血液系统疾病

血液系统疾病 ?1 贫血概述 贫血是指外周血中单位容积内血红蛋白浓度(Hb);红细胞计数(RBC)和(或)血细胞比容(HCT)低于相同年龄、性别和地区的正常。一般认为在平原地区，成年男性Hb,120g,L、RBC<4(5×1012,L及(或)HCT<0.42，女性Hb<110g,L，RBC<4(0×1012,L及(或)HCT<0.37就可诊断为贫血。 (一)分类 1(根据红细胞形态特点分类 分为?大细胞性贫血，如巨幼细胞贫血;?正常细胞性贫血如再障，急性失血贫血;?小细胞低色素性贫血，如缺铁性贫血，铁粒幼细胞性贫血。 2(根据贫血的病因和发病机制分类分为:?红细胞生成减少;?红细胞破坏过多;?失血性。 (二)临床表现 贫血的临床表现取决于:?贫血的程度;?贫血的速度;?机体对缺氧的代偿能力和适应能力;?患者的体力活动程度;?患者的年龄;?有无心、脑血管基础疾病。 1(一般表现疲乏、困倦、软弱无力是贫血最常见和最早出现的症状。部分患者可出现低热。皮肤粘膜苍白是贫血的主要体征。缺铁性贫血指甲扁平、反甲、甲纹粗易碎，肾性贫血和巨幼细胞贫血浮肿苍白。 2(心血管系统 表现活动后心悸、气短最为常见。呼吸困难发生在较严重的贫血，有心率过快、心搏有力、脉压增加。部分患者可有贫血性心脏病。 3(中枢神经系统 表现头痛、头晕、目眩、耳鸣、注意力不集中及嗜睡等。乏困、无力、易疲劳为肌肉组织缺氧表现。 4(消化系统 表现食欲减退、腹胀、恶心等是常见症状。食欲不振，厌食为巨幼细胞贫血早期表现。舌乳头萎缩见于营养性贫血;黄疸及脾大见于溶血性贫血。 5(泌尿生殖系统 表现夜尿增多，尿比重降低，性欲改变及女性患者月经失调亦较为常见。 6(其他皮肤干燥，毛发枯干，创口愈合较慢。眼底苍白及视网膜出血偶见。 (三)诊断 包括了解贫血的程度、类型及查明贫血原因。病因诊断最为重要。 实验室检查目的是确定贫血程度和贫血类型:?血红蛋白及红细胞计数是确定贫血的可靠指标。?外周血涂片检查可对贫血的性质、类型提供诊断线索。?网织红细胞计数可以帮助了解红细胞的增生情况以及作为贫血疗效的早期指标。?骨髓检查 ?2 缺铁性贫血 缺铁性贫血(iron deficiency anemia)是由于体内贮存铁消耗殆尽，不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。属小细胞低色素性贫血。 缺铁性贫血是世界上最常见的贫血。在育龄妇女和婴幼儿中的发病率很高。 (一)病因和发病机制 1(铁摄入不足 ?育龄妇女、婴儿和生长发育时期的儿童、青少年的需要量增加。?食物的组成不合理。?药物或胃、十二指肠疾病。 2(慢性失血是缺铁性贫血常见的原因，以消化道慢性失血或妇女月经过多更为多见。 (二)临床特征 缺铁性贫血的临床症状是由贫血、组织缺铁及发生缺铁的基础疾病所组成。 1(临床表现 (1)贫血的表现:头晕、头痛、面色苍白、乏力、易倦、心悸、活动后气短、眼花及耳鸣等。症状和贫血严重程度相关。 (2)组织缺铁的表现:儿童、青少年发育迟缓、体力下降、智商低、容易兴奋、注意力不集 中、烦躁、易怒或淡漠、异食癖和吞咽困难(Plummer—Vinson综合征)。(很重要的名词解释)。 (3)体征:除皮肤粘膜苍白外，毛发干燥易脱易断、指甲扁平、失光泽、易碎裂，部分患者勺状(反甲)或脾脏轻度大。 (4)小儿可有神经精神系统异常。 2(实验室检查 (1)血象:呈现典型的小细胞低色素性贫血，网织红细胞大多正常或有轻度增多，白细胞计数正常或轻度减少，血小板计数高低不一。 (2)骨髓象:呈现增生活跃中晚幼红细胞增多。粒细胞系统和巨核细胞系统常为正常。核分裂细胞多见。骨髓涂片作铁染色后，铁粒幼细胞极少或消失，细胞外铁亦缺少。 (3)生化检查:血清铁降低，总铁结合力增高，转铁蛋白饱和度降低，以血清铁和总铁结合力改变明显，血清铁蛋白降低，FEP的增高表示血红素的合成有障碍，缺铁或铁利用障碍时，FEP都会增高。 3(诊断与鉴别诊断 临床上将缺铁性贫血分为以下三个阶段 (1)缺铁，或称潜在性缺铁期。仅有体内贮存铁的消耗，血清铁蛋白<12pg,L或骨髓铁染色显示铁粒幼细胞<10%或消失，细胞外铁缺如。此时血红蛋白及血清铁等指标是正常的。 (2)缺铁性红细胞生成，红细胞摄入铁较正常时为少，除血清铁蛋白<12pg,L外，转铁蛋白饱和度<15%，FEP>4(5μg,L，但血红蛋白是正常。 (3)缺铁性贫血，红细胞内血红蛋白明显减少，呈现小细胞低色素性贫血。血清铁蛋白<12pg,L，转铁蛋白饱和度<15%，FEP>4(5μg,L骨髓铁染色，Hb<120g,L(女性<110g,L) (4)鉴别诊断需与珠蛋白生成障碍性贫血、慢性病性贫血、铁粒幼细胞贫血鉴别。 (三)治疗 1(病因治疗 去除病因 2(补充铁剂以口服铁剂为首选。常用的有琥珀酸亚铁和富马酸亚铁等。餐后服用，忌茶同时服用，在血红蛋白完全正常后，仍需继续补充铁剂3,6个月。对口服铁剂不能耐受，可改用胃肠外给药。常用的是右旋糖酐铁或山梨醇铁肌肉注射。 (四)预防 重视营养知识的教育及妇幼保健工作，改进婴幼儿的喂养，提倡母乳喂养和及时添加辅食，妊娠期及哺乳期妇女应予铁剂补充。在钩虫流行地区应大规模地进行防治工作，及时治疗各种慢性出血性疾病等。 ?3 再生障碍性贫血 再生障碍贫血(aplastic anemia)是一组由于化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血功能衰竭，以造血干细胞损伤，外周血RBC，中性粒，血小板全部减少为特征的疾病。临床上常表现为较严重的贫血、出血和感染。 (一)病因 1(化学因素 药物(氯霉素、合霉素及抗肿瘤药、磺胺类)和工业用化学物品(苯)。其中一部分对骨髓的抑制作用与其剂量有关(如苯及各种抗肿瘤药)，抗生素、磺胺药及杀虫剂等引起再障与剂量关系不大，而和个人的敏感性有关。 2(物理因素X线、镭、放射性核素等可因阻挠DNA的复制而抑制细胞的有丝分裂，使造血干细胞数量减少，干扰骨髓细胞的生成。较长时间或较大剂量接触可损害造血微环境，造成骨髓永久增生低下。 3(生物因素包括病毒性肝炎及各种严重感染。 (二)临床表现 再障主要的临床表现为贫血、出血和感染。 1(重型再生障碍性贫血起病急，进展迅速。?贫血进行性加重，伴明显的乏力、头晕及心悸等。?出血部位广泛，除皮肤、粘膜外，还常有深部出血，如便血、血尿、子宫出血或颅内出血，危及生命。颅内出血是常见的致死原因。?皮肤感染、肺部感染多见，严重者可发生败血症高热或高热中毒症常是败血症象征，病情险恶，一般常用的对症治疗不易奏效。 2(慢性再生障碍性贫血 起病及进展较缓慢。?贫血往往是首发和主要表现。?出血较轻，以皮肤、粘膜为主。除妇女易有子宫出血外，很少有内脏出血。?感染以呼吸道多见，合并严重感染者少。 (三)实验室检查 1(血像 全血细胞减少，网织红细胞计数降低明显，贫血呈正细胞正色素性细胞大小不等。 2(骨髓像 骨髓穿刺物中骨髓颗粒很少，脂肪滴增多。多部位穿刺涂片呈现增生不良，粒系及红系细胞减少，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多。巨核细胞很难找到或缺如，慢性型骨髓增生减低程度比急性型轻。 (四)诊断和鉴别诊断 1(诊断临床上有严重贫血、伴有出血、感染和发热的患者，血象表现为全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少，脾不大，骨髓示增生低下，骨髓小粒非造血细胞增多。能除外其他全血细胞减少的疾病(如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征，恶性组织细胞病等)，可诊断为再障。1987年再障学术会议商定诊断标准考生要熟悉。 2(鉴别诊断 (1)阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH):酸溶血试验(Ham)试验、糖水试验及尿含铁血黄素试验 均为阳性。中性粒细胞碱性磷酶活力正常或降低，临床上常有反复发作的血红蛋(Rom试验) 白尿(酱油色尿)及黄疸、脾大。 (2)骨髓增生异常综合征(MDS):血象呈现一项或两项减少，不一定是全血细胞减少。红系巨幼变，核浆发育不平衡，骨髓象呈现增生明显活跃，三系细胞有病态造血现象，为本病明显特征。 (3)恶性组织细胞病:多有高热，出血严重，晚期可有肝大、黄疸。骨髓中有异常的组织细胞。 (五)治疗 1(支持及对症治疗 (1)注意个人卫生特别是皮肤及口腔卫生。中性粒细胞,0.5×109时，应采取保护隔离。 (2)对症治疗 包括成分输血、止血及控制感染，早期应用强力抗生素。 2(雄激素 大剂量雄激素可以刺激骨髓造血，对慢性再障疗效较好，对重型再障无效。常用睾丸酮衍生物司坦唑，达那唑等，特别对造血微环境健全，尚有残留全血干细胞疗效好。 3(免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是目前治疗重型再障的主要药物，适用于有抑制性淋巴细胞病例。 4(造血细胞因子主要用于重型再障，用于免疫抑制剂同时或以后，有促进血象恢复的作用。包括G—GSF、GM—CSF及红细胞生成素EPO等。 5(骨髓移植主要用于重型再障。最好在患者未被输血、没有发生感染前早期应用。患者年龄不应超过40岁，有合适的供髓者。 ?4 溶血性贫血 (一)临床分类 1(红细胞内部异常所致的溶血性贫血 2(红细胞外部因素所致的溶血性贫血 (二)发病机制 1(红细胞易于破坏，寿命缩短 (1)红细胞膜的异常 RBC膜由脂质双分子层和蛋白质大分子组成，膜的完整性和RBC酶和能量代谢关系密切。?红细胞膜支架异常，使红细胞形态发生改变，如遗传性球形细胞或椭圆形细胞增多症等。此类异形红细胞易在血管内单核—吞噬细胞系统内遭到破坏。?红细胞膜对阳离子的通透性发生改变，如丙酮酸激酶缺乏症有红细胞内K+漏出和Na+增加等，从而使红细胞的稳定性发生破坏。?红细胞膜吸附有凝集抗体、不完全抗体或补体，使红细胞易在血管内溶血，单核—吞噬细胞系统破坏，后者如自身免疫性溶血性贫血等。?红细胞膜化学成分的改变，如无β脂蛋白血症，因红细胞胆固醇含量增加而磷脂酰胆碱含量较低，从而使红细胞呈棘状。 (2)血红蛋白的异常血红蛋白分子结构的异常，如不稳定血红蛋白病和磷酸戊糖旁路的酶缺陷等，由于氧化作用破坏血红蛋白Hb1，导致海因小球形成，使红细胞极易被脾索阻滞而清除。 (3)机械性因素如病理瓣膜如钙化性主动脉瓣狭窄、人工机械瓣膜、DIC，均造成红细胞的机械性损伤。 2(异常红细胞破坏的场所 (1)血管内溶血血型不合输血、输注低渗溶液、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。起病比较急，常有全身症状，如腰背酸痛、血红蛋白血症和血红蛋白尿。 (2)血管外溶血由单核—吞噬细胞系统，主要是脾破坏红细胞，见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫性溶血贫血等。血管外溶血一般较轻，起病比较缓慢，可引起脾大，血清游离胆红素增高，多无血红蛋白尿。 在巨幼细胞贫血及骨髓增生异常综合征等疾病时，骨髓内的幼红细胞在释入血循环之前已在骨髓内破坏，称为原位溶血，或称为无效性红细胞生成，是一种血管外溶血。(什么是原位溶血)。 3(异常红细胞的清除 血管内溶血时血红蛋白可以从肾排出，形成血红蛋白尿，血管外溶血时，血红蛋白裂解产物，以粪胆原、尿胆原形式排出。(什么是粪胆原肠肝循环?很重要的名词解释)。 4(溶血性贫血按发病机制分类，考生要熟悉。 5(临床表现 ?急性溶血 常起病急骤。短期大量溶血可有严重的腰背及四肢酸痛、伴头痛、呕吐、寒战，随后出现高热、面色苍白、血红蛋白尿和黄疸。主要是RBC大量破坏，分解产物对机体毒性作用所致。严重者出现周围循环衰竭、急性肾衰竭，如溶血产物引起肾小管坏死和管腔阻塞，可发生急性肾衰。 ?慢性溶血起病缓慢，症状轻微，有贫血、黄疸、肝脾大三个特征，由于长期的高胆红素血症可并发胆石症和肝功损害等表现。 (三)实验室检查 1(红细胞破坏 (1)高胆红素血症(游离胆红素升高)、粪胆原排出增多、尿胆原排出增多均提示血管外溶血RBC破坏。 (2)血红蛋白血症、血清结合珠蛋白降低血清游离Hb?、血红蛋白尿、含铁血黄素尿均提示血管内溶血RBC破坏。 2(骨髓幼红细胞代偿性增生 表现为:网织红细胞增多、周围血液中出现幼红细胞(主要是晚幼红细胞)、血中大量RBC增多，骨髓幼红细胞增生。 3(红细胞寿命缩短的实验室检查 红细胞失去正常双面凹盘正常形态，而出现球形、棘形、靶形、口形、镰形等、吞噬红细胞现象及自身凝集反应、海因(Heinz)小体、红细胞渗透性脆性增加(红细胞的寿命缩短是溶血的最可靠指标)，均提示RBC寿命缩短。 (四)诊断和鉴别诊断 1(诊断临床表现(症状+体征)+实验室检查可确诊。 2(鉴别诊断确定溶血性贫血的原因，可参考以下几点: (1)如有肯定的化学、物理因素的接触史或明确的感染史，一般病因诊断较易肯定。 (2)抗人球蛋白试验阳性者，应考虑免疫性溶血性贫血，并进一步确定原因。 (3)抗人球蛋白试验阴性，血中发现大量球形红细胞，患者很可能为遗传性球形细胞增多症，可进一步检查红细胞渗透性脆性试验及自体溶血试验。 (4)周围血片发现有特殊红细胞畸形者，如椭圆形细胞、大量红细胞碎片、靶形及低色素细胞，可相应考虑遗传性椭圆形细胞增多症、微血管病性溶血性贫血及海洋性贫血，并进行有关的各项检查以肯定之。 (5)患者无红细胞畸形而抗人球蛋白试验阴性，可进行血红蛋白电泳以除外血红蛋白病及高铁血红蛋白还原试验以除外红细胞葡萄糖—6—磷酸脱氢酶缺乏症。 (6)有血红蛋白尿者要作酸溶血试验等，排除阵发性睡眠性血红蛋白尿的可能。 (五)治疗 (1)去除病因，尽量避免肯定的化学，物理因素。 (2)药物治疗糖皮质激素，可有效，免疫抑制剂如环孢素A，环磷酰胺等。 (3)输血指征宜从严掌握。 (4)脾切除术对遗传性球形细胞增多症最有价值，主要适用于异常RBC在脾破坏者。 ?5 骨髓增生异常综合症 MDS是一种造血干细胞克隆性疾病。骨髓出现病态性造血，外周血血细胞减少，患者主要表现为贫血，常伴有感染或(和)出血，部分患者最后发展成为急性白血病。根据血象和骨髓象改变分为五型(考生需牢记，重要考点。)难治性贫血(RA)环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)，难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多一转变型(RAEB—T)及慢性粒一单核细胞白血病(CMML)MDS分型特点是重要考点要牢记 (一)临床表现 (1)RA及RAS以贫血为主，呈慢性过程。病情可长期变化不大，RAS有环形铁粒幼细胞增多。 (2)RAEB及RAEB—T则常有全血细胞减少，明显贫血、出血或(和)感染，可伴有肝脾大。病情呈进行性发展，多在短期内转变成急性白血病。 (3)CMML以贫血为主，可伴感染或出血，常有脾大。血中单核细胞常增多，骨髓有病态造血，染色体阴性，30%转变为急性白血病。 (二)实验室检查 1(血象和骨髓象 (1)血象常为全血细胞减少，亦可为一个系列或两个系列血细胞减少。 (2)骨髓多增生活跃或明显活跃。 (3)血象和骨髓象有病态造血表现。 2(细胞遗传化学异常染色体异常，有5、5q 、7、7q 、三体8、20q+等。 3(病理学改变在骨小梁旁区或小梁间区出现3,5个或更多原粒、早幼粒细胞的集簇(ALPC)。可出现处于同一阶段的幼红细胞岛或原红细胞增多的造血灶，骨髓网硬蛋白纤维增多等改变。 4(粒单系祖细胞(CFU—GM)半固体培养:CFU—GM集落减少，而集簇增多。集簇,集落比值增大，预示向白血病转化。 (三)诊断 1(临床上患者主要表现贫血，常伴有出血或(和)感染。 2(外周血有一系、二系或全血细胞减少，骨髓常有两个或三个细胞系列病态造血。 3(病理活检可见ALPC和骨髓网硬蛋白纤维增多等改变。有染色体畸变。细胞培养有CFU—GM集落少而集簇多等特点。但应除外再障等全血细胞减少性疾病。 (四)治疗 1(一般治疗输血、抗感染可试用VitB6，雄激素、糖皮质激素、环孢素等。 