HIV／HCV合并感染患者的抗HCV治疗

HIV／HCV合并感染患者的抗HCV治疗 HIV,HCV合并感染患者的抗HCV治疗 实用肝脏病杂志2005年10月第8卷第朔也,!!.:N0: HIV/HCV合并感染患者的抗HCV治疗 张亚飞聂青和 一 ,背景据WHO估计,全球H1V感染者已超过4OO0万. 由于HIV与丙型肝炎病毒(HCV)有共同的传播途径,因而有大 量的HIV感染者合并感染HCV.目前的研究显示,约有1/4, 1/3的HIV感染者合并HCV感染1,据此估计,全球约有近 1000万的HIV/HCV合并感染者.HCV感染及相关的肝脏疾病 (终末期肝衰竭和肝癌)已成为影响H1V感染人群发病率和死 亡率的重要因素一. 愈来愈多的证据明,HCV感染可明显影响HIV感染者由 携带到发病进而死亡这一过程.瑞士一项基于1593名H1V/ HCV合并感染者的跟踪调查显示,合并HCV感染的H1V感染 者发病和死亡的危险性是单独HIV感染者的3.54倍(95%CI 2.0,6.25)_3,另有美国,法国等多个地区的相关研究证实了这 一 结论.H1V感染亦可加速HCV相关肝脏疾病的发展,特别是 免疫系统功能已严重受损的患者_4J. 目前,在世界范围内包括医护人员,人们对HCV合并感染 对HIV感染者的危害性认识尚有不足,多数合并感染者的HCV 感染及相关肝脏疾病未能得到有效救治,即使是在欧美,也仅 有一小部分HCV/HIV合并感染者肝炎症状接受了有效的治 疗.本文依据欧洲第一届合并HIV感染慢性乙/丙型肝炎治疗 共识会议的(简称欧洲声明),并参考近年的相关研究,对 HIV/HCV合并感染的抗HCV治疗做了一些总结,希望能给临 床医师在对这类患者制订治疗方案时提供一可供参考的资料. 二,HCV筛选所有的HIV感染者均应进行HCV筛选. 筛选应当应用第三代抗一HCV抗体进行检测.对于静脉吸毒者 或A,AS'F持续增高者,HCVRNA定量检测应同时进行.抗一 HCV,HCVRNA定量均阳性,表示患者为活动性肝炎.抗一HCV 阴性,HCVRNA定量阳性,考虑患者是HCV急性感染或免疫反 应缺失(有资料显示约4%的HIV/HCV合并感染者抗一HCV检 测阴性,而HCVRNA定量检测却持续阳性5). 三,一般建议静脉吸毒人群,HIV/HCV合并感染几率极 高(>80%)7J.对这类患者,控制毒瘾是治疗的关键步骤.对 进行治疗者,可应用鸦片剂代替疗法,若医学上可行,亦可 应用美沙酮维持疗法.对通过治疗可控制毒瘾者,可进行HCV 及相关疾病的治疗;若患者不主动进行戒毒治疗,首先应帮助 患者采取措施减少通过静脉注射重复感染的危险,HCV及相关 疾病的治疗应根据患者个人情况进行处理.对于因使用血制 品或通过性接触传播的合并感染者,HCV及相关的疾病应及时 得到治疗. 作者单位:710038西安市第四军医大学唐都医院传染病科,全 军感染病诊疗中心 ? 305? ? 综述与讲座? 持续大量饮用酒精饮品可增加HCV的复制,加速HCV引 起肝纤维化及相关肝脏疾病的进程,并可影响相应治疗的效果 (尤其是每日摄入量超过50g者).因此,在精神,社会,医学等 各个方面均应支持患者戒除酒精依赖. 已经肝纤维化的患者1,2年应检查一次食管静脉曲张情 况.由于合并HIV感染可加快HCV相关肝脏疾病的发展,HCC 的发生的危险性很高,因而这类患者应每6个月进行一次超声 或AFP检测.对已经失代偿的肝硬化患者,应根据其肝脏代谢 功能调整其抗病毒治疗药物的剂量.部分治疗HIV的药物(如 内维拉平等)有一定的肝毒性,可导致ALT明显升高(CD4计数 高的女性患者多见),因此对HCV/HIV合并感染者应慎用. HIV/HCV合并感染者初期HIV抗病毒治疗应依据目前有 关HIV单独感染抗病毒治疗的有关原则.但当患者CD4计数 刚超过开始抗病毒治疗的最高水平时,亦可开始抗病毒治疗, 因为基于干扰素治疗的HCV治疗措施可降低CD4细胞计数. 