[doc] 肝脂肪变性对肝切除手术的影响

[doc] 肝脂肪变性对肝切除手术的影响 肝脂肪变性对肝切除手术的影响 外科理论与实践2007年第l2卷第6期 肝脂肪变性对肝切除手术的影响 黄安中综述邱双健审校 (复旦大学附属中山医院肝癌研究所.上海200032) ;手术后并发症 关键词:肝切除术;脂肪肝;预后 中图分类号:R6573;575,5文献识别码-A文章编号:1007—9610(2007)06—0607.03 对肝恶性肿瘤来说,肝切除术仍是唯一的根治性治疗 方法.随着外科手术及围手术期处理的进步.肝切除术远较 以前更安全,许多医疗中心术后死亡率已<5%….近年随着 肥胖,糖尿病,高血脂等代谢性疾病病人的增多,肝脂肪变 性已成为最常见的肝实质性改变之一.对肝移植来说.脂肪 变的供肝增加了原发性移植物无功能或功能不全的风险并 降低了受体生存率.20%接受肝切除手术的病人由于伴有不 同程度的肝脂肪变性.术后往往发生较多和较严重的并发 症甚至死亡L2J.脂肪变性对肝脏手术安全性和预后的影响. 已成为不容忽视的问题,引起了人们的关注和重视. 肝脂肪变性的定义 肝脂肪变性是指肝脂肪含量.通常主要由三酰甘油组 成.超过肝湿重的5%或以上.常合并肥胖症,糖尿病,胰岛 素抵抗,酒精,药物和毒物滥用等]. 根据脂肪浸润累计肝细胞的程度可分为轻度脂肪变性 (肝细胞受累<3O%),中度脂肪变性(肝细胞受累30%,60%) 和重度脂肪变性(肝细胞受累>60%)[4I.部分单纯脂肪变性 有可能进一步发展为脂肪性肝炎伴有肝细胞气球样变性, 坏死性炎症等病理改变.最终可致纤维化,硬化甚至终末期 肝病.肝脂肪变性可分为巨囊泡脂肪变性(macrovesicular steatosis.MaS)和微囊泡脂肪变性(microvesicularsteaosis,MiS) 两种.前者指肝细胞内含有一个大的脂肪泡.将细胞核挤至 周边.常伴肥胖症,2型糖尿病,血脂障碍,酒精滥用等;后者 指肝细胞内含有多个较小脂肪颗粒.围绕在中央的细胞核 周围.常多见于急性病变如急性病毒感染,代谢障碍,各种 毒素损伤和急性妊娠性脂肪肝等]. 肝脂肪变性的诊断 , ,临床现和实验室指标 肝脂肪变性一般无明显症状,少数有乏力,肝区隐痛, 肝脾肿大等非特异性症状及体征.伴有轻至中度血清转氨 酶升高.通常天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)<1, 可排除其他慢性肝实质性疾病.约75%病人中伴有血脂,血 糖升高.严重的脂肪性肝病可伴有低蛋白血症,凝血酶原时 间延长,高胆红素血症等[6J. 二,影像学检查 ? 607? ? 综述?’乌习’ 主要有超声(US),CT,MRI等检查.超声检查主要表现 为弥漫性高回声,回声不均匀;CT检查表现为肝实质密度广 泛降低,可对脂肪变性半定量评估;MRI对明确体脂的分布 量化,区别局部脂肪浸润和占位结节有一定价值.但有研 究报道US,CT,MR1只对脂肪浸润超过25%,3O%的病人才 有较大价值L7J.目前.无一种检查能区分单纯的脂肪变性和 脂肪性肝炎.或确定脂肪性肝炎的病理学特点如肝细胞气 球样变性,坏死性炎症改变,纤维化等. 三,组织学检查 肝活检是诊断的金,可准确评估脂肪变性严重程 度,并区别脂肪性肝炎等.但活检是侵入性检查.有一定的 危险性.目前并不作为常规.I临床上仍缺乏准确可靠的非侵 入性诊断方法.难以进行准确的术前评估.现在常用的苏木 精一伊红染色有时并不能发现MiS.且往往低估了MiS程度. 而脂肪特殊染色.如油红染色亦存在对操作者要求较高,假 阳性等缺点.还可能高估脂肪变性的严重程度. 肝脂肪变性对手术安全性和预后的影响 轻度脂肪变性对肝切除手术危险性较小或无.而中,重 度脂肪变性则明显增加了手术风险,导致术后并发症和死 亡率增高,因此必须限制手术的切除范围,尤其表现为MaS 时.更应谨慎,尽量避免大范围肝切除[8].1998年Behms等 首次回顾性分析135例肝脏脂肪变性病人施行大部分肝切 除术(/>4个肝段)的安全性,其中明显脂肪变性(肝细胞受 累>3O%)7例,轻度脂肪变性56例.对照组72例.各组肝门 阻断时间无明显差别.而由于脂肪变性的肝脏比较软和脆, 导致手术时间和术中失血量相对较多.手术时间分别为 (355~24)min,(287~13)rain,(290~9)rain,输血率为71%, 52%,51%.