2(化疗RAEB、RAEB—T均需化疗。?年老、体质差者常采用小剂量阿糖胞苷方案，注意骨髓抑制。?<50岁、体质较好的患者，可参照治疗急性白血病的标准联合化疗方案用药。 3(诱导分化剂全反式维甲酸(ATRA)20,40mg,d和1(25 (OH)2D3:2μg,d均可使少数患者粒细胞及血小板稍有回升，输血量减少。 4(细胞因子可试用干扰素EPO，C—CSF及GM—CSF等CSF 5(骨髓移植 ?6 白血病 白血病(leukemia白血病为重点内容)是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。 (一)急性白血病(acute leukemia) 急性白血病是造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞(白血病细胞)大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制。主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血及继发感染等。(名词解释，考生需牢记)。 1(临床表现起病急缓不一，病人常有贫血、出血、感染、各种器官浸润表现。 (1)贫血往往是首起表现，呈进行性发展，主要由于正常RBC生成减少。 (2)发热可低热，亦可高达39,40?以上，伴有畏寒、出汗等。较高发热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死;肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，其他有金黄色葡萄球菌、粪链球菌等，也可出现真菌感染，病人免疫功能缺陷后易致病毒感染。 (3)出血可发生在全身各部，以皮肤瘀点、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。急性早幼粒白血病易并发DIC。血小板减少是出血的最主要原因，颅内出血为白血病出血致死最主要原因。 (4)器官和组织浸润的表现 ?淋巴结和肝脾大淋巴结肿大以急淋白血病较多见。轻度中度脾肿大，无红痛。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞急淋白血病。可有轻至中度肝脾大。非慢性粒细胞的病急性变可见巨脾。 ?骨骼和关节胸骨下端局部压痛。 ?眼部绿色瘤常累及骨膜以眼眶部最常见，引起眼球突出，复视或失明。绿色瘤，很重要的名词解释)。 ?口腔和皮肤急单和急性粒一单核细胞白血病时，可使牙龈增生、肿胀;可出现蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤。 ?中枢神经系统白血病(CNS—L)CNS—L常发生在缓解期。以急淋白血病最常见，儿童患者尤甚。临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。 ?睾丸睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，多见于急淋白血病化疗缓解后的男性幼儿或青年。 2(实验室检查 (1)血象WBC>100×109,L，称为高白细胞白血病，WBC<1(0×109,L，称为白细胞不增多性白血病。血片分类检查原始和(或)幼稚细胞一般占30%,90%，可高达95%以上，，但白细胞 不增多型病例血片上很难找到原始细胞。有不同程度的正常细胞性贫血，约50%的患者血小板低于60×109,L，晚期血小板往往极度减少。 (2)骨髓象多数病例骨髓象有核细胞显著增多，主要是白血病性原始细胞，占非红系细胞的30%以上，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。(很重要的名词解释)正常的幼红细胞和巨核细胞减少。约有10%急非淋白血病性原始细胞为低增生性急性白血病，但白血病性原始细胞仍占非红系细胞的30%以上。白血病性原始细胞形态常有异常改变，Auer小体较常见于急粒白血病细胞浆中，不见于急淋白血病，有助于鉴别急淋和急非淋白血病。 (3)细胞化学，急粒白血病NAP反应明显降低，急淋血病NAP反应增高，统编教材中，常见急性白血病类型鉴别表内容要熟悉。 (4)免疫检查 (5)染色体改变:多数可有染色体异常:如t(15;17)只见于M3，t(8;14)出现于B细胞急淋。16号染色体结构异常最常见于M4嗜酸型及M2。 (6)粒—单系祖细胞(CFU—GM)半固体培养急非淋白血病骨髓CFU—GM集落不生成或生成很少，而集簇数目增多;缓解时集落恢复生长，复发前集落又减少。 (7)血液生化改变化疗期间，血清尿酸浓度增高。DIC时可出现凝血机制障碍。急性单核细胞白血病血清和尿溶菌酶活性增高，急粒白血病不增高，而急淋白血病常降低。 出现中枢神经系统白血病时，脑脊液压力增高，白细胞数增多(>0.01×109,L)，蛋白质增多>450mg,L)。而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。 3(诊断和鉴别诊断 根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断一般不难。诊断成立后，应进一步分型。 鉴别诊断:(1)骨髓增生异常综合征骨髓中原始细胞不到30%。 (2)某些感染引起的白细胞异常鉴别根据细胞形态的差别。 (3)巨幼细胞贫血有时可与急性红白血病混淆，但巨幼贫骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞大小一致核规则，染色质细致均匀，核发育落后于胞浆。PAS反应常为阴性。 (4)再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜，骨髓象检查可鉴别。 (5)急性粒细胞缺乏症恢复期多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体。 4(治疗 (1)一般治疗防治感染、纠正贫血、控制出血、防治高尿酸血症肾病鼓励患者多饮水并碱化尿液。 (2)化学治疗 ?化学治疗的策略目的是达到完全缓解并延长生存期。完全缓解的a.白血病的症状和体征消失，b.血象Hb100g,L(男)或90g,L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值,1(5×109,L，血小板,100×109,L，外周血白细胞分类中无白血病细胞;c.骨髓象:原粒细胞+早幼粒细胞(原单核+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞),5%，红细胞及巨核细胞系列正常。 ?目前多采用联合化疗，A.药物组合应符合以下各条件:a.作用于细胞周期不同阶段的药物;b.各药物间有相互协同作用，以最大限度地杀灭白血病细胞;c.各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤较小。B.经诱导缓解达完全缓解后应实施巩固强化阶段的治疗4,6疗程。然后进入维持阶段。 ?急淋白血病的化学治疗常用长春新碱加泼尼松(VP方案)(VAP方案)即VP方案加门冬酰胺酶。(VDP方案)、(VADP方案)。 在缓解前或至少缓解开始时需作中枢神经系统白血病预防性治疗，可以单独鞘内注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷。 ?急非淋白血病的化学治疗DA方案，HOAP方案等。全反式维甲酸可使M3白血病诱导缓解。 ?其他老年患者对化疗耐受差，常规化疗方案中剂量应减少。过度虚弱患者，无法接受联合化疗，宜用小剂量阿糖胞苷(或高三尖杉酯碱)静滴治疗，直至缓解。 高白细胞性白血病，病情危重，应立即用血细胞分离计清除血中过多的白细胞，然后再用化疗。 (3)中枢神经系统白血病的治疗:常为髓外白血病复发的根源，以急淋白血病尤为突出。可用甲氨蝶呤鞘内注射。