98.)5-单硝酸异山梨酯缓释片不良反应的观察与合理用药的思考

5-单硝酸异山梨酯缓释片不良反应的观察 与合理用药的思考 凌春燕 郝昌传 葛卫红  (南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京  210008) 摘  要  目的：探讨5-单硝酸异山梨酯缓释制剂的不良反应的实际发生率及与服用者性别和年龄的关系，为临床合理用药提供参考。方法：在2007年5月1日-2010年3月30日期间，对我院心内科服用5-单硝酸异山梨酯缓释制剂的105例冠心病心绞痛住院病人的不良反应进行面访和查阅病例相结合的方式，并对发生的不良反应进行统计和分析。结果：5-单硝酸异山梨酯缓释制剂的不良反应与性别无关，与年龄有关，存在人种差异。结论：5-单硝酸异山梨酯缓释制剂从小剂量用起，加强对病人的用药教育和监护。 关键词：5-单硝酸异山梨酯缓释片；药物不良反应；合理用药 Observation on the Adverse Reaction of isosorbide-5-mononitrate and Pondering on rational utilization LING Chunyan ，HAO changchuan，GE weihong，（The Affiliated Drum-Tower Hospital of Medical College of Nanjing University，Nanjing 210008，CHINA） ABSTRACT  OBJECTIVE：To discuss the actual adverse reaction incidence of isosorbide-5-mononitrate the realationship between it and sex and age so as to provide reference for the rational use in the clinic.METHODS：105patients were observed and the adverse reaction was analyzed .RESULTS：The adverse reaction have relationship with age 、race and have no relationship with sex.CONCLUSION：The isosorbide-5-mononitrate should be used from small dosage and more pharmacy care should be paid to patients. 5-单硝酸异山梨酯(isosorbide-5-mononitrate，IS-5-MN)是一种较新型的硝酸酯类抗心绞痛药物,是硝酸异山梨酯(isosobidedinitrate,ISDN)的活性代谢产物 [1]。硝酸异山梨醇酯具有2个硝基,需经体内代谢才能形成具有一个硝基的单硝酸异山梨醇发挥疗效，而5-单硝酸异山梨醇酯本身的活性部分即为单硝酸异山梨醇,不经代谢而直接起作用[2]。5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂是目前临床上用于预防和治疗冠心病心绞痛较理想制剂，每日仅需服1次,即可使人体内有效血药浓度维持17h，血药浓度个体差异小，既能达到长效又不导致耐受性的形成。但由于其不良反应出现的较多，病人的服药依从性较差，为使该药在临床安全应用，我们对近期应用5-单硝酸异山梨醇酯缓释片的患者所出现的ADR进行观察和滴定,结果如下: 1临床资料 1.1一般情况 病例来源为2007年5月1日至2010年3月30日期间我院心内科住院病人, 按WHO 诊断确诊为冠心病心绞痛,排除患血液病、脑和消化道出血倾向及严重肝、肾功能障碍者。采用面访和查阅病例相结合的方式，共追踪病例105例，其中男性55例，女性50例，最大年龄84岁，最小年龄40岁，平均年龄为63±12岁。 1.2治疗方法 由于此缓释片是由无数的缓释微囊组成，其释药速度由缓释微囊决定，因而此药掰开半片服用,也不影响其缓释功能。每日早晨给予5-单硝酸异山梨醇酯缓释片(商品名为臣功再佳，南京臣功药业)30mg（半片），qd，温水送服，长期服用。 1.3 ADR观察判断 在治疗中我们对患者服药后的全部主诉和症状进行观察，根据1988年国际头痛协会制定标准分级，将头痛分为四级，Ⅰ级：不痛；Ⅱ级：轻度痛即头痛轻，不影响工作和学习；Ⅲ级：中度痛即头痛中等程度，仍可耐受，对工作和学习有影响，但不停止活动；Ⅳ级：重度痛即头痛重，影响学习，不能参加活动。 2结果 2.1 ADR结果 并分析其与药物的相关性。