线粒体核糖体蛋白与线粒体疾病

线粒体核糖体蛋白与线粒体疾病 线粒体核糖体蛋白与线粒体疾病 中国优生与遗传杂志2005年第l3卷第7期? 1? 线粒体核糖体蛋白与线粒体疾病* 杨斌综述郝飞审阅(第三军医大学西南医院皮肤科,重庆400038) 摘要:近年来蛋白质组学技术和生物信息学的结合应用使人线粒体核糖体全部78个组成蛋白编码基因的序歹q 及染色体定位得以明确.本文在此基础上了人线粒体核糖体蛋白基因突变与多种线粒体疾病之间存在的分子遗传学联 系,提示人线粒体核糖体蛋白异常可能是线粒体疾病新的病Igl. 关键词:线粒体疾病;线粒体核糖体;分子遗传学 , 中图分类号:R394.23文献标识码:A文章编号:1006—9534(2005)07—0001—03 参与线粒体氧化磷酸化反应的蛋白中有13种由线粒体 DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)编码,在线粒体基质 内的线粒体核糖体(mitochondrialribosome)翻译合成.已 知mtDNA上的蛋白质编码基因,核糖体RNA(rRNA)编 码基因或转移RNA(tRNA)编码基因突变会严重干扰这些 蛋白质的合成引起线粒体氧化磷酸化功能障碍导致各种线 粒体疾病发生-.以此类推,线粒体核糖体蛋白(mito— chondrialribosomalproteins,MiPs)作为线粒体核糖体的组 成部分,其中任何一种发生缺失或突变也会影响线粒体蛋 白的合成而可能导致线粒体疾病.Kemonqi等发现编码多 种MRPs的基因定位于和某些线粒体疾病遗传位点有连锁 关系的染色体位点上一2.近年来蛋白质组学技术和生物信 息学方法的结合应用使人线粒体核糖体全部78个组成蛋白 编码基因的序列及染色体定位得以明确3,使我们对 MRPs与线粒体疾病的关系有了进一步的认识. 1.线粒体核糖体 人类细胞包含两套基因组和两套蛋白质合成系统.第l 套是染色体基因组,所编码蛋白质由胞浆核糖体负责翻译. 第2套基因组mtDNA位于线粒体基质中,为16569bp的闭环 双链DNA,含有37个基因,其中l3个是与氧化磷酸化有关 的蛋白基因,2个为rRNA基因,分别编码12srRNA和 16srR,JA,剩余22个为tRNA基因,分别编码20种tRNA, mtDNA编码的蛋白由线粒体核糖体负责翻译.胞浆核糖体 包括四种rRNA和85种蛋白质,全部由染色体DNA编码. 与此不同,线粒体核糖体的组成成分由两个基因组共同编 码,核糖体A由mtDNA编码而MRPs由染色体基因组编 码,在胞浆核糖体中合成后输入线粒体.染色体基因组编码 的78种f)s和线粒体基因组编码的2种rRaNA在线粒体中 组装形成线粒体核糖体,负责翻译l3种mtDNA编码蛋白. 2.线粒体疾病的遗传学特征 线粒体结构或功能异常主要累及脑,骨胳肌,心肌神 经系统和肌肉系统,另外还有一些内分泌疾患等与此有关. *基金项目:国家自然基金资助项目(30300180);中华医学会一 欧来雅中国人健康皮肤研究项目(编号:2005020641);第三军医 大学科研基金资助项目(XG200314);重庆市自然科学基金 ,CST~004BB5043) mtDNA突变,与线粒体有关的染色体DNA的突变,或两 者并存的突变,均可产生线粒体功能障碍引起疾病.mtD- NA基因的达受染色体DNA制约,二者协同参与机体代 谢调节和发病.染色体DNA突变为孟德尔遗传,而mtD NA突变主要是细胞质遗传,即母系遗传.两种DNA截然 不同的遗传方式使线粒体疾病的遗传学变的更加异常复杂. mtDNA突变易于检测,表现为DNA大片缺失或位点突变. 每个细胞中含有成百上千个线粒体和数以千计的mtDNA拷 贝,因此细胞可以是正常mtDNA和突变mtDNA的混合体 (异质性).突变的mtDNA是否产生表型效应,依突变 mtDNA与正常mtDNA的相对比例和该组织对线粒体产生 的ATP的依赖程度而定.突变mtDNA需要达到一定程度, 才足以引起组织器官功能改变.最常见的线粒体疾病线粒 体脑肌病一乳酸酸中毒一卒中样发作综合征(MELAS综合 征)即是由mtDNAtRNA基因点突变造成-4j.影响线粒体 功能的染色体基因组基因突变表现为常染色体(或性连锁) 的显性或隐性遗传.至少1500种染色体基因组编码的蛋白 被输入线粒体在线粒体内发挥其功能.与mtDNA复制,修 复,扩增相关的染色体基因及编码呼吸链蛋白的染色体基 因突变均可导致线粒体功能障碍. 3.MRPS与线粒体疾病的分子遗传学联系 使用二维聚丙烯酰胺凝胶电泳(2D—PAGE)分析哺乳 哺乳动物线 动物线粒体核糖体发现:与细菌核糖体相比, 粒体核糖体含有更多种类和数量的蛋白-5j.为了鉴定这些 组成蛋白的编码基因,曾经使用过多种研究方法.最近使 用蛋白质组学技术结合生物信息学的方法,已获得人线粒 体核糖体78个组成蛋白的全部基因序列和精确的染色体定 位信息,为研究l~,{RPs与线粒体疾病的关系提供了必要条 件.理论上分析,MRPs基因突变可使线粒体氧化磷酸化效 率降低,导致不同严重程度的能量代谢障碍:有些突变会 使线粒体不能维持基本的能量代谢而表现为致死性疾病, 有些突变则使线粒体功能不完全丧失,根据不同组织对线 粒体产生ATP的依赖程度,表现为具有组织特异性的神 经,肌肉,发育和感觉障碍性的疾病.