甲氨蝶吟疗效欠佳，可改用阿糖胞苷鞘内注射，同时可考虑颅部放射线照射和脊髓照射，但对骨髓抑制较严重。 (4)睾丸白血病治疗:即使一侧睾丸肿大，也要两侧放射治疗。 (5)骨髓移植。 (二)慢性粒细胞白血病(chronic granulocytic leukemia) 慢性粒细胞白血病也是一种造血干细胞恶性疾病。 病程发展较缓慢，脾大可达到巨脾程度。周围血粒细胞显著增多并有不成熟性。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或(和)bcr,abl基因重排。大多数患者因急性变而死亡。 1(临床表现 以中年最多见，男性略多于女性。起病缓慢早期常无自觉症状，可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。由于脾大而感左上腹坠胀食后饱胀。脾大常最为突出，质地坚实、平滑、无压痛。治疗后病情缓解时，脾往往缩小，但病变发展会再度增大。约半数患者有肝大。部分患者有胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时可有眼底静脉充血及出血。白细胞极度增高时可发生“白细胞瘀滞症”，表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起等表现，慢性期一般约1,4年，以后逐渐进入到加速期，以至急性变 期。(什么是白细胞淤滞症) 2(实验室检查 (1)血象白细胞数明显增高，常超过20×109,L，血片中性粒细胞显著增多，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多;原始细胞一般为1%,3%，不超过10%;嗜酸嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。疾病早期血小板多在正常水平，晚期血小板渐减少，可出现贫血。 (2)骨髓，骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒:红比例可增至10,50:1，其中，中性中幼，晚幼及杆状核粒细胞明显增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。 中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或呈阴性反应。(重要特点，与其他疾病的重要鉴别点)。 (3)细胞遗传学及分子生物学改变90%以上患者血细胞中出现Ph染色体，t(9;22)(q34;q11)，9号染色体长臂上C—abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)形成bcr,abl融合基因。其编码的蛋白为P210。P210具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖，在慢粒白血病发病中起着重要作用。 (4)血液生化血清及尿中尿酸浓度增高，主要是化疗后大量白细胞破坏所致。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加，且与白血病细胞增多程度呈正比，与白血病粒细胞和正常粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白I、?有关。 3(诊断根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。对于临床上符合慢粒白血病条件而Ph染色体阴性者，应进一步作bcr,abl融合基因检测。尚需与其他原因引起的脾肿大，类白血病反应，骨髓纤维化等疾病相鉴别。 4(病程演变:分为三期:慢性期(稳定期)，加速期(增殖期)和急性变期。 (1)慢性期可持续1,3年，进入加速期后患者常有发热、虚弱、体重下降，脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。 ?血或骨髓原始细胞,10%;?外周血嗜碱粒细胞,20%;?不明原因血小板进行性减少或增 高;?除Ph染色体外又出现其他染色体异常;?CFU GM培养，出现增殖的分化异常，细胞簇增加而集落减少。 (2)急性变期为慢粒白血病的终末期，临床表现与急性白血病类似，急性变预后极差，往往在数月内死亡。 5(治疗 (1)化学治疗 ?羟基脲为周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，但持续时间较短。副作用较少，与烷化剂无交叉耐药性，但停药后，很快回升，为当前首选化疗药物。 ?白消安用药2,3周后外周血白细胞才开始减少，停药后白细胞减少可持续2,4周。故应掌握剂量。 用药过量有较严重并发症，如造成严重骨髓抑制，且恢复较慢。长期用药可出现皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经，此外还有促使急性变的可能。 ?靛玉红青黛中的双吲哚美化合物。副作用有腹泻、腹痛等。 ?小剂量Ara—C不仅可控制病情发展，且可使pH染色体阳性细胞减少甚或转阴。 ?干扰素α药物起效慢。对白细胞过多者，宜在第1,2周并用羟基脲或白消安。 ?6—MP、苯丁酸氮芥、环磷酰胺及其他联合化疗亦有效。化疗时宜加用别嘌呤醇。并保持每日尿量在1500ml以上和尿碱化，防止高尿酸血症肾病。 (2)骨髓移植应在慢粒白血病慢性期缓解后尽早进行。以45岁以下为宜。慢性自身骨髓移植主要困难是体外净化未获得解决，大量化疗无法使Ph染色体转归阴性。 (3)WBC单采采用血细胞分离机可除去大量白细胞，减少体内白细胞数量，主要用于白细胞瘀滞症，也可用于急需治疗的孕妇。 (4)脾放射和脾切除偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状。 (5)慢粒白血病急性变的治疗可按急性白血病化疗方法治疗，但患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。 6(预后化疗后中数生存期39,47个月。与预后有关因素有:?脾大小;?血中原粒细胞数;?嗜碱及嗜酸性粒细胞数。所谓Ph染色体阴性者预后较差。 (三)慢性淋巴细胞白血病(chronic lumphocutic leukemia) 慢性淋巴细胞白血病是由于单克隆性小淋巴细胞扩增、蓄积浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。慢淋白血病绝大多数为B细胞性，T细胞性者较少，欧美国家多见。 1(临床表现多系老年，男性略多于女性。早期症状可能有乏力疲倦，后期出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等症状。淋巴结肿大，以颈部、腋部、腹股沟等处淋巴结肿大为主。肿大的淋巴结无压痛，较坚实，可移动。肠系膜和腹膜后淋巴结也可肿大。50%,70%患者有轻至中度脾大。晚期患者可出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜。T细胞慢淋白血病可出现皮肤增厚、结节以至全身红皮病等。以T细胞性慢淋多。由于免疫功能减退，常易感染。约8%患者可并发自身免疫性溶血性贫血。 2(实验室检查 (1)血象持续性淋巴细胞增多。白细胞>15×109,L,100×109,L淋巴细胞占50%以上。绝对值?5×109,L(持续4周以上)，以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞比值降低。随病情发展，血小板减少，贫血逐渐明显。有自身免疫性溶血性贫血，RBC数目进一步减少，抗人球蛋白试验多呈阳性。 (2)骨髓有核细胞增生活跃，淋巴细胞,40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。 (3)免疫分型淋巴细胞具有单克隆性。