本次调查中共发生不良反应32例，占调查例数的30.4%（32/105），主要的ADR表现为不同程度的头痛，其中三例剧烈头痛，伴恶心和呕吐。ADR一般在服药后半小时至2小时之间出现，持续时间长短不一，为4—18小时，大多数的持续时间在4—8小时之间，现将发生的ADR类型、发生时间及病例数列表如下： 表1  IS-5-MN缓释片的ADR观察 ADR表现 出现时间（小时） 例数 （%） 处理情况 恶心、呕吐 2* 3 9.3 停药 颜面潮红 2 3 9.3 继续服药 Ⅱ级头痛 1.5-2 4 12.5 继续服药 Ⅲ级头痛 1—2.5 9 28.2 继续服药 Ⅵ级头痛 0.5--2 13                  40.7 继续服药 注：*有两例患者头痛伴恶心和呕吐 2.2 ADR与性别     ADR发生率(Pi)= ADR数 (ri)/ 病例数(ni)，口服IS-5-MN发生ADR的患者中，男性15名，女性17名，女性的ADR发生率为0.36（17/50），男性的ADR发生率为0.27（15/55），经t检验，P＞0.2，无显著性差异，说明 IS-5-MN 的ADR发生率与性别无关。但由于病例数较少,有待进一步研究。 2.3ADR与年龄 对口服IS-5-MN 缓释片患者的年龄和ADR发生率进行考察，将患者的年龄分为60岁以下、60—69岁和70岁以上三组，60岁以下组ADR发生率(Pi)为0.46（14/30），60—69岁组ADR发生率(Pi)为0.28（10/36），70岁以上组ADR发生率(Pi)为0.21（8/39），60—69岁和70岁以上两组之间的ADR发生率经t检验，P＞0.5，无显著性差异，而60岁以下年龄组和60—69岁、70岁以上年龄组分别做比较，分别为P＜0.1和P＜0.05(有差异)，说明ADR的发生率与服用者的年龄有一定的关系。   3  讨论： 5-单硝酸异山梨醇酯缓释片的ADR的发生率在药物说明书中未做说明，有报道为83.3%，但仅12人[3]，国外文献报道为44.4%[4]。本文共收集105例病例，样本数较多，ADR的发生率与国外文献较接近，从表1中可看出，约有1/3的病人在服用5-单硝酸异山梨酯缓释片后出现不良反应，不良反应的发生率较高，患者出现不良反应后，容易引起恐惧、对治疗怀疑和失去信心，不愿意继续服用药物,影响到了患者的服药治疗。如何能够减少药物不良反应，提高病人的用药依从性，可以采取以下几点措施：1）对病人进行用药教育，告诉病人这种药物引起不良反应的原因，与药物的药理作用相关，随着用药，这种不适会逐渐减轻并消失，经过用药教育，除剧烈头痛12例病人停药外，其余12例病人都同意继续服药治疗，症状在继续服药后的2-3天均逐步减轻，在一周内全部消失。2）加强对病人的监护，在查房和巡视时，主动巡视病人，并告之病人如有不适，应立即与医护人员联系，如果症状加重或不缓解，立即采取相应措施。3）建议从小剂量用起，逐步增加用药剂量。据文献报道，中国人口服单剂量IS-5-MN 缓释片(50 mg)的Cmax为784±83 ng·ml - 1，A UC 为10109±1647 ng·ml - 1·h - 1[3]，而正常白种人空腹口服单剂量IS-5-MN 缓释片(60 mg) 的Cmax为541. 3 ng·ml - 1 , A UC 为6 080 ng·ml - 1·h - 1[4]，可见IS-5-MN 缓释片在中国人体内较西方白种人生物利用度高，FDA 推荐IS-5-MN 缓释片60 mg/日的剂量，对于中国人来说偏大，临床上使用IS-5-MN 缓释片的剂量应适当减小。IS-5-MN 缓释制剂对中国人的最佳给药尚待进一步研究。 参考文献： [1] 焦晓红.5-单硝酸异山梨酯的药理和临床应用[J].新药与临床，1991，10：212 [2] Kendale Mj1Long-time therapeutic efficacy with once-daily sosorbide-5-mononitrate ( IMDUR) [J ] Journal of clinical pharmacy and therapeutics ,1990 ,15 :169 [3]刘会臣,王建,侯艳宁 中国人口服52单硝酸异山梨醇酯缓释片的药动学和不良反应探讨 [J]中国医院药学杂志，2000 年第20 卷第7 期 [4]Kosoglou T ,Kazierad DJ ,Schentag JJ ,et al. Effect of food on the oral bioavailability of isosobide-5-mononitrate dministered as an extended-elease tablet [J ] . J Clin Pharmacol ,1995 ,35 :151