多项研究发现MRPs 基因定位于和多种线粒体疾病有连锁关系的染色体位点上, 这些疾病表现多种多样,包括发育障碍性疾病,运动障碍 性疾病,感觉障碍性疾病,精神智力障碍性疾病和代谢障 2?中国优生与遗传杂志2005年第13卷第7期 MRPLA MRPL9 ?Ll2 ?L14 MRPL19 MRPL20 MRPL24 MRPL27 MRPL37 MRPL38 MRPL39 MRPL40 MRPLAl MRPL42 MRPI3 MRPL45 MRPLA6 MRPI7 MRPL48 MRPL49 MRPL53 19pl3.2 lq21—021.3 17q25—17q25.3 6p21.3一p21.1 2pl1.2一ql1.2,2p12 1p36.3一p36.2 lq21一q22,lq23.1 l7q21.3一q22.q21.33 lp32.3,lp32.1 l7q25.1一q25.3 2la21.3 22ql1.1一ql1.2 9q34.3 I2q22 10q24,1一q24.3 17q12一q21.2 15q25.3 3q26.32—3q27.1 1lq13.4 1lq13.1 2p13.1一p12 MRP14~419p13.3 痛性运动不能综合征 常染色体隐性综合征性耳聋 常染色体隐性综合征性耳聋 常染色体显性综合征性耳聋 常染色体显性综合征性耳聋 脊髓小脑共济失调 常染色体显性综舍征性耳聋 帕金森氏痛 白内障 常染色体显性综合征性耳聋 糖尿病 帕金森氏病 常染色体显性综合征性耳聋 遗传性耳聋色素性视网膜炎综合征 迪乔治综合征 Joubert综合征 常染色体显性综合征性耳聋 早老性痴呆 糖尿病 常染色体显性综合征性耳聋 痉挛性截瘴 Leigh综合征 Leigh综合征 多发性线段体功能障碍综合征 帕金森痛 常染色体显性综合征性耳聋 空泡神经肌病 Leigh综合征 3q2l—q22 3q21.3一q25.2 19p13.3一p13.1 lq2l—q23 l7q25.3 6p23一p21 2p12 lp36一p35 lp36 lq21一q23 17pl1.2一q22 lp32 l7025.3 2lq2l 22qll 9a34.3 12Q2】一24 l0q24 17pl1.2一q22 l5q25一q26 3q27一q28 llal3 lla13 2p14—2p13 2p13 2p12 19p13.3 119p13.3一p13.1 MRP M畋PS7 MRPSIO MRPSll MRPSl2 ^,PSl4 MRPS15 ?妇RPSl7 ?l8A ?PSl8B MRPS2l MRPS22 MRPS23 MRP5 MRP6 MRP9 ?PS30 MIPS3l MRPS33 MRPS35 9q34.3 l7q25.1一q25.2 6p21.1 15q25一q25.3 19q13.11一q13.2 lq24一q25.1 1p34.3 7pl1.2 6p21.1,6p21.3 6p21.3 1a21.2 3q23 17q23一q23.2 3p25.1 20p13 lq21一q22 5p12—5ql1 13q13.3一q14.11 7q34 12pl1一pl1.2 ? 常染色体隐性综合征性耳聋 Joubert综合征 Leigh综合征 臂丛神经炎 脊髓小脑共济失调 常染色体显性综合征性耳聋 常染色体显性综合征性耳聋 常染色体臆性综舍征性耳聋 常染色体显性综合征性耳聋 Stuve—Wied~rnann综合征 Russell—Silve综合征 脊髓小脑共济失调 脊髓小脑共济失调 常染色体显性综合征性耳聋 白内障 早老性痴呆 RusselI-Silve综合征 扩张型心肌病 角膜变性知觉性聋 常染色体显性综合征性耳聋 Leigh综合征 moebius综合征 常染色体隐性综合征性耳聋 帕金森氏病 早老性痴呆 9q34.3 9q34.3 9q34 l7q25 6p23,p21 l5q25一q26 19q13 lq24 lp34 7pl1.2 6p23一p21 6p23一p21 lq21,q23 3q21一q25 17q23 l7q23一q24 3p25一p22 20p13 lq21一q23 5ql1 13q12.2一q13 7q34一q36 12pl1.2一q13.1 12ol1.23一q13.12 中国优生与遗传杂志2005年第l3卷第7期? 3? 碍性疾病等数十种[-,…,具体见表l和表2.MRPs基因 作为这些疾病可能的致病基因,在线粒体疾病发生发展中 所起的作用值得进一步研究. 4.结语 染色体基因组中的MRPs基因与多种线粒体疾病存在 密切的分子遗传学联系.MRPS作为线粒体核糖体的组成 成分,对于线粒体必需蛋白的翻译必不可少.MRPs的功能 和结构的异常在疾病发生发展中的作用应得到进一步的研 究.此外,还应该看到MRPs除了构成线粒体的翻译机器 之外,可能还具有其它的功能.研究发现与凋亡密切相关 的两种蛋白GTP结合蛋白DAP3(deathassociatedDrotein 3),和PDCD9(prcgrammedcelldeathprotein9)实际为线 粒体核糖体小亚基组成蛋白MRPs29和IVlRPs30[ta],提示 线粒体核糖体与细胞凋亡可能也有密切关系. 参考文献 [1]DiMauros,Schon队.Mitochondrialrespiratory—chaindiseases[J] . 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