雌激素,孕激素与血栓形成

雌激素,孕激素与血栓形成 作者:F. R. Rosendaal, A. Van Hylckama Vlieg, B. C. Tanis and F. M. Helmerhorst 译者:张磊 审校:杨仁池 摘要 全世界有数亿女性服用口服避孕药或使用停经后激素替代治疗。口服避孕药增加了静脉血栓，心肌梗塞，卒中和周围动脉血管疾病的危险性，在开始用药的第一年危险性最大。伴凝血异常的女性应用口服避孕药静脉血栓危险性高于未伴凝血异常者。含有地索高诺酮和15,去氧高诺酮(第三代孕酮)的制剂其危险性高于含有左炔诺孕酮(第二代孕酮)的制剂。血栓病史以及肥胖增加了口服避孕药相关的血栓形成的危险性。性激素替代治疗增加了静脉血栓的危险性，而且无益于动脉性疾病，甚至可能是有害的。凝血异常的出现至多对口服避孕药和激素替代治疗的使用者动脉性疾病的危险性有轻微的影响。 前言 在20世纪60时年代随着口服避孕药的使用女性性激素开始广泛地应用。据估计全世界约有1亿女性使用口服避孕药。 在20世纪70年代性激素替代治疗开始流行，最近的调查显示美国约30,40,的停经妇女，英国约33,停经妇女使用停经后性激素替代治疗。如此多的人服用该类药物，即使该药的副作用所导致的危险性增加非常小，也会影响到很多人的生活。因此，了解和减少这些副作用是非常重要的。女性性激素具有很多的副作用，其中血栓形成是最常见的和最重要的:包括静脉血栓，心肌梗塞，周围动脉疾病和局部缺血性卒中。 在1961年报道了首例口服避孕药所致血栓的副作用，一名护士在服用含有100微克雌激素和异炔诺酮的避孕药治疗子宫内膜异位症不久后，发生肺动脉栓塞。1962年报道了首例口服避孕药的患者发生局部缺血性卒中，1963报道了首例心肌梗塞。过去很长一段时间内人们认为雌激素在性激素替代治疗中不会影响血栓的形成，甚至认为可以降低血栓形成的危险性。早期在男性中的研究发现，雌激素用于治疗冠心病时，血栓形成的危险性增加，与在变性手术者应用雌激素中的发现一致。最近的研究显示雌激素在性激素替代治疗中同样也增加了静脉血栓的危险性。 尽管静脉血栓和动脉血栓都是阻塞性血凝块形成，最终导致疾病的发生，但是这两种疾病的危险因素只是部分重叠。在十九世纪中期Virchow首先指出，血栓形成的原因可以分成:影响血流的因素(如血液瘀滞)，影响血液成分的因素(如高凝状态)，影响血管壁的因素(如动脉粥样硬化)。目前后两种因素常常被分为遗传因素或环境因素。在血压较低的静脉血管床，如同血液高凝状态一样，血液瘀滞是静脉血栓形成的主要危险因素。静脉血栓病史是以后发生静脉血栓的最强的预测因子，原因是静脉血栓损伤了静脉瓣，导致血液瘀滞。动脉血 栓的形成主要由动脉血管粥样硬化的发展变化决定，而血液瘀滞没有任何作用。血液高凝状态与动脉疾病的相关性是有争论的。对于某些决定因素，难以对之进行分类，如年龄与静脉血栓和动脉血栓的形成皆相关，老年人可伴有较高血液瘀滞状态，血管壁的改变以及增高的血栓形成前状态。怀孕增加了静脉血栓的危险性可能是由于性激素分泌状态的改变和静脉压所致的血液瘀滞双重因素。高半胱氨酸血症增加了动静脉疾病的危险性，但机制仍不明确。 表1列出了导致动静脉血栓的主要因素。 基于目前所知的大量影响血栓形成的因素，产生了血栓形成是一个多基因和多因素性疾病的概念，例如血栓性疾病只有在几种相互作用的因素下才会发生。因此，在我们综述女性性激素作为血栓危险因素的同时，也对在其他危险因素的存在下女性性激素的影响作用进行了综述。 避孕药的成分和作用机制 绝大多数避孕药含有雌激素和孕酮(混合制剂)，该混合制剂每日服用，每个周期至少持续21天(单相制剂)。