B细胞性者，其轻链只有k或λ链中的一种，小鼠玫 瑰花结试验阳性，SIg弱阳性，CD5、CDl9、CD20阳性;CDl0、CD22阴性。T细胞性的绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性，CD5阴性。 (4)染色体约50%患者有染色体异常。以12，14号染色体异常多见，B细胞慢淋白血病以t(11,14)等常见，T细胞慢淋白血病以14号染色体常见。 3(诊断结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于5×109,L，骨髓中小淋巴细胞,40%，以及根据免疫学表面标志，可以作出诊断和分类。 4(临床分期:慢性淋巴细胞血病临床分期考生要熟悉: 5(治疗 (1)化学治疗慢淋白血病细胞绝大多数处于休止期(Go)期，因此用细胞周期非特异性药物为佳。一般I期患者无需治疗，定期复查即可。?及?期患者应予化学治疗。?最常用的药物为苯丁酸氮芥，每周检查血象，调整药物剂量，以防骨髓过分抑制。一般用药2,3周后开始显效，2,3个月时疗效较明显。维持半年可停药，复发后再用药，对C期(3期)患者合用泼尼松，疗效较单用苯丁酸氮芥为好。?环磷酰胺口服，疗效与苯丁酸氮芥相似。?氟达拉滨有抑制腺苷脱氨酶作用，完全缓解率50%,90%。 (2)放射治疗仅用于淋巴结肿大发生压迫症状或化疗后淋巴结、脾、扁桃体缩小不满意者。不用全身或纵隔放射，多局部注射。 (3)并发症治疗?积极用抗生素控制感染。反复感染者可用静脉注射丙种球蛋白。?并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜者可用糖皮质激素，疗效尚好。若仍无效且脾大明显者，可考虑切脾手术，手术后红细胞、血小板可能回升。 6(预后病程长短不一，可长达10余年，平均3,4年。主要死亡原因为骨髓衰竭导致严重贫 血、出血或感染。 ?8 特发性血小板减少性紫癜 血小板减少性紫癜，系血小板免疫性破坏，外周血中血小板减少的出血性疾病。血小板,80×109,L以广泛皮肤、粘膜或内脏出血、血小板减少，骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现为特征。 临床可分为急性型和慢性型，前者多见于儿童，后者好发于40岁以下之女性。女:男约为4:1。 (一)临床表现 1(急性型 (1)半数以上发生于儿童。80%以上在发病前1,2周有上呼吸道感染史，特别是病毒感染史。 (2)起病急骤，部分患者可有畏寒、寒战、发热。全身皮肤瘀点、紫癜、瘀斑，可有血疱及血肿形成。鼻出血、牙龈出血、口腔粘膜及舌出血常见，损伤及注射部位可渗血不止或形成大片瘀斑。 (3)当血小板低于20×109,L时，可有内脏出血，如呕血、黑粪、咯血、血尿、阴道出血等。颅内出血可致意识障碍、瘫痪及抽搐，是致死的主要原因。出血量过大或范围过于广泛者，可出现程度不等的贫血，血压降低甚至失血性休克。 2(慢性型 (1)主要见于40岁以下之青年女性。起病隐袭，一般无前驱症状。 (2)出血症状轻，但反复发作，每次发作持续数周数月，迁延数年。 (3)多为皮肤、粘膜出血，如瘀点、瘀斑及外伤后出血不止等，鼻出血、牙龈出血亦甚常见。 (4)严重内脏出血较少见，但月经过多甚常见，在部分患者可为惟一临床症状。部分患者病情可因感染等而骤然加重，出现广泛、严重内脏出血。长期月经过多者，可出现失血性贫血。 (5)部分病程超过半年者，可有轻度脾大。 (二)实验室检查 1(血小板?急性型血小板多在20×109,L以下，慢性型常在30×109,L左右;?血小板形态正常平均体积偏大，易见大型血小板;?出血时间延长，血块收缩不良;?血小板功能一般正常。 2(骨髓象?急性型骨髓巨核细胞数量轻度增加或正常，慢性型骨髓巨核细胞显著增加;?巨核细胞发育成熟障碍，急性型者尤甚;?有血小板形成的巨细胞显著减少(<30%)。 3(PAIgA血小板相关补体(PAC3)80%以上ITP患者PAIg及PAG阳性，主要抗体成分为IgG，亦可为IgM，偶有两种以上抗体同时出现。 4(其他90%以上患者血小板生存时间明显缩短。可有程度不等的正常红细胞或小细胞低色素性贫血，少数可发现溶血证据(Evans综合征)。 (三)诊断与鉴别诊断 诊断?广泛出血累及皮肤、粘膜及内脏;?多次检查血小板计数减少;?脾不大或轻度大;?骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍;?具备下列五项中任何一项:a.泼尼松治疗有效;b.脾切除治疗有效;c.PAIgA阳性;d.PAC3阳性;e.血小板生存时间缩短。 鉴别诊断确诊需排除继发性血小板减少症。 (四)治疗 1(一般治疗出血严重者应注意休息。血小板于20×109,L，应严格卧床，避免外伤。应用止血药物及局部止血。 2(糖皮质激素一般情况下为首选治疗 (1)作用机制?减少PAIg生成及减轻抗原抗体反应;?抑制单核—吞噬细胞系统对血小板的破坏;?改善毛细血管通透性改善出血症状;?刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放。 60mg,d，分次或顿服，病情严重者用等效量地塞米松或甲(2)剂量与用法常用泼尼松30, 泼尼龙静脉滴注，好转后改口服。等待血小板升至正常或接近正常后，逐渐减量(每周减5mg)，最后以5,mg,d维持治疗，持续3,6个月。 3(脾切除 适应症:?正规糖皮质激素治疗3,6个月无效;?泼尼松维持量每日需大于30mg;?有糖皮质激素使用禁忌症;51Cr扫描脾区放射指数增高。 4(免疫抑制剂治疗，不宜作为首选 (1)适应症?糖皮质激素或切脾疗效不佳者;?有使用糖皮质激素或切脾禁忌症;?与糖皮质激素合用以提高疗效及减少糖皮质激素的用量。 (2)常用药物:?长春新碱最为常用。除免疫抑制外，还可能有促进血小板生成及释放的作用。?环磷酰胺。?硫唑嘌呤副反应小，相对安全。?环孢素主要用于难治性ITP治疗。 5(其他的治疗达那唑为合成雄性激素，与糖皮质激素有协同。作用机制与免疫调节及抗雌激素有关。 6(急症处理适用于:?血小板低于20×109,L;?出血严重、广泛者;?疑有或已发生颅内出血者;?近期将实施手术或分娩者。 (1)血小板悬液输注。 (2)静脉注射丙种球蛋白。 作用机制与Fc受体封闭、抑制自身抗体产生，单核—吞噬细胞系统免疫廓清干扰及免疫调节等有关。 (3)血浆置换 (4)大剂量甲泼尼龙可通过抑制单核—吞噬细胞系统对血小板的破坏而发挥治疗作用。 ?11 骨髓增生性疾病 骨髓增生性疾病(myloproliferative disorders)是某一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖所引起的一组疾病统称。临床见有一种或多种血细胞质和量的异常，脾肿大、出血倾向以及 血栓形成。 本组疾病主要有以下几种:?以红细胞增生为主:真性红细胞增多症(polycythemiavera);?以巨核细胞系增生为主:原发性血小板增多症(primary thrombaythemia)等;?以原纤维细胞及造骨细胞增生为主:原发性骨髓纤维化症(primary myelofibrosi)、骨硬化症等。 本组疾病的共同特点是:?病变发生在多能干细胞，但原纤维细胞的来源尚未阐明，可能是骨髓干细胞异常增殖的一种继发性反应;?各症常伴有一种和两种其他细胞的增生，如真性红细胞增多症可伴有粒细胞和血小板增生;?各症之间可以转化，有时还可见到过渡型，例如真性红细胞增多症可转变为骨髓纤维化症;?细胞增生也可发生于脾、肝、淋巴结等髓外组织。 ?12 原发性血小板增多症 原发性血小板增多症，也称出血性血小板增多症，为多能干细胞克隆性疾病;其特征为血小板显著增多，伴有出血及血栓形成，脾常肿大。 (一)临床表现起病缓慢，表现多不一致。轻者除疲劳、乏力外，无其他症状。偶尔发现血小板增多或脾大而被确诊。80%患者有出血或血栓形成，其中胃肠道及鼻出血较常见，皮肤、粘膜瘀点瘀斑则少见。有时因手术后出血不止而被发现。1,3患者有静脉或动脉血栓形成，多见于肢体，表现为手足发麻、紫绀、肿胀、趾溃疡及坏疸。