四,治疗聚乙二醇干扰素(PEGinterferon,PEG-IFN)和利 巴维林(ribavirin)联合抗病毒治疗是HIV/HCV合并感染抗HCV 治疗的首选方案l8l.多个临床随机对照实验表明,在HIV/HCV 合并感染人群,PEG-IFN和利巴维林联合抗病毒治疗方案治疗 效果明显优于普通干扰素和利巴维林联合抗病毒治疗方 案l,. (一)治疗的目标HCV抗病毒治疗的主要目标是取得 SVR.HCV单独感染,SVR在临床上表示病毒被清除以及组织 学上的改善,也表示疾病继续发展至肝硬化,肝衰竭及肝癌的 可能性降低.目前关于合并感染者这方面数据尚不充分,但积 极合理的抗HCV治疗,可以改善患者肝脏功能,使患者对进一 步的H1V抗病毒治疗药物可能出现的肝毒性有更大的耐受能 力,也可以减少肝脏疾病带来的痛苦以及相关的死亡. (二)HCV的抗病毒治疗的时机 1.急性丙型肝炎对急性丙型肝炎的治疗可降低其慢性 化的几率.因此,若血清HCVRNA在疾病开始3个月内未自 动清除(临床或实验室检查),应开始抗病毒治疗; 2.慢性丙型肝炎若慢性HCV感染在HIV感染早期发现 (在需要进行HAART前),应该进行抗HCV治疗.但当患者免 疫缺陷严重时(CD4计数小于200/n『n3),应先使用HAART治 疗以提高CD4细胞水平(目前的证据显示HARRT治疗对HCV 相关肝脏疾病的发展没有明显影响,但有较严重肝毒性的药物 要慎用【73). 3.治疗适应症和禁忌症 (1)适应症部分患者HCV抗病毒治疗可以在一段时间 内清除HCV,这对接下来的HIV治疗是十分有益,因此每一个 ? 306?实用肝脏病杂志2005年l0月第8卷第5期JClinHepatol,Oeto~r2005.Vo1.8,No.5 合并HCV感染的HIV患者在治疗的益处超过其风险时均应考 虑抗HCV治疗.《欧洲声明55建议,HCV基因2型和3型感染者 以及病毒载量低的基因1型感染者,若没有明显的禁忌症,应 进行抗HCV治疗,在这部分患者中,SVR几率可达4o%,60%. 若肝活检显示纤维化程度较低(F0,1),不管何种基因型,都应 进行治疗.对于病毒载量较高的基因1型感染者,是否进行治 疗应考虑其肝脏疾病的严重程度.正进行阿片类物质(opioid) 替代治疗的患者不应延迟治疗.对这些患者应采取必要的心 理以及社会上的支持.对于尚未戒除毒瘾者,是否应进行HCV 治疗应基于个人情况而定. (2)禁忌症1?肝代偿失调(出现食管静脉曲张,肝性脑 病,腹水等症状时);?严重的贫血或血小板减少(<75xlo9/ L)或白细胞计数低于<1.5×109/L;?有严重抑郁症或其他严 重精神疾患者;?怀孕,哺乳期间的女性;?出现HIV相关疾 病. SVR的预测指标_8一:?基因2型和3型感染者;?较低的 病毒载量(<800,000IU/m1);?尚未发展至肝硬化阶段;?年 龄小于4o岁;?较高的A水平(>3×ULN). 较低的CD4细胞计数可降低取得SVR的可能.研究表明, 常规干扰素加利巴维林治疗在CD4计数小于200/mrn时取得 SVR几率较低,但目前的临床资料尚不能确认干扰素加利巴维 林抗病毒治疗的SVR几率与CD4计数负相关.因为A水平 不能准确反映肝纤维化程度,尤其是在HCV/HIV合并感染的 患者,ALT实验室检查正常这一单个指标不能作为推迟治疗的 依据.对A正常患者,若考虑治疗,应进行肝活检.此外, CD4计数小于200/mrn,肝硬化以及HCV基因1型的合并感染 者均应进行肝活检,可以提供是否应该进行治疗的依据. 4.具体治疗措施PEG-IFN2a常规剂量为每周180txg, PEG-IFN2b常规剂量为每周每公斤体重1.5lxgE. 《欧洲声明》推荐对于高病毒载量的基因1型和4型感染 者,1000,1200mg/d剂量的利巴维林较为适宜;对其基因2型 和3型感染者,应采用800mg/d的剂量.