种细胞变化.用伊马替尼持续治疗可以消除小鼠 体内BCR—ABL诱导肿瘤的87%,100%.在其它的动物实 验中,伊马替尼能抑制小鼠体内PDGF介导的肿瘤的生长,包 括神经胶质瘤和人类前列腺癌细胞. 对伊马替尼不同的耐药机制可以解释为什么许多患者在 CML发展期能获得部分或全部反应,然后又复发.对Ph复 发患者进行研究发现,耐药性的产生与BCR—ABL信号转导 的再活化有关.BCR—ABL基因放大作用可能是处于晚期 CML或ALL复发患者对伊马替尼耐药的机制.对人类Ph细 ' 562'ChinaPharrnacy2003Vo1.14No.9 胞株的体外研究表明,BCR—ABL过量表达减少伊马替尼的 摄取,包括P一糖蛋白的过量表达,过度降解或基因的代偿突 变等都是对伊马替尼耐药的可能机制.较高的耐药发生率提示 伊马替尼应与其它化疗药联合应用. 2药动学1 伊马替尼口服吸收迅速,服药后2h--4h达峰值,其胶囊剂 的平均绝对生物利用度为98%.高脂餐后马上服用伊马替尼 不影响其生物利用度和其它药动学特性. 83名处于慢性期的CML成年患者,每天给予伊马替尼 400mg,平均最大稳态血药浓度为2.3mg/L,平均谷浓度为 0.72mg/L,这超过抑制BCR—ABL阳性白血病细胞增殖的药 物浓度(IC.).稳态,药物蓄积以指数1.5,2.5速度增长. 多剂量给药后,药动学变化不明显.在2钿[1g,1000rag范围 内,给药剂量与平均药一时曲线下面积(AUC)成正比.其主要 N一去甲基代谢产物的血浆AUC占全部AUC的15%.体外试 验表明,血浆蛋白(主要是白蛋白和a.一酸性糖蛋白)结合率大约 为95%. 健康志愿者体内伊马替尼的末端清除半衰期大约为18h,其 主要活性代谢产物N一去甲基衍生物的清除半衰期大约为40h, 伊马替尼的主要代谢酶是细胞色素Pt?(CYP3A_4),其它的如 CYP1A2,CYP2D6,CYP2C9和CYP2C19在代谢中起次要作 用. 口服?标记的伊马替尼,约有81%的剂量在7d内清除, 68%随粪便,13%随尿排出,大多数药物以代谢产物的形式排出, 约25%以原形排出.一名体重50kg的50a患者的血浆清除率为 8L/h,而体重100kg的50a患者的清除率则上升为14L/h.没有 必要根据体重或年龄调整起始剂量,但应随时观察与治疗有关的 毒性反应. 3临床应用 3.1处于慢性期的CML患者 处于慢性期的PhCML成年患者(外周血或骨髓中原始细 胞或嗜碱性粒细胞<15%)如果IFNu治疗无效,可以用伊马替 尼治疗.IFNu治疗失败定义为血液学耐药,细胞遗传学耐药,血 液学或细胞遗传学复发或严重的不可耐受性.完全血液学反应定 义为白细胞数<10X109/L,血小板数<450X10*/L并持续至少 4wk.骨髓中Ph细胞分裂中期的百分比决定细胞遗传学反应: 完全反应(没有细胞为Ph);部分反应(1%,35%Ph);较少反 应(36%,65%Ph);没有反应(>65%Ph). I期临床试验IS]中,对处于慢性期CML患者,给予伊马替 尼>~300mg/d,可以获得完全血液学反应.83名患者给予伊马替 尼25mg/d,1000mg/d,其中54名患者剂t>~300mg/d,治疗 4wk后,53名患者获得完全血液学反应.中位时间265d后,51 名患者维持这种反应,一名发展为危象期,另一名复发为慢性 期.5铭患者中17名发生重要细胞遗传学反应,其中7名患者获 中国药房2003年第14卷第9期 得完全细胞遗传学反应. 532名晚期慢性期cML患者,给予伊马替尼400mg/d,其 中88%患者获得完全血液学反应,中位反应时间为0.7too;49% 患者有重要细胞遗传学反应,其中30%获完全细胞遗传学反应, 中位反应时间为2.9mo.IFNa治疗失败患者的细胞遗传学反应 率最低,而对IFNa不能耐受患者的细胞遗传学反应率最高.中 位治疗时间8.3mo后,93%患者仍然接受伊马替尼治疗,对于所 有类型IFNa治疗失败者,治疗9mo后不发展为加速期或危象 期的可能性是一样的.外周血中原始细胞<3%,血小板< 450×109/L,血红蛋白>100g/L,白细胞<20×109/L,脾没有增 大,诊断为CML<2y等都是细胞遗传学反应的预测因子1. 3.2处于加速期CML患者 加速期CML定义为符合下列1条或1条以上者:外 周血或骨髓中原始细胞达15%,30%;外周血或骨髓中原始 细胞和早幼粒细胞之和?30%;外周血中嗜碱性粒细胞? 