颈内或其他内腔部位动脉也可发生血栓形成。静脉血栓形成有时发生在肝、脾、肠系膜、肾及门静脉。20%可有无症状脾栓塞，导致脾萎缩。一般肝脾都有轻至中度肿大。 (二)实验室检查 一、血液血小板多在1000,3000×109,L，涂片可见聚集成堆，大小不一，有巨型血小板，偶见巨核细胞碎片，血小板粘附性及二磷酸腺苷(ADP)的聚集性都减低。血小板第3因子活性异常。白细胞增多，常在10,30×109,L之间。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。出血时间、凝血酶原消耗试验及血块回缩等可能不正常。 二、骨髓各系细胞均明显增生，以巨核细胞增生为主，原及幼巨核细胞均增多，并有大量血小板形成。 (三)治疗 1(骨髓抑制药血小板在1000×109,L以上者，可用白消安(每日4,8mg)、环磷酰胺(每日100,200mg)、苯丙酸氮芥(每日4,8mg)、羟基脲(每日15μg,kg)均有一定疗效。 2(放射性核素。 3(干扰素对本症也有效，但停药后要复发。 4(血小板单采术(plateletpheresin)可迅速减少血小板量，改善症状，常用急性胃肠道出血的老年患者、分娩前、手术前准备以及当骨髓抑制性药物不能奏效时。 5(抗栓治疗如有急性出血或可能发生血栓时，应立即静注氮芥或环磷酰胺，接着进行血小板分离术。若已有血栓形成，可用肝素。因血小板具有抗肝素作用，剂量宜稍大，但须谨慎观察，防止出血。阿司匹林等有对抗血小板自发凝集作用，可用以防止血栓形成。 ?14 凝血功能障碍 凝血功能障碍性疾病(coagulation diaorders)是指凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。可分为遗传性和获得性两大类。遗传性凝血功能障碍一般是单一凝血因子缺乏，多在婴幼儿期即有出血症状，常有家族史。获得性凝血功能障碍较为常见，患者往往有多种凝血因子缺乏，多发生在成年，临床上除出血外尚伴有原发病的症状及体征。 一、血友病 血友病(hemophilia)是最常见的一组遗传性凝血因子缺乏症，可分为血友病甲(因子?促凝成分即?缺乏)及血友病乙(因子?缺乏)两型。因子?:C及因子?的生物合成基因均位于X染色体，故称X 链疾病，两者均为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性传递。女性携带 者虽有不同程度的因子?:C或因子?活性减低，但一般无出血症状。约1,3患者查无家族史，可能是家族中男性少或隔代遗传而被忽视，也可能是基因突变所致。 (一)临床表现主要表现为出血，以软组织、肌肉、负重关节出血为特征。通常自幼儿期即有出血倾向，轻型可在青少年甚至成年才被诊断。出血症状出现越早，病情越重。患者可表现为轻微外伤或手术后严重出血，往往在拔牙或小手术时出血不止。少数患者以此为首发症状。出血可持续数小时甚至数周。出血程度与血浆因子活性(浓度)相关。虽然正常止血所需 。临床上依据因子活性将血的因子?或?的活性为25%，但有症状者其因子活性往往低于5% 友病分为重型、中型、轻型及亚临床型。出血部位以四肢易受伤处最多见，可出现深部组织血肿,血肿大者可压迫附近的神经如:股神经、正中神经、尺神经引起疼痛及麻痹症状;压迫血管可发生坏疸。颈部、喉部软组织出血可因呼吸道阻塞而窒息。腹膜后、肠系膜出血可有腹痛。重症者可出现鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、血尿，出血过多者可引起贫血。关节腔反复出血见于重症患者，多发生在轻微损伤后，亦可自发出血。可有局部肿胀、疼痛、压痛、急性症状持续3,5天，出血停止后约经数周积血逐渐吸收可不留痕迹。若日久不吸收可致滑膜炎，反复出血可致关节僵硬，最后导致永久性关节破坏、骨质疏松、关节活动受限、变形、附近肌肉萎缩，致成残疾。最常受累的关节在婴幼儿期为踝关节，儿童及成人为膝关节。 ?血友病甲、乙凝血因子缺乏与出血程度的关系 血友病甲和乙可在新生儿期发病，但大多在2岁时发病。前者出血程度的轻重与其血浆中的?:C活性高低有关:活性为0,1%者为重型，患者自幼年起即有自发性出血、反复关节出血或深部组织(肌肉、内脏)出血，并常导致关节畸形;2%,5%者为中型，患者于轻微损伤后严重出血，自发性出血和关节出血较少见;6%,20%者为轻型，患者于轻微损伤或手术后出血时间延长，但无自发性出血或关节出血;20%,50%为亚临床类型，仅于严重外伤或手术后有渗血现象。 血友病乙型的出血症状及轻重分型与血友甲相似，因子?活性少于2%者为重型，很罕见;绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。 (二)实验室检查 本病主要为内源性途径凝血障碍，故出血时间、血小板计数及形态、PT、TT、血管性血友病因子相关抗原(vWF:Ag)均正常。APTT延长，凝血活酶生成不良。鉴别两型可做凝血活酶生成时间纠正试验。测定??C及因子?活性(?:C)，以估计其在血浆中的浓度。 (三)诊断 根据典型的临床表现和实验室的APTT、凝血活酶生成试验及纠正试验、凝血因子活性测定，血友病甲、乙的诊断和鉴别不难。但需与因子?缺乏相鉴别，后者是常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，父母均可传递，临床出血症状较轻。依据凝血活酶生成不良，正常吸附血浆及正常血清均能纠正，以及血浆因子?活性减低或消失可以鉴别。此外尚需与血管性血友病及循环中有抗凝物质存在(因子?、?抑制物)加以鉴别，后者出血症状与血友病相同，但无家族史及性别、年龄限制且凝血异常不能被少量正常血浆纠正。 (四)治疗 1(补充凝血因子对血友病的出血原则是补充所缺乏的凝血因子，使其血浆因子浓度提高到止血水平。一般可用新鲜血浆，严重出血必须外科手术，或心力衰竭者宜用抗血友病球蛋白浓缩剂、冷沉淀物或凝血酶原复合物浓缩剂(含因子?、X、?、?)。 2(DDAVP是一种人工合成的抗利尿激素的同类物质，有抗利尿及动员体内贮存因子?的作用，主要用于轻症血友病甲患者，临床常用0(3,0(5μg,kg加入生理盐水20,30mL内静脉注射，也可用高浓度1μg,kg作滴鼻用，每12小时一次即可。 3(抗纤溶剂能保护已形成的血凝块不溶解，可用于口腔伤口及拔牙时止血，抗纤溶剂往往与补充疗法并用，常用6—氨基己酸4,6g每日4次，日总量20,25g，至拔牙术后72,96小 时。也可用对氨甲苯酸(PAM BA)每次100,200mg加入葡萄糖液内静脉推注或滴注。止血环酸。应注意引起血尿，在尿道内形成小血凝块可致尿路阻塞的危险。 4(局部止血深部组织血肿和关节出血应避免活动，卧床休息，将患肢置舒服位置。反复出血者应注意置肢体于功能位置，局部用冰袋或绷带压迫、固定。出血停止局部血肿消失后可适当活动。 二、血管性血友病 血管性血友病(von willebrand disease，vWD)是一种遗传性出血性疾病，其临床特点为自幼即有出血倾向，出血时间延长、血小板粘附性减低，对瑞斯托霉素诱导的血小板凝集功能减弱或不凝集。血浆中von willebrand因子(vWF)缺乏或分子结构异常。 正常人血浆因子?由低分子量的因子??C和高分子量的vWF所组成蛋白复合物。本病患者的基本缺陷是vWF合成有障碍，因而出现血小板粘附性降低、血小板对瑞斯托霉素不发生凝集反应，半数以上患者?:C也下降。目前认为vWF为血管内皮细胞产生，故推测本病的病变可能在内皮细胞。本病是常染色体显性遗传，个别亚型呈隐性遗传，男女均可罹病，双亲均可传递，也有双亲均无症状者。 (一)临床表现为出血，一般以皮肤粘膜出血为多见，有鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑、月经过多，严重者可有胃肠道出血、血尿、外科手术后出血不止及产后大出血。关节及肌肉出血甚少见。出血症状最常发生于婴幼儿期，少数病人至成年后才出现出血症状，出血程度随年龄增长逐渐减轻。 