上述推荐剂量是根据 HCV单独感染抗病毒治疗的l临床资料而来,目前在合并感染人 群尚缺乏类似资料,但已有研究显示,单独应用干扰素,SVR率 显着低于联合抗病毒治疗(4o%Vs29%)".对血红蛋白低于 l0dL者,利巴维林剂量每天应减少200mg. 目前对抗病毒治疗的时间尚未有统一认识,《欧洲声明》推 荐不管何种基因型,抗病毒治疗均应持续48周.Fried等"_贝0 推荐对基因1型感染抗病毒治疗应持续48周,其他基因型感 染者24周.根据我国的实际情况,Fried等的方案较为适用. 5.治疗效果的评定治疗l2周时,病毒载量下降2个 logl0以下,应终止治疗,因为在这种情况下,最终治疗取得SVR 的几率小于1%;病毒载量下降2个logl0以上,继续治疗.治 疗24周时,若患者血清HCVRNA仍为阳性,终止治疗(这种情 况下取得SVR的几率几乎为0).上述原则依据单独HCV感染 人群的临床试验资料而来,但同样适用于HIV/HCV合并感染 者. 抗病毒治疗失败可分为无应答和复发两种形式.对这些 患者是否应该再次应用干扰素加利巴维林治疗应视患者个人 情况而定,其治疗失败的类型,肝脏损害的程度,对第一次治疗 的耐受性以及感染的基因型等均可影响再次治疗的结果.对 于肝活检证实有严重纤维化或肝硬化,治疗l2周或24周无应 答的患者,为延缓或阻止疾病的继续发展,可以考虑继续单独 应用干扰素治疗j. 6.辅助治疗在干扰素联合利巴维林抗病毒治疗期间,去 羟肌苷(Didanosine)5~已有一定程度肝损害的患者,应尽量避免 使用,肝硬化患者禁用.斯他夫定(Stavudine),尤其是和去羟肌 苷联合应用,致乳酸中毒的几率非常高,应避免使用.此外,齐 多夫定(Zidovudine)可引起贫血和嗜中性粒细胞减少症,也应避 免使用.一项研究结果显示,蛋白酶抑制剂(Pmteaseinhibitor, PI)的应用可降低HIV/HCV合并感染者干扰素联合利巴维林抗 病毒治疗的SVR率,应慎用. 7.监测和随访在治疗的第一个月的第1,2,4周应进行 全血细胞计数以及有关肝功的检测(转氨酶和胆红素),此后, 每个月都应进行一次;CD4细胞计数应每月进行一次,若有明 显降低,注意机会感染的发生;促甲状腺激素(TSH)水平每3个 月应检测一次;治疗期间和治疗后6个月内应每月进行早孕检 测一次;对治疗期间应用核苷酸反转录酶抑制剂(Nucleoside analogreversetranscriptaseinhibitors,NARTIs或NR11s)者.应监测 乳酸及胰酶水平,避免乳酸酸中毒(1acticacidosis)或胰腺炎的发 生,.其他的实验室检查,临床医师应根据患者个人情况进 行. 在治疗前及治疗l2周应使用同一检测系统检测HCVRNA 水平,病毒载量下降2个logl0但仍未转阴者治疔24周时应再 次检测.治疗结束24周应用定性检测确定治疗是否取得SVR. 8.治疗副作用及并发症的治疗干扰素及利巴维林的剂 量应及时调整,尽量减少副反应.应主动应对可能出现的并发 症,措施包拇:?扑热息痛(可以联合应用非激素类的抗炎 药)以预防流感样症状;?对严重贫血着应用促红素;?应用 生长因子改善严重嗜中性白血球减少症;?应用选择性5羟色 胺再摄取抑制剂(SSPds)治疗相关性抑郁症;?甲低患者应用 甲状腺激素替代疗法;?应用乙型交感神经阻断剂(beta-block. ers)减缓甲亢患者的症状. 五,小结HIV/HCV合并感染的抗HCV治疗还有众多尚 待解决的问,但目前首要的还是我们的观念问题.合理有效 的抗HCV治疗对进一步针对HIV的抗病毒治疗有很大的益 处,也可以减缓HCV肝脏疾病的发展,降低患者的痛苦,延长 生存期.因此,临床医生在诊治HIV感染时,不应忽略可能合 并的HCV感染. 