在双相制剂和三相制剂中每一个周期两类药的剂量是变化的。单药制剂只含有孕酮也可作为注射用药，皮下注射，子宫内以及鞘内用药。另外，通过皮肤吸收的避孕药最近已经开始应用。 孕酮通过抑制黄体化作用而产生避孕效果。目前加用雌激素的目的是防止月经时出血过多，在只含有孕酮的制剂或含有很少量雌激素制剂的避孕药可以导致月经大出血。按医嘱服用该药避孕的失败率很低。 目前混合制剂应用最广泛。自1959年口服避孕药首次开始合法应用，雌激素的剂量已经减少。早期的制剂含有150微克美雌醇或炔雌醇，后者事实上是所有混合制剂通常都含有的雌激素。炔雌醇是一种人工合成的，轻度改变的雌二醇变异体，雌二醇口服时活性很低。多年来炔雌醇的剂量已经逐渐减少，目前绝大多数的制剂含有50或30微克的炔雌醇，而某些最近推出的品牌含有更少的炔雌醇，例如20或15微克的炔雌醇。 过去几年来孕酮的含量也有所改变，但是人们主要关心的是孕酮化学构成改变而非剂量的改变。早期的制剂含有利奈孕酮或异炔诺酮，炔诺酮衍生物或nethisterone(第一代孕酮或雌烷)已经禁止在口服避孕药中应用。雌烷类固醇，睾酮衍生物是由17个碳的基本类固醇骨架(三个6碳环和一个5碳环)和13位增加一个碳组成。第二代孕酮是人绒促性素，包括炔诺孕酮和左炔诺孕酮，其中左炔诺孕酮应用广泛。第三代孕酮是地索高诺酮和孕二烯酮，它们与人绒促性素的基本类固醇分子结构一样。尽管这两类药物增加了血栓的发生，但仍被广泛的应用。最后，某些孕酮很难分类:诺孕酯被分为第三代的人绒促性素，但是在吸收后 一部分迅速转化成左炔诺孕酮，代谢后产物属于第二代孕酮。 有两种药物与雌激素混合在一起作为口服避孕药，需要分别说明。首先，抗雄性激素药醋酸环丙孕酮(孕烷孕酮是黄体酮的衍生物)，常用于治疗痤疮，皮脂溢或轻度多毛症，并有类似孕酮的抗排卵作用。第二，drospirenone是一类抗矿物质皮质激素药物具有抗醛固酮和抗雄激素作用，也被用于抑制排卵作用。 口服避孕药与静脉血栓 英国通科医师皇家学院首次进行了口服避孕药的控制性研究，发现口服避孕药增加了静脉血栓的危险性。该项研究报道口服避孕药组较未口服避孕药组静脉血栓发生增加三倍。以后的控制性研究证实了这种结果，估计服药组静脉血栓发生约为非服药组的4到11倍。20世纪70年代大规模的前瞻性随访研究证实了上述结果。总的来说，直到1990年所有的研究均显示血栓危险性增加了3倍。这些研究中一个重要的发现是血栓的危险性并不随用药时间的延长而增加，口服避孕药所带来的血栓危险性是即刻的并且停药后随即消失。 最近，包括世界卫生组织进行的大规模多国家的研究在内的很多研究同样表明口服避孕药可引起类似的发生静脉血栓的危险。尽管这种危险性明显增加(增加2,6倍)，却是主要与妇女使用口服避孕药相关的绝对危险。与停经后激素替代疗法相比，使用口服避孕药的是年轻妇女，危险基线(在不使用者中)本身就低，在使用口服避孕药的人群中，虽然危险性增加了，但绝对数仍很小。处于生育年龄的妇女中发生静脉血栓的绝对危险小于1,1000每年。而在使用口服避孕药的妇女中，为2,3,1000每年。对于大多数妇女来说，这种危险性很低，她们能够接受并认为这种危险比起口服避孕药的优点即非常可靠的避孕效果来说微不足道。然而，由于使用口服避孕药的人数众多，血栓性事件确实发生，常常伴有血栓形成后的综合征，且有时会导致死亡。因此，研究最安全的口部避孕药仍然是非常重要的。 发生静脉血栓的危险性在使用的最初几年最高，达到12,1000妇女每年(对于第二代汉口服避孕药的的孕激素来说)。然而，随着使用时间的延长，不存在使危险性增加的效应。