本病最有意义的诊断依据为:出血时间延长、血小板粘附功能降低，瑞斯托霉素诱导的血小板凝集减低或不凝集，而对其他诱聚剂反应正常。血浆因子??C和vWF?Ag浓度降低或vWF结构异常。若同时伴出血症状及家族史者有助於确诊。依据遗传方式、临床表现及实验室检查可将本病大体上分为三型:?I型:最常见，为常染色体显性遗传，主要表现为vWF量减少，vWF多聚体结构基本正常;??型:通常亦为常染色体显性遗传，vWF多聚体有结构及功 、?B、?C等亚型;??型为重型，常染色体隐性遗传，患者vWF能异常，本型又可分为?A 抗原及活性均极低或缺如。本病须与血友病甲(因子?:C减少而vWF:Ag正常)、血小板无力症(血小板膜糖蛋白?b、?a缺乏、血小板对多种诱导的聚集率降低)等相鉴别。 (二)治疗轻症患者可采取局部止血措施和(或)用DDAVP治疗，该药可促使因子?释放入血循环，提高正常人或轻型病人血浆因子?浓度。出血严重者应补充因子?、新鲜血浆或全血;有条件可用冷沉淀物和新型vWF制剂，后者富含vWF，可用于所有遗传性vWD患者。反复月经过多者也可口服避孕药，抑制月经。因子?浓缩制剂中缺少vWF多聚体，难能纠正本病的出血，故不作首选。本病禁用阿司匹林、潘生丁、保泰松及低分子右旋糖酐等影响血小板功能的药物。 三、维生素K缺乏症 维生素K在凝血过程中起重要作用，缺乏时可引起维生素K依赖性凝血因子(凝血酶原、因子?、?和X)缺乏，这些因子，需由维生素K参与，在肝合成，通过细胞膜释放至细胞外。严重缺乏时常出现自发性出血。 维生素K可分为K1(天然产物，来源于绿叶蔬菜)、K2(由寄生于小肠或结肠内的细菌合成)和K3(人工合成)。人体对维生素K的需要量每日约1μg,kg，婴儿每日仅需1μg。维生素K在肠道吸收需要胆盐帮助，吸收后的维生素K在肝细胞微粒体环氧化酶作用下转化为活化的环氧化物(环氧化叶绿醌)，又在微粒体还原酶作用下还原为维生素K;此氧化还原过程有助于微粒体内羧基化酶将维生素K依赖因子前体中的谷氨酸转化为γ 羧基谷氨酸，促使依赖维生素K凝血因子的生成。故当维生素K缺乏时将影响维生素K依赖因子的合成。 维生素K缺乏有三个主要原因:?食物摄入不足;?胆盐缺乏所致吸收不良见于完全阻塞性黄疸，胆道手术后引流或瘘管及长期口服抗生素使肠道细菌群受抑制等;?口服与维生素K 有拮抗作用的抗凝剂如:香豆素类可使环氧化叶绿醌积聚，不能还原为维生素K。或长期口服抗生素使肠道细菌群受抑制致维生素K合成减少。 临床常表现为皮肤瘀点、瘀斑、粘膜出血，程度一般较轻。此外，外伤、手术后渗血、血尿、月经过多及胃肠道出血亦常发生。未见深部组织出血及关节出血者。 实验室特点为PT延长，APTT延长，TT正常。因子?、?、?、X活性测定对确诊帮助较大。 治疗首先应解除引起维生素K缺乏的各种原因或治疗原发疾病，积极补充维生素K。但口服 100mg吸收不佳。肌注可使严重维生素K缺乏者，产生血肿，故对有出血倾向者维生素K25, 可缓慢静注维生素K10,15mg，如病因不能除去，可能需每月注射一次。 严重肝病所致的凝血异常 肝在凝血因子的合成及代谢中起重要作用，除组织因子和因子?(Ca2+)外其它凝血因子几均在肝内合成。已知的有纤维蛋白原、凝血酶原，因子?、X、?、V及部分因子?等;因子?、?，?合成部位尚未肯定，在严重肝病时大多数凝血因子在血浆水平有所下降。同时肝还可以合成纤溶酶原及纤溶酶原激活物的抑制物。产生抗凝血因子(抗凝血酶?、蛋白C、蛋白S)。肝尚清除纤溶酶、活化的凝血因子及纤维蛋白(原)降解产物。当肝脏疾病时这些凝血物质尤其是维生素K依赖性凝血因子及纤维蛋白原合成减少，清除功能障碍，抗凝血酶?及纤溶酶原合成减少，严重肝病及肝功能衰竭时可发生DIC和原发性纤溶亢进;门脉高压、充血性脾大时，血小板减少等均可导致凝血异常。 临床表现除肝病的原有症状外，常有皮肤、粘膜出血如鼻衄、牙龈出血、瘀点、月经过多、严重者可有呕血及黑便。实验室检查PT、APTT、TT均可延长，可有血小板减少。进行性血小板减少，PT延长，纤维蛋白原降低和3P试验阳性，均提示并发DIC，需进一步检查。 治疗时应以治疗肝病为基础。出血明显，PT延长时可输新鲜血浆、全血或新鲜冷冻血浆及凝血酶原复合物制剂，以补充凝血因子。类肝素物质增多时可用鱼精蛋白硫酸盐中和治疗，当肝病合并DIC时，需按DIC处理，但肝素的应用需慎重。 ?15 弥散性血管内凝血(重要考点) 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是许多疾病发展过程中的一种复杂的病理过程，是一组严重的出血性综合征。其特点是在某些致病因素作用下首先出现短暂的高凝状态，血小板聚集、纤维蛋白沉着，形成广泛的微血栓，继之出现消耗性低凝状态并发继发性纤溶亢进。临床表现为出血、栓塞、微循环障碍及溶血等。急性型病势凶险，如不及时治疗，可危及生命。 (一)病因和发病机制诱发DIC的病因甚多，其中以感染性疾病最多见，其次是恶性肿瘤，严重创伤及病理产科。各种疾病促发DIC的机制不尽相同如肿瘤、创伤、病理产科等可释放类似组织因子的物质进入血循环。革兰阴性细菌内毒素可激活内源性凝血系统，除直接激活因子?外，并可导致单核细胞及内皮细胞的组织因子活性表达，在这些细胞表面加速凝血反应。急性早幼粒细胞白血病大量白细胞溶酶体颗粒中释放促凝物质。DIC在大多数情况下往往是综合因素所致。DIC的发展过程可分为高凝血期、消耗性低凝血期和继发性纤溶亢进期。各期往往交叉进行。 表5-3弥散性血管内凝血常见致病因素及疾病 (二)临床表现:DIC的临床表现依据原发病的病情、发病的缓急、症状轻重将DIC分为三型:?急性型:病情急剧凶险，通常在数小时至1,2d内发病，常有严重出血，血压下降甚至休克，往往因休克和大出血而在短期内死亡;?亚急性型:症状多在数天至数周内出现，可有静脉或动脉栓塞症状;?慢性型:较少见，起病缓慢，病程可达数月甚至数年，高凝血期较明显;出血不严重，可仅见瘀点或瘀斑。本型易与原发疾病症状混淆而被忽视。各型DIC临床表现的共同特点如下: 1(出血是DIC最突出的症状，往往是突然发生的广泛、自发性出血，仅少数隐匿出现而出血不明显。出血程度不一，常为皮肤粘膜出血。伤口及注射部位渗血可呈大片瘀斑。严重者可有胃肠道、肺及泌尿道等内脏出血甚至颅内出血。分娩或产后流出的血液可完全不凝或凝成很小的凝块。 2(栓塞微循环有广泛血小板和(或)纤维蛋白血栓形成，导致受累器官缺血、缺氧、功能障碍，甚至组织坏死。栓塞症状依栓塞部位、程度、持续时间而定。内脏栓塞最常见于肺、脑、肝、肾和胃肠道等，引起相应器官有关的症状和体征，如肺栓塞可有胸痛、呼吸困难、紫绀及咯血。脑栓塞引起头痛、偏瘫、瞳孔异常变化及意识障碍等。肾广泛栓塞可致肾功能损害出现腰痛、少尿、蛋白尿或无尿。胃肠道粘膜缺血、坏死可有呕血、黑便。皮肤栓塞可出现指、趾、鼻、颊及耳部紫绀甚至干性坏死。 3(微循环障碍主要见于急性型。由于血管闭塞，回心血量减少，心输出量降低，患者可在短期内出现低血压或休克。皮肤粘膜出现紫绀，并有少尿、尿闭、呼吸及循环衰竭等症状。DIC患者发生休克后因组织缺氧、酸中毒、血液淤滞等又可加重DIC的发展，形成恶性循环，甚至导致不可逆性休克。 4(微血管病性溶血血管内凝血使微血管腔变窄，腔内的纤维蛋白条索可使红细胞在通过时引起机械损伤和碎裂，甚至溶血。溶血一般较轻，早期常不易察觉。大量溶血时可出现黄疸。此时红细胞大量破坏，游离出红细胞素，后者具促凝作用又可加重DIC。 (三)诊断 1(临床表现有下列两项以上的临床表现:?多发性出血倾向;?不易用原发病解释的微循环衰竭或休克;?多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的 肾、肺、脑等脏器功能不全;?抗凝治疗有效。 2(实验室检查诊断指标同时有下列三项以上异常者:?血小板,100×109,L或进行性下降;?血浆纤维蛋白原含量,1(5g,L，或进行性下降;?3P试验阳性或FDP,20mg,L;?凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态变化;?周围血破碎红细胞,2%。 纤溶酶原含量及活性降低，AT ?