伴有肝脂肪变性病人术后血清转氨酶,胆红素水 平升高.并发症率,死亡率,住院时间较对照组都有所增加, 术后急性肝功能衰竭率分别为14%,9%,4%,死亡率分别为 14%,7%,3%. Belghiti等E1o]回顾性研究分析475例择期肝切除病人中 37例伴有肝脂肪变性,并发现脂肪变性是引起术后并发症 的独立危险因子.这些病人和对照组的并发症发生率分别 为8%和2%.但对术后住院期间死亡率无明显影响.Little 等…]在研究分析糖尿病对肝切除术后并发症率和死亡率影 响时.发现727例中有224例伴有不同程度肝脂肪变性,与 ? 608? 不伴脂肪变性病人相比其术后住院期间死亡率分别为 4.9%,2.0%,而并发症率却无明显差异,分别为45%,37%. Jamegin等m]报道了迄今数量最大的1803例肝切除围 手术期预后的研究,其中325例伴有肝脂肪变性,但未进一 步对其严重程度评估,另外997例为正常者.并无发现脂肪 变性对肝切除术后并发症和死亡率的影响Kooby等『l3再次 回顾性分析上述病例.从正常肝组织中随机抽出160例作 为对照组,年龄,伴随疾病,手术切除范围分别与肝脂肪变 性组相匹配.并将325例脂肪变性病人进一步分为轻度脂 肪变性223例,中重度脂肪变性102例,手术时间,肝门阻 断时间,手术方式则无明显差异.中重度脂肪变性,轻度脂 肪变性,对照组术后总的并发症率分别为62%,48%,35%. 感染率分别为43%,24%,14%,而术后住院期间死亡率,严 重并发症率,住院时间,ICU住院率均无显着性差异.在多因 素分析中,脂肪变性被认为是引起术后并发症的独立危险 因子.但对于术后住院期间死亡率并无显着影响.为进一步 研究MaS和MiS对肝切除手术的影响,McCormack等m]研究 报道58例病人,其中单纯MaS10例,混合脂肪变性45例, 单纯MiS3例,行大部分肝切除术(?3个肝段),术后死亡 率分别为20.0%,6.6%,0%,并发症率为70%,44%,66%,严 重并发症率为60%,24%,50%.提示单纯MaS对术后并发症 率和死亡率影响最大,但并未达到统计学水平,尚需进一步 扩大量进行验证. 上述研究提示虽然关于脂肪变性对肝切除术安全性和 预后的报道比较少.但却对术后并发症和死亡率存在一定 影响.因此,外科医师在制定手术类型和切除范围时,应该 将脂肪变性考虑在内,尽量减少手术的风险. 肝脂肪变性的损伤机制 肝切除术后并发症率和死亡率与剩余肝脏的大小和功 能密切相关.在肝脂肪变性的病人中还可能存在其他的损 伤机制. 一 ,缺血再灌注损伤机制 肝切除术往往采用阻断肝门,并维持较低的中心静脉 压来减少失血,之后再恢复肝血流灌注,从而产生了缺血再 灌注损伤.缺血再灌注可以引起肝内活性氧增加,细胞内 DH值改变,增加炎症反应和减少肝微循环等而产生肝损伤. 由于脂肪浸润脂质过氧化反应加剧了缺血再灌注期间线粒 体氧化损伤,使得线粒体合成ArP减少.肝Kupffer细胞的 活化,肝血窦微循环的损伤,淋巴细胞附着肝窦内皮细胞的 增加,脂肪变性肝细胞抗氧化能力的损伤,均使得脂肪变性 肝组织相对正常肝组织更易引起缺血再灌注损伤『l5’. 二,微循环机制 脂肪变性程度与肝血流灌注和微循环之间存在负相 关.即使是轻度脂肪变性也可引起肝血流灌注和微循环血 流量减少,并主要以后者为主.微循环血流量减少可能是由 于肿胀的脂肪肝细胞导致肝血窦管腔的狭窄引起的,也可 能与血管床的减少有关.有研究表明,肝脏MaS较MiS肝内 JSurgConceptsPract2007,Vo1.12,No.6 和门静脉血流灌注量更低,更易引起缺血损伤_l7]. 由于灌注血流特别是微循环血量减少,肝细胞处于持 续慢性缺氧状态,使脂肪变性的肝脏更易产生缺血再灌注 损伤.缺血再灌注损伤形成的细胞碎片和纤维素微栓子引 起肝血窦狭窄,进一步加重了微循环障碍『l8].因此,脂肪变 性肝缺血再灌注损伤后的细胞坏死,微循环灌注障碍发挥 着重要作用. 三,能量内环境稳定失调机制 能量内环境稳定失调使得脂肪变性肝细胞在手术应激 情况下更易受损.由于细胞内脂肪酸聚集,脂质过氧化溶解 线粒体膜以及糖代谢异常.引起线粒体功能障碍,AFP合成 减少,使脂肪变性肝细胞的能量内环境稳定失调,细胞完整 性受到影响].而手术应激又明显增加了糖原消耗,ATP耗 竭触发了不可逆肝细胞坏死,严重影响了肝再生. 