相反，这种危险性快速并且可逆，停药后很快就会回到基线。 目前，最常使用的品牌内含30ug或更少的炔雌醇。部分妇女使用较低剂量的炔雌醇，20ug甚或15ug，可伴有月经周期不规律，即月经淋漓不尽或大出血。对于较低剂量的制剂目前还没有证据表明它们能减少发生静脉血栓的危险，没有清楚的的危险性下降的时间趋势:在最早的和最新的一些报道中显示危险性增加1,6倍。一项研究表明含有30ug炔雌醇的口服避孕药的与50ug相比危险性较低，但在另一研究中却不然。在最近的对比研究中，在我们正在进行的静脉血栓形成危险因素的环境与遗传多因素评价中，包括612例小于50 岁有静脉血栓的妇女，75,发生静脉血栓时在使用口服避孕药，我们发现口服含30ug炔雌醇的口服避孕药比50ug的危险性明显要低大约2倍。 1995年3篇报道首次表明含有第三代孕酮(地索高诺酮或15,去氧高诺酮)的口服避孕药具有更高的导致静脉血栓的危险性，随后的一系列研究证实与含有第二代孕酮(左炔诺孕酮)的口服避孕药相比较该类药物静脉血栓危险性增加2倍。在开始服药者中，血栓的危险尤为高，使用第三代孕酮时，血栓发生的危险性超过30.10000,1.年,1。 近来研究表明含有醋酸环丙孕酮的口服避孕药实际上增加了静脉血栓的危险性，甚至比第三代口服避孕药危险性更大。在一小组患有特发性静脉血栓的女性中，口服含有醋酸环丙孕酮的避孕药组血栓的发生高于口服含有左炔诺孕酮的避孕药组4倍。在MEGA研究中，用药组较非用药组血栓危险性增加18倍。 迄今未有对含有drospirenone的口服避孕药的调查研究数据。然而，在一系列关于应用含有这类抗排卵抗矿物质皮质激素的口服避孕药后发生静脉血栓的病例报道后，荷兰通科医师警告在缺乏充分的证据表明该药安全的情况下，应慎用该类口服避孕药物。 同时，不同品牌的口服避孕药其血栓危险性有所不同，不同的女性之间危险性也有所不同。虽然当体重指数(BMI)大于30kg m-2时血栓危险性大约增加2倍，但是肥胖(BMI > 25 kg m 2)和超重(BMI > 30 kg m 2)的女性服用避孕药时，血栓危险性增加10倍。在由蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺陷造成的家族性血栓形成倾向的患者中，口服避孕药会增加血栓形成的危险。虽然这种缺陷在普通人群中较少见(0.02-0.2%)，五因子(FV)leiden和凝血酶原20210A却很常见(2,6,)， 尽管其危险性较弱(相对危险性3,8)。杂合的FV Leiden携带者口服避孕药时，血栓危险性增加20,30倍，纯合的FV Leiden携带者口服避孕药时血栓危险性会更高52，53。研究表明凝血酶原20210A携带者口服避孕药组较凝血酶原野生型非服药组血栓危险性增加16倍。前凝血因子(FII, FVIII, FIX, FXI, FX) 水平超过90,的正常人群时，血栓危险性增加2,3倍。在Leiden血栓形成倾向研究中对育龄期妇女再发现，口服避孕药合并高水平因子组(与非服药组合并正常水平的因子组相比较)中FII 和FXI高水平组血栓危险性增加10倍，而其他的因子高水平组没有显示血栓的危险性增高。 口服避孕药与动脉性疾病的危险性 首例关于应用口服避孕药和心肌梗塞的发生具有相关性的病例报道已在很多研究得到证实。最近来自世界卫生组织的资料显示心肌梗塞危险性升高5倍，同时局部缺血性卒中的危险性升高3倍。近来RATIO( 口服避孕药相关性动脉血栓的危险性)研究表明应用口服避 孕药者周围动脉疾病(PAD)的危险性升高4倍。 尚无证据显示降低口服避孕药中雌激素的含量可以降低动脉血栓的危险性。