参考文献 1ClanonKA.StrategiesformanaginghepatitisCvirusinfectionin HIV—infectedpatients.TopHIVMed.2003.11:50,54 2RodriguezB,BobakDA.ManagementofhepatitisCinHIV—infect— edpatients.CurrInfectDisRep.2005,7:91,102 3GreubG,LedergerberB,BattegayM,eta1.Clinicalprogression, 实用肝脏病杂志2005年l0月第8卷第5期JClinHepatol,Oeto~r2005.Vo1.8,No.5 survival,andimmunerecoveryduringantiretroviraltherapyinpa— tientswithHIV一1andhepatitisCviruseoinfeetion:theSwissHIV CohortStudy.Lancet,2000,356:1800—1805 4ShermanKE,RousterSD,HomPS.Comparisonofmethodologies forquantificationofhepatitisCvirus(HCV)RNAinpatientscoin— fectedwithHCVandhumanimmunodefieieneyvirus.ClinInfect Dis,2002,35:482,487 5BonaciniM,LinH.I,HollingerFB.PreyalenceofHCVRNAin H?一infectedpatients.JHepato1.1999,30:S135 6BonaciniM,LinHJ,HollingerFB.EffectofcoexistingHIV—lin— fectiononthediagnosisandevaluationofhepatitisCvirus.JAc— quirImlnu/leDeficSynch",2001.26:340,344 7MohsenAj1,EasterbrookP,TaylorCB,eta1.HepatitisCand H?一leoinfection.Gut.2002,51;60l一6o8 8,MbertiA,ClumeckN,CollinsS,eta1.Shortstatementofthe fLrstEuropeanconsensusconferenceOilthetreatmentofchronic hepatitisBandCinH?e~infectedpatients.JHepato1.2005.42: 615,624 9PerronneC,CarratF,Bani—SadrF,eta1.TheANRSHG02一RIB— A?CStudyGroup.FinalresultsofANRSHC02一RIBAVIC:arail一 ? 307? domizedcontrolledtrialofpegylated??interferon?-alfa-2bplusribavirin VSinterferon?alfa一2bplusfibavifinfortheinitialtreatmentofchron— ichepatitisCinHIVc~infectedpatients.Presentedat:ll山Con. fereneeonRetrovirusesandOpportunisticInfections;February10, 20o4.SanFrancisco.Ca. 10Perez—OlmedaM,NunezM,RomemM,eta/.PegylatedIFN—aJ— pha2bplusfibavifinasthempyforchronichepatitisCinH1V?in— fectedpatients.AIDS,2003,17:1023,1028 