20%;血小板<100×109/L.血液学反应定义为血液中没有白 血病迹象但骨髓中外周血没有完全恢复或转化为慢性期.完全 反应定义为骨髓中原始细胞<5%,且没有循环的原始细胞,外 周血计数恢复. ?期多中心非对照性试验I,处于加速期的PhCML患 者给予伊马替尼400mg/d或600mg/d,检测其血液学和细胞 ,235名患者中63%有血液学反应,其中 遗传学反应.4wk后 28%为完全反应,11%无白血病迹象(外周血没有完全恢复), 24%转化为慢性期.40%患者有细胞遗传学反应,其中21%有 重要反应(14%为完全反应).时中位治疗时间为7.9mo. 缩短好转时间的预测因子为伊马替尼的起始剂量为600mg/d, 血小板基数为100×10./L,骨髓中原始细胞<15%. 3.3处于危象期或Ph+急性成淋巴细胞白血病患者 伊马替尼对处于骨髓危象期(外周血或骨髓中原始细胞> 30%)的晚期CML患者有血液学和细胞遗传学活性.在一项小 规模的研究中J,对38名患者给予伊马替尼300mg/d1000 mg/d,21名有骨髓反应的患者中4名有完全的血液学反应,治 疗42d194d后9名患者复发,101d,349d后7名症状缓解 的患者仍在继续治疗. 一 项260人参加的多中心?期试验中,4wk后,26%患 者获得血液学反应,其中4%为完全反应,3%没有白血病迹 象,19%转化为慢性期.以前未接受过治疗的患者的反应率 (31%)比接受过治疗的(19%)高,600mg/d治疗组的反应率 (11%)高.获得血液学反应的中位时间 (29%)比400mg/d的 为6.6mo,以前治疗过和未治疗过患者的中位存活时间分别为 5.2mo和7.1mo.3mo时的血液学反应是存活与否的重要预测 因素.年龄?60a,血红蛋白?100g/L,外周血中原始细胞< 50%,血小板数?100×10./L等都是有无血液学反应的有利 预测因子.26%患者有细胞遗传学反应,其中13.5%为重要反 应,5%为完全反应. 在一项小规模的研究中,对常规化疗无效或复发的Ph ALL患者用伊马替尼治疗后可获得血液学反应.初步的试验 数据显示,用伊马替尼400mg/d或600mg/d治疗4wk后,32 名患者中有19名获得血液学反应.在一项剂量逐步加大 (300mg/d,1000mg/d)的小规模试验中,20名患者中14名 有血液学反应,其中4名为完全反应.这些反应通常发生在治 疗后1wk内,然而14名患者中12名在治疗42d123d(中位 时间为58d)后复发.3名患者有细胞遗传学反应,其中2名为 中国药房2003年第14卷第9期 完全反应,复发者仍为Ph. 3.4转移胃肠道基质瘤的患者 伊马替尼对不能切除的转移胃肠道基质瘤有效,包括对常 规化疗无效的患者.体外试验表明,将伊马替尼加到GIST细 胞中,能迅速地抑制非配体依赖性的C—kit磷酸化作用,减少 细胞增殖并诱导其凋亡.在一项I期临床试验中.I,对36名 GIST患者给予不同剂量的伊马替尼,32名患者肿瘤生长受到 抑制,19名患者有明确的部分反应.24/27患者临床症状有所 改善,9mo后29名患者仍在接受治疗.一项?期临床试验中1, 5名有C—kit激酶表达的GIST患者随机给予伊马替尼 400mg/d或600mg/d,lmo3mo后,19名患者有部分反应, 12名患者病情稳定,4名患者病情恶化. 4不良反应和相互作用【5,1 临床试验中,大多数患者出现不良反应,但大多为轻度至 中度.表现为恶心,呕吐,水肿,肌肉痉挛,腹泻和头痛.1%慢性 期,2%加速期和5%危象期患者因不良反应而中断用药. 高剂量的伊马替尼(600mg/d)和年龄?65a患者经常发生 轻度到重度的体液潴留.1%,5%的患者发生严重的体液潴 留,如胸腔积液,心包积液,肺水肿,腹水,体重快速增加和严重 的表面水肿.中断伊马替尼治疗,给予利尿剂和其它支持疗法 可以缓解这些不良反应.1名处于危象期的患者因胸腔积液, 充血性心衰和肾衰而死亡. 处于危象期和加速期的患者应用高剂量的伊马替尼经常 发生血小板减少症和中性粒细胞减少症.危象期和加速期的患 者比慢性期患者更容易发生贫血,大多数慢性期的CML患者 的血红蛋白水平开始会降低,继续治疗可以回到或超过基线 值. 1%,3.5%患者的转氨酶或胆红素在治疗中急剧升高, 通常减少剂量或中断治疗可得到缓解.1例经常服用对乙酰氨 基酚的患者用伊马替尼治疗11d后因肝衰竭而死亡.. 