四,肝再生损伤机制 肝再生损伤是脂肪变性的重要临床并发症,导致肝切 除术后并发症率和死亡率增加.目前脂肪变性的肝再生损 伤机制尚不清楚.除了前述ATP功能不全外,还可能与细胞 周期异常有关.肝再生过程中,一些信号传导途径是必备因 素.Cressman等[21]发现,小鼠肝再生损伤可能与IL一6信号传 导途径紊乱有关.此外,亦可能与细胞内脂肪酸促进了活性 氧生成,导致线粒体氧化应激和脂质过氧化增加,细胞抗氧 化功能损伤,引起活性氧聚集,进,步活化了肝Kupffer细 胞.介导形成大量促炎症因子而影响损伤肝细胞再生[223.但 Picard等研究却发现单纯脂肪变性可能并不足以引起肝 再生损伤. 肝脂肪变性的临床意义 随着肝脂肪变性病人的日益增多,因此需要找到有效 方法.降低脂肪变性对肝外科手术的不利影响.由于肝脂肪 变性的损伤机制不明确,术前难以通过非侵入性诊断正确 评估脂肪变性严重程度以及是否伴有脂肪性肝炎等进展性 疾病.因此目前缺乏有效的治疗和干预方法.除了通过防治 原发病外还应避免危险因素,合理控制体重,适当加强运 动.调整血糖,血脂等水平,给予肝细胞保护剂和抗氧化剂 等对症治疗.目前研究较多的是基于缺血再灌注损伤机制 的治疗方法,包括药物治疗和手术治疗.药物治疗,如使用 IL一6改善肝脂肪变性和减轻缺血再灌注损伤等,大多还处于 动物实验阶段.手术治疗中通过术中缺血预处理(ischemic Dreconditonging,IPC),改善微循环灌注和增加缺血再灌注损 伤后的细胞氧供,可能是比较理想的治疗方法.但在高龄 病人和大范围肝切除术中,发现IPC并未增加缺血再灌注后 肝细胞内ATP含量和减轻对肝脏的损伤,反而降低了肝细 胞内的ATP水平,对肝切除手术缺乏有效的保护]. 随着脂肪肝病人的增加,人们已逐渐认识到肝脂肪变 性是影响肝切除预后的重要危险因子.损伤机制与肝细胞 内脂质聚集导致的微循环灌注障碍,内环境稳定失调,缺血 再灌注损伤,肝细胞再生恢复不全相关.因此,需进一步明 外科理论与实践2007年第l2卷第6期 确脂肪变性肝再生损伤机制,找到有效的诊断分级方法. 通过较短时间的干预治疗尽量减少脂肪变性对手术的负面 影响. 【参考文献】 【1】FanST,LoCM,LiuCL,eta1.Hepatectomyforhepato- cellularcarcinoma:towardzerohospitaldeaths【J】.Ann Surg,1999,229(3):322-330. 【2】BernuauJ,RueffB,BenhamouJP.Fulminantandsubful- minantliverfailure:definitionsandcauses[J】.Semin LiverDis,1986,6(2):97-106. 【3】LoriaP,LonardoA,CarulliN.Shouldnonalcoholicfatty liverdiseaseberenamed?[J].DigDis,2005,23(1):72-82. 【4】BruntEM,JanneyCG,DiBisceglieAM,eta1.Nonalco- holicsteatohepatitis:aproposalforgradingandstaging thehistologicallesions[J].AmJGastroenterol,1999,94(4): 2467-2474. 【5】SassDA,ChangP,ChopraKB.Nonalcoholicfattyliver disease:aclinicalreview[J].DigDisSci,2005,50(1):171- 18O. 【6】AnguloP.MedicalProgress:NonalcoholicFattyLiver Disease[J].NEnglJMed,2002,346(16):1221-1231. 【7】SaadehS,YounossiZM,RemerEM,eta1.Theutilityof radiologicalimaginginnonalcoholicfattyliverdisease[J]. 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(收稿13期:2007.08.20) (本文编辑:王晔鸣)