l1TorrianiFJ,Rodriguez—TorresM,RockstrohJK,eta1.APRICOT StudyGroup.PeNnteffemnAlfa一2aplusribavirinforchronichep? atitisCvirusinfectioninHIV-infectedpatients.NE.glJMed, 2004,351:438,450 l2FriedMW,ShiffmanML,ReddyKR,et.Peginterferonalfa-2a plusfibavirinforchronichepatitisCvirusinfection.NEnJ Med,2002.347:975—982 13ShermanKE.HCVandHIV:ataleoftwoviruses.RevGaS. troenterolDisord.20o4,4:$48,54 (收稿:2005一o7—08) (校对:郭顺明) 胆红素及其类似物的结构与生物活性研究进展 柳军张陆勇 健康成人平均每天产生250毫克,300毫克的胆红素,主 要由含有血红素的蛋白裂解后产生.血红素经血红素氧化酶 氧化产生胆绿素,再由胆绿素还原酶还原产生胆红素】J.大约 80%,85%的胆红素是从衰老红细胞破裂后释放的血红蛋白 产生而来,血红素主要在脾脏的网状内皮细胞内破坏,一小部 分血红素在循环系统中被降解.剩下的l5%,20%的胆红素 来源于骨髓中破坏的红细胞前体和在非红细胞系组织中的血 红蛋白的转化…. 胆红素是一种不溶于水的具有细胞毒的线性四吡咯衍生 物.胆红素释放人血浆后,与球蛋白紧密结合.结合状态的胆 红素不能进入细胞膜和组织内,从而阻止了它的细胞毒作用. 某些阴离子药物,例如磺氨类抗生素和水杨酸盐类药物,可竞 争性结合球蛋白上的胆红素结合位点….这对婴儿可能导致 不良后果,因为婴儿体内的胆红素与球蛋白的结合能力较低. 在肝脏,胆红素经酶催化后转化成水溶性的胆红素葡萄糖醛 酸苷,从胆汁中排除.胆红素葡萄糖醛酸化反应是由尿苷二磷酸 葡萄糖醛酸转移酶(UridineDiphosphateGlueuronosyltransferases, UG'rs)催化,UGTs是一类结合在膜上的酶,主要位于粗面和滑面内 质网].胆红素葡萄糖醛酸苷从肝脏到胆汁的再分布需要通过肝 作者单位:210038江苏省南京市中国药科大学新药筛选中心 细胞膜,这个过程可能是通过浓度梯度机制,并且可能是一种饱和 过程1j.体内高水平的胆红素可导致疾病,它是新生儿皮肤生理 性黄疸的主要原因.体内高水平的胆红索还可能导致核黄疸1J, 并由于高浓度的胆红素进入基础神经中枢和其它脑组织,而导致 迟钝,惊撅,听力丧失甚至死亡.另一方面,成人胆红素水平升高可 引起心血管疾病和肺纤维化l3,4J.更重要的是胆红素被认为是主 要的生理性抗氧化剂,对细胞有保护功能l5,6]. 一 ,胆红素的结构 准确地说胆红素是胆红素一IXa,因为它是从?型原卟啉异 构体(血红素一?)衍生而来,血红素的开环发生在a位亚甲基 桥.共有四种亚甲基桥,分别位于血红素a,口和8位.血红素 环可被裂解为四种可能的胆绿素异构体:胆红素.IXct,胆绿素一 脚,胆绿素.IX'/和胆绿索一?.胆绿素一?在胆绿索还原酶 还原作用下生成胆红素.?.胆红素一?是最常见和重要的胆 红素类似物.在本文和文献中,除特殊外,所指的胆红素 就是胆红素.IXa,而D(a通常省略. 1942年,德国化学家HansFisher首次报道了胆红素的化学 结构,他对胆红素前体一血胆红素的全合成研究工作使他在 1930年获得了诺贝尔化学奖.最近,MacDonagh指出在研究性 文章甚至在教科书中,经常会出现关于胆红素环外双键系统的 立体化学结构错误.作者强调,天然的生物合成的胆红素,在