当与CYP3A4抑制剂或诱导剂同时服用时,伊马替尼的 血浆浓度可能会改变.当伊马替尼与CYP3A4抑制剂(如酮康 唑,伊曲康唑,红霉素,克拉霉素)合用时,其代谢作用减慢.健 康志愿者给予伊马替尼和单剂量酮康唑后,伊马替尼的Cm 升高26%,AUC增大40%.CYP3A4诱导剂(如地塞米松,苯 妥英,卡马西平,利福平和苯巴比妥)可能会加快其代谢作用.1 名长期服用苯妥英的患者口服伊马替尼后,其血浆浓度比预期 的低很多. 伊马替尼可能会引起CYP3A4底物(如辛伐他丁,环孢霉 素,匹莫齐特)或其它CYP3A4代谢药物的血浆浓度升高.当 与伊马替尼合用时,辛伐他丁的Cm增加2倍.AUC增加3.5 倍.伊马替尼也可能引起CYP2C9和CYP2D6的底物血浆浓 度升高,因为伊马替尼是这些同功酶的竞争性抑制剂. 5结论 伊马替尼是一种新型的口服抗癌药,单独治疗慢性期韵 CML和胃肠道基质瘤具有高效和耐受性好的特点,对急性期 和危象期的CML也有一定的疗效,目前已在美国,英国和德 国等国家上市.伊马替尼对其它酪氨酸激酶受体如在GIST或 其它硬质瘤中C—kit的疗效,伊马替尼和其它化疗方案联用对 CML,PhALL和耐药或复发的儿童Ph白血病患者的疗效 正在研究之中.另外,人们还将检测伊马替尼在肝损伤患者中 的药动学以及它与对乙酰氨基酚和CYP2D6底物合用时的药 动学 ChinaPharmacy2003Vo1.14No.9?563. 磷脂类皮肤载体给药系统的研究进展 陈鹰,陈松(1.广州军区武汉总医院,武汉市430070;2.同济明治医药有限公司,武汉 市430022) 中图分类号R94文献标识码A文章编号1001—0408(2003)09—0564—03 由于磷脂本身结构与人类皮肤脂质有高度的相似性,故其 具有组织亲和力强,生物降解性好,无毒性等优点,已被越来越 广泛地用于皮肤载体给药系统的研究中.本文综合考察了近年 国内,外对磷脂类皮肤载体给药系统的最新研究进展,包括磷 脂自身的特性及其相关的皮肤载体给药系统如脂质体,传递 体,药物磷脂复合物等的发展,并对其作用特点与机制等加以 探讨,以期为进一步研究开发此类制剂提供参考. 1磷脂的特性[1'] 1.1磷脂的分类和理化性质 磷脂可分为天然磷脂(如卵磷脂,豆磷脂)和合成磷脂(如 二棕榈酰磷脂酰胆碱),也可分为中性磷脂和酸性磷脂.中性磷 脂中最具代表性的是磷脂酰胆碱(亦称卵磷脂).卵磷脂的来源 有天然的,也有合成的.天然卵磷脂主要来自蛋黄和大豆,是许 多细胞膜的主要磷脂成分,化学性质较稳定,是一大类磷脂酰 胆碱化合物包括含有不同长度和不同饱和度的脂肪酸链的混 合物.存在于细胞膜中的其它中性磷脂有神经鞘磷脂,磷脂酰 乙醇胺等.酸性磷脂又称负电荷磷脂,二棕榈酰甘油磷脂,二棕 榈酰磷脂酸,磷脂酰丝氨酸等都是酸性磷脂.虽然磷脂的分子 结构不尽相同,但在磷脂的分子中都含有磷酸根,氨基醇亲水 基团和碳氢键疏水基团.不同的磷脂理化特性有所不同. 磷脂可溶于脂肪烃,芳香烃,卤化烃类有机溶剂,如乙醚, 苯,三氯甲烷,石油醚等;磷脂不溶于极性溶剂,如丙酮,乙酸乙 酯等.磷脂酰胆碱溶于乙醇,脑磷脂则不溶.磷骨旨溶解度的差异 可作为分离,提纯及定量的依据.磷脂在氧气中,阳光照射下和 高温下不稳定.磷脂可使水油两个不相溶的相形成稳定的胶 体,且可被体内生物酶分解. 1.2磷脂可作为渗透促进剂 由于磷脂类化合物可直接作用于角质层细胞脂质双分子 层,故其本身可作为渗透促进剂,用于改善药物的渗透性.张莉 等'以脱毛小鼠皮肤为透皮屏障,研究不同浓度的磷脂对非洛 地平透皮释放的影响,用抛物线拟合法处理数据,求得磷脂的 最佳促透浓度.其研究表明,磷脂对非洛地平的透皮吸收有明 显的促进作用. 2磷脂类皮肤载体给药系统的研究 2.1脂质体 2.1.1特点与机制:脂质体(Liposome)是一种将药物包封于 类脂双分子层中所形成的超微型球状载体制剂l.其作为新型 的皮肤载体给药系统的特点表现在能较好地包裹亲水或亲油 参考文献 [1】DrukerB,TamuraS,BuchdungerE,eta1.Effectsofa selectiveinhibitoroftheABLtyrosinekinaseonthe growthofBcr—AbLpositivecells[J】.NatureMedicine, 1996,2(5):561. 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