一大规模的基础人群调查研究(248例女性心肌梗塞患者，203例女性局部缺血性卒中患者，153例女性周围动脉疾病和925例对照，年龄皆小于50岁)表明口服含有50微克炔雌醇避孕药组和30微克组危险性没有差别。第三代孕酮(地索高诺酮和15,去氧高诺酮)有利于调整脂质结构，因此与第二代孕酮药物相比，该代药物有希望(如左炔诺孕酮)降低动脉血栓的危险性。最初一些小样本研究表明可以降低血栓的危险性，然而另外一些研究结果相反。近来两个大规模的研究，英国MICA研究和荷兰RATIO研究，也得出了不同的结论。英国MICA研究表明口服含有第三代孕酮的避孕药与含有第二代孕酮的避孕药相比血栓危险性增加了2倍，荷兰RATIO研究结果截然相反。尽管这两组研究是大样本，但是没能够说明存在差别。由于在这两组研究中无明显的偏移可以解释这种差别，很可能是因为第二代和第三代孕酮血栓危险性即使存在差别，这种差别也很小。在RATIO研究中，第二代和第三代孕酮在局部缺血性卒中或周围动脉疾病的危险性方面无差别。 吸烟或患有高血压病的口服避孕药使用者较非吸烟或无高血压病者心肌梗塞危险性明显增加。在世界卫生组织的调查中，在用药前已进行血压筛选的妇女危险性未增加，这证实了对美国西海岸两项报道无危险性增加的研究进行共同分析得到的结果。在RATIO研究中口服避孕药者心肌梗塞总的危险性增加2倍。然而，吸烟者危险性增加14倍，高血压者增加6倍，高胆固醇者增加25倍，糖尿病者增加17倍而肥胖者增加5倍。局部缺血性卒中总的危险性增加2倍，虽然口服避孕药与其通常的危险因素协同作用不明显，但是仍然存在: 高血压者局部缺血性卒中危险性增加8倍，吸烟者增加4倍，而高胆固醇者增加11倍。几乎所有患有周围血管病的女性患者都是吸烟者，RATIO研究发现吸烟同时口服避孕药的女性危险性增加36倍。同样，高胆固醇血症和糖尿病女性患者使用口服避孕药相对危险性大大增加，分别为50倍和40倍。 与静脉血栓形成相反，在动脉性疾病中凝血异常作用很小。伴随有FV Leiden或凝血酶原20210A的女性服用口服避孕药心肌梗塞的危险性未有增加。而RATIO研究发现伴随FVIII 或FIX升高(超过90,的正常人群)的女性动脉性疾病危险性增加2,3倍，但是这种危险性并未超过口服避孕药所致的危险性。 药物成分和用药方式 性激素替代治疗用于停经女性基于以下三个原因:缓解更年期综合征;减缓骨质疏松进展;降低心血管疾病的危险性。雌激素增加了子宫内膜癌的危险性，因此除给与已行子宫切 除的女性外，绝大多数性激素替代治疗药物含有孕酮和雌激素。在口服药物中雌激素通常是妊马雌酮，该药物来源于怀孕的母马尿，或微分化的雌二醇。用与性激素替代治疗的孕酮主要是安宫黄体酮(一种孕烷类孕酮)。除口服制剂外，性激素也可通过膏药和皮下注射途径给药。 毫无疑问雌激素可以缓解更年期综合征，尤其是减轻潮红，然而在安慰剂组也减轻50,。现已证实长期应用雌激素可以延缓骨质疏松的进展并可增加骨密度。尽管观察性研究显示雌激素的这种效果明显，但是尚不清楚这是否有助于降低骨折发生率。然而，最近两组随机试验显示了相互矛盾的结果。女性精神保健组织(WHI)调查了16000多名应用孕酮和雌激素或安慰剂的女性，历时5年，发现髋骨折危险性减少1,3。心脏和雌激素,孕酮替代治疗研究组(HERS)对2000多名女性进行8年多随访，其中一半的女性接受安慰剂，发现对骨折的发生没有任何影响。很多研究发现应用性激素替代治疗停经很好地降低心血管疾病危险性，因此成为应用该疗法的主要目的。目前这些研究受到批评是因为女性应用性激素降低了心血管疾病危险性不是该药物的作用，而是其他的原因，例如吸烟减少和锻炼增加。