含量及活性降低，血浆因子?C活性,50%等都有助于较疑难病例的诊断。 (四)治疗 1(消除诱因，治疗原发病此乃终止DIC的根本措施，例如积极有效地控制感染、败血症，及时清除子宫内容物(残留胎盘、死胎等)，抗肿瘤化疗等。纠正引起DIC的诱因，如补充血容量，防治休克，改善缺氧状态，纠正酸中毒及电解质紊乱等。 2(肝素肝素治疗适应症:?病因不能及时除去者;?准备手术除去病因时为防止术中、术后促凝物进入血循环加重DIC，可短期应用;?准备补充凝血因子或用纤溶抑制剂应先用肝素;?慢性及亚急性DIC患者疗效较好，值得应用。但对出血倾向及出血性疾病如近期咯血、呕血、各种手术后大创面有出血者或以纤溶亢进为主者不宜用肝素。 肝素的用法和剂量:肝素剂量应根据DIC的临床类型及病期而定，宜个别化，以使部分凝血活酶时间(APTT)延长1(5,2倍为度。用药期间若APTT,100s，有出血症状加重提示肝素过量，应立即停用或减量。疗程视病情而定，原则上只要有血管内凝血存在就必须继续用药。待原发病或诱因基本控制，临床症状明显改善，出血停止，血压稳定，血小板计数及纤维蛋白原含量有所回升，可逐渐减量以至停药。切不可骤停，以免复发。一般用药5,7天。 3(抗血小板药适用于轻型DIC或高度怀疑DIC而未肯定诊断或处于高凝状态的患者。常用双嘧达莫，剂量稍大，每日200,400mg可单独应用也可与低分子右旋糖酐合用，但不与肝素合用，以免加重出血。阿司匹林可用於慢性DIC。 4(补充凝血因子在应用肝素的同时如APTT时间已显著延长者可输新鲜全血或新鲜血浆以补充凝血因子。纤维蛋白原显著降低(,1g,L)者可输纤维蛋白原浓缩剂，每次2,4g，使其浓 度达1(5g,L以上。血小板显著减少者可输血小板悬液。 5(抗纤溶治疗抗纤溶药物在DIC早期忌用，只有当继发性纤溶亢进成为出血的主要原因时才可与足量肝素同时应用。其作用是竞争性抑制纤溶酶原激活物，常用药有6 氨基己酸(EACA)、氨甲苯酸(止血芳酸、PAMBA)和止血环酸或抑肽酶。 血栓性疾病 血栓形成(thrombosis)是指循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成异常血凝块的过程。生成的血凝块称为血栓，血栓从局部脱落随血流至前方血管内堵塞部分或全部血管腔，导致血栓栓塞。血栓性疾病可由先天性及获得性原因所致，其发病率及病死率远高于出血性疾病。 (一)病因和变病机制 血栓形成的病因较多，绝大多数病例是由复合因素引起，其中血管壁损伤，血小板被激活，凝血机制亢进，抗凝血功能减退，血流状态的变化等是血栓形成的基本因素。 1(血管壁的改变完整的血管壁里面覆有一层光滑的内皮细胞，其上覆盖着粘多糖、蛋白聚糖等物质具有抗血栓作用。不仅使血小板不能粘附于血管壁上，而且内皮细胞释放某些活性物质如花生四烯酸，经环氧化酶作用生成前列环素(PGI)，后者可刺激腺苷环化酶使环磷酸腺苷(cAMP)合成增加。从而抑制血小板聚集并使血管扩张。其作用与血小板膜花生四烯酸合成的TXA2相反，且两者保持动态平衡。当血管壁受损PGI合成明显减少，平衡破坏，有利于血小板在损伤部位聚集。 2(血小板的作用当血管内皮损伤时血小板在局部发生粘附、聚集并放内源性ADP、5 羟色胺、血小板4因子(PF4)、β 血小板球蛋白(β TG)及血小板c颗粒膜蛋白等活性物质:促进血小板聚集和血管收缩，同时血小板膜的花生四烯酸转化为TXA2进一步使血小板聚集、血管收缩形成附壁的血小板血栓。血栓在血流中经过反复冲刷，破坏和重新形成，并可逐渐增大:使受累血管腔变窄乃至闭塞。当?型高脂蛋白血症、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、糖尿病伴微血管质变时血小板板粘附性、聚集性和释放产物增加，促使血栓形成。 3(血流状态 4(高凝状态高凝状态是指血液凝固性增高，是一种病理状态，可能是血栓形成的主要病理基础和潜在危险因素之一。主要原因是血管内皮损伤，激活了内源性凝血途径、组织损伤或细胞破坏使组织因子进入血循环直接激活外源性凝血途径。高凝状态可见于恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、DIC、妊娠高血压综合征及口服避孕药等。抗凝因素如抗凝血酶?、蛋白C、蛋白S纤溶酶原等遗传性缺陷，以及异常纤维蛋白原血症均可形成血栓，临床称为易栓症。 (二)临床表现 血栓形成的主要病变是血管闭塞、血流受阻引起相关的血管支配组织缺血、缺氧甚至坏死而产生相应组织、器官功能障碍的症状。根据血栓形成的部位、大小、速度及侧支循环建立的情况等，可有不同的临床表现。 1(静脉血栓形成较多见，通常出现于静脉、股静脉及髋静脉，可表现为下肢浮肿、疼痛、皮肤颜色改变。血栓脱落可随血流进入肺动脉，引起肺栓塞。 2(动脉血栓形成常见的有心肌缺血、梗塞、脑动脉栓塞、肠系膜动脉栓塞及肢体动脉栓塞;表现为心绞痛、偏瘫、意识障碍、肢端疼痛及肢体缺血性坏死等。血栓脱落可随动脉血流进入较小的动脉内引起栓塞。常见于脑、脾、肾等器官。若栓塞发生在冠状动脉或脑动脉分支，常可危及生命。 3(微循环血栓形成常见的有DIC、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜等。 (三)治疗 血栓性疾病防治的目的在于改善高凝状态、再疏通或重建血流通路，以防止组织缺血、坏死。一般认为40岁以上，近期手术时间超过半小时，或既往有心肌梗塞、脑梗塞、糖尿病微血管 病变、妊娠高血压综合征及严重静脉曲张等均有较高血栓形成的危险性，这些患者手术后及长期卧床期间应采取预防血栓形成的措施，包括使用口服抗凝剂、小剂量肝素及抗血小板剂等。 抗血栓药物治疗包括抗血小板、抗凝及溶栓疗法。抗血小板剂及抗凝剂主要用作预防血栓形成。 1(肝素肝素是AT ?的辅因子，在血浆中肝素与AT,?的6氨基酸残基结合成复合物对凝血酶和因子Xa有强烈的抑制作用。血栓病的肝素治疗常规剂量为24小时20000,40000U持续静脉滴注。也有首次静脉推注5000U，以后每小时给1000U者，可使肝素在短时间内达有效治疗浓度。小剂量也可作为预防血栓形成，常用5000U每12小时一次皮下注射，可不必做实验监测。 2(口服抗凝剂，主要是香豆素类衍生物包括双香豆素、醋酸香豆素、华法林(苄丙酮香豆素、warfarin)，其主要作用是在肝脏微粒体内阻断维生素K环氧化物的还原作用，导致维生素K缺乏状态、抑制维生素K依赖因子的生物合成。其中以华法林应用最广，因华法林口服后约3,9小时血浓度最高，故首次剂量为10,15mg以后每日5,10mg使PT延长为对照的1(5,2倍。至少维持用药1周，一般维持量为每日2,7(5mg。 3(抗血小板疗法临床上常用的抗血小板药有:?阿司匹林，使花生四烯酸不能转化为内过氧化物，小剂量可抑制TXA2形成，大剂量可同时抑制内皮细胞合成PGI2，每日用量0(25,0(5g，可抑制TXA2而不影响PGI2的生成;?双嘧达莫:抑制血小板磷酸二酯酶，使cAMP增多，每日0(1,0(2g。如与阿司匹林合用可提高疗效。?噻氯匹定(ticlopidine)通过抑制血小板膜上纤维蛋白原受体，从而抑制血小板聚集，每日口服250mg。?苯磺唑酮及苯磺保泰松，通过抑制环氧化酶活性，抑制血小板功能;?低分子右旋糖酐可防止血小板粘附于血管内皮细胞，并阻止血小板的聚集，所以对血小板功能有一定影响。 4(溶栓疗法主要是使纤溶酶原转化为纤溶酶，后者溶解血栓中已形成的纤维蛋白，较抗凝疗法更为直接而有效。最好在血栓形成后1,2天内使用，急性病例可用1,3天，多至1周，临床使用较多的溶栓药有以下三种: 1)尿激酶是肾和上皮细胞生成并由尿中提取，不具抗原性，与血栓中纤溶酶原有较大的亲和力，可直接裂解纤溶酶原的精氨酸560一缬氨酸561之间的肽链，使其转变为纤溶酶直接溶解纤维蛋白作用，尿激酶是目前常用的溶栓药物。 2)组织型纤溶酶原激活物(t PA)现已有重组的t PA(rt PA)供临床应用。 3)链激酶为非生理性物质，具抗原性，且用量大、副作用大、目前应用逐渐减少。 5(去纤维蛋白疗法