因此已经开始进行随机的控制性试验。 性激素替代治疗与静脉血栓的危险性 由于人们神话式的认为雌激素是停经女性的万灵药，直到1996年关于血栓形成证据的严格研究才开始进行。之后，这几个研究迅速相继证实了应用性激素替代治疗者静脉血栓危险性明显增加，与未应用者相比危险性增加2,4倍(图1)。 曾设想通过皮肤给药可以避开通过肝脏的首次效应，减低血栓危险性，但是研究表明使用膏药危险性同样增加，而且各种类型的雌激素都一样，例如妊马雌酮和雌二醇。同口服避孕药一样，在治疗开始的短时间内，静脉血栓的危险性增高。如同口服避孕药早期就发生血栓一样，这可能是凝血酶原异常所致。牛津的研究观察到伴有凝血异常的性激素替代治疗者有很高的危险性，例如APC抵抗，D-二聚体水平升高或FIX水平升高。在这项研究中伴有FV Leiden突变的女性静脉血栓危险性增加15倍，此协同效应类似于口服避孕药和FV Leiden之间的作用(表2)。在伴随凝血酶原20210A的应用性激素替代治疗者未发现此种协同效应。HERS也发现了非常类似的结果(表2)。一随机试验表明在有静脉血栓史的女性中，应用性激素替代治疗会导致很高的血栓复发危险性。 性激素替代治疗和动脉血栓 三个随机的控制性试验未证实替代治疗有益于动脉疾病。HESR研究中对伴有冠状动脉性疾病的女性随访4年未发现性激素的作用107。虽然开始的分析表明最初2年中危险性增 加，而在后2年中性激素组危险性降低，然而在延长2.7年的非盲性随访研究中显示对长期应用者无实质性保护作用(相对危险性(RR)是1.0，95,的可信区间是0.8-1.2)。WHI进行了预防性试验，分为性激素组和安慰剂组，经过5年随访发现冠心病的危险性增加(RR=1.29，95,的可信区间1.0-1.6)。HERS和WHI提出妊马雌酮和孕酮的联用可解释缺乏阳性效应的原因。然而，在雌激素预防再次心肌梗塞试验(ESPRIT)中，将首次心肌梗塞生存患者随机分为安慰剂组和试验组，服用雌二醇2年，未发现任何作用(RR,1.0,95%的可信区间10.7-1.4)。 WHI和ESPRIT试验(相对危险性是1.4和1.6)证实了以前所观察到的应用性激素替代治疗局部缺血性卒中危险性增加，而HERS试验中未有差别。在一项研究中发现这种增加的危险性只限于使用的最初的6个月。在有关静脉血栓的类似研究中，有几项着眼于用遗传性危险因素来识别高危妇女。对于FV Leiden 和凝血酶原20210A，没有发现使用性激素替代疗法的FV Leiden 携带者心肌梗塞的危险性增加，而与不使用性激素的普通高血压妇女相比，使用性激素并携带凝血酶原20210A的高血压妇女危险性增加11倍。使用性激素并携带FV Leiden或凝血酶原20210A可使缺血性中风的危险增加2倍。有FXIII 基因 (val34leu 和 his95arg)多态性的妇女与没有此变异的妇女相比，在使用性激素时其心肌梗塞的危险性显著降低(减少70,)。虽然这些研究都提到基因与环境的相互作用的重要性，可以在某些时候识别高危或低危妇女，但都规模较小结果并不能确定，还需要进一步研究。 虽然仍不完全清楚为什么观察研究和随机试验关于静脉血栓负作用的结果相同，但是与原来希望降低血管疾病的作用相冲突的结果，大量研究包括随机试验的结果确实证实停经后使用性激素有危害。 生物学机制 使用含有雌激素的口服避孕药以及激素替代疗法可以导致凝血系统以及炎性因子和血脂的许多改变。最重要的影响是凝血前因子FVII, FIX, FX, FXII 和FXIII水平增加，抗凝因子蛋白S和抗凝血酶水平减少。这些改变共同导致“止血平衡”向凝血前状态倾斜。一些研究通过通用的止血实验中的改变，如APC抵抗和凝血酶生成试验，已经证实了这种凝血前状态。含有去氧孕烯或孕二烯酮(第二代孕激素)的口服避孕药引起的这些副作用比含左炔诺孕酮(第二代孕激素)的口服避孕药要更显著，通用的分析试验证实可以引起更明显的凝血前状态。在一项交叉研究中，分别给与妇女含左炔诺孕酮或去氧孕烯的复合口服避孕药，随后只给左炔诺孕酮或去氧孕烯，结果显示孕激素本身并不影响凝血因子的水平，但是在复合制剂中，比起左炔诺孕酮，去氧孕烯对雌激素的代偿较轻，从而导致第三代避孕药引起凝 血前的改变。 临床意义 作为临床指南的首要问题是从研究中的相对危险性转化到对于病人来说的绝对危险性。比起中度危险因子作用于高危险基线，具有很高相对危险性的危险因子作用于很低的危险基线，与病人的相关性更低:事件发生的可能性比这种可能性的增加影响更大。当我们对使用口服避孕药和激素替代疗法进行比较的时候就是这种情况:使用激素替代疗法的年龄组患血栓性疾病的危险基线至少比口服避孕药的年轻使用者高10倍。第二个问题是是否有同样有效并且更安全的药物。无论危险多么低，都不是不去选择最安全药物的借口。第三条重要指南应该是只有其功效得到确切后药物才能应用。总而言之，这些考虑会使我们在面对年龄较大的人群时更快地把影响危险性的额外危险因素列于考虑之列，并且避免在有血栓形成个人史或家族史的妇女以及过度肥胖或有高血压病的妇女中使用性激素。应避免使用含第三代避孕药去氧孕烯和孕二烯酮的口服避孕药。并没有证实激素替代疗法能有效减少心血管疾病，因此长期使用不会给心血管带来好处。 图. 1.性激素替代治疗研究中静脉血栓的危险性。本图显示了10组研究中应用激素替代治疗者与未应用者首次静脉血栓发生的相对危险性。当对深部静脉血栓和肺栓塞事件和危险性进 行分别报道时，根据文章中的数据对综合相对危险性及其可信区间进行了重新计算。用 odd-man-out' 绘图法计算共同的可信区间。 表 1 血栓形成的危险因子 血液瘀滞 血关壁改变 高凝状态 静脉血栓 年龄 年龄 抗凝血酶缺陷 血栓病史 血栓病史 蛋白C缺陷 手术 蛋白S缺陷 FV Leiden 怀孕 产褥期 凝血酶原20210A 石膏固定 抗磷脂综合征 长途旅行 异常纤维蛋白原血症 固定术 高水平凝血酶原 高水平 FVIII 高水平FIX 高水平FXI 高水平TAFI 怀孕 恶性肿瘤疾病 雌激素 动脉血栓形成 - 年龄 雌激素 吸烟 抗磷脂综合征 高血压 高半胱氨酸血症 FV Leiden (?) 高胆固醇血症 血液瘀滞 血关壁改变 高凝状态 糖尿病 凝血酶原20210A (?) 缺乏锻炼 高水平 FVIII (?) 高水平of FIX (?) 表 2 FV Leiden, 外源性性激素与静脉血栓的危险性 FV Leiden 相对危险性 95% 可信区间 Vandenbrouke et al. 口服避孕药 - - 1 - + 3.7 2.2-6.3 + - 6.9 1.8-28.3 + + 34.7 7.4-224 Rosendaal et al. 性激素替代治疗 - - 1 - + 3.2 1.7-6.0 + - 3.9 1.3-11.2 + + 15.5 3.1-76.7 Herrington et al. 性激素替代治疗 - - 1 - + 3.7 1.4-9.4 + - 3.3 1.1-9.8 + + 14.1 2.7-72.4 应用口服避孕药或停经后性激素治疗与携带FV Leiden对静脉血栓危险性的协同效应，该表 显示了每一因素(性激素，FV Leiden )和两者合并相对于未用药的非携带者的危险性。