【doc】miRNA和胰腺肿瘤

【doc】miRNA和胰腺肿瘤 miRNA和胰腺肿瘤 现代肿瘤医学2012年4月第20卷第4期 MODERNONCOLOGY,Apr.2012,VOI.20,NO.04?847? lL)41一H)47. [1O]SamplincrRE,FenneayB,GarewalHS.ReversalofBarrettge— sophaguswithacidsuppressionandmultipolarelectrocoagulation: preliminaryresults[J].GastrointestEndosc,1996,44(5):532 — 535. [11]SwisherSG,DefordL,MerrimanKW,eta1.Effectofoperative volumeonmorbidity,mortality,andhospitaluseafteresophagec- tomyforcancer[J].JThoracCardiovascSurg,2000,119(6): l126一l132. [12]WestonAP,SharmaP.Neodymium:yttrium—aluminumgarnet contactlaserablationofBarrett'shighgradedysplasiaandearly adenocarcinoma[J].AmJGastroenterol,2002,97(12):2998 — 3006. [13]OverholtBF,PanjehpourM,HaydekJM.Photodynamictherapy forBarrettgesophagus:follow—upin100patients[J].Gastroint— estEndosc,1999,49(1):1—7. [14]颜红霞.颜茂林.热极联合抑酸治疗Barrett食管的疗效观察 [J].临床医学,2009,1:9. 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1111,Z__l二 ? 848? 甚至缺失,提示miRNA参与了胰腺癌发生发展的多个过程. 1miRNA参与胰腺细胞的癌变过程 miRNA通过启动子甲基化等表观遗传学修饰或者Ras 等特定信号通路参与了胰腺细胞的早期癌变过程.研究者 在胰腺癌中鉴别出29种miRNA的表达,由于编码基因超甲 基化而失活,其中miR一148a不仅仅在胰腺癌中受到抑制, 在胰腺癌前病变(上皮内瘤变)中也是如此,而且受到其基因 启动子超甲基化的调控,提示miR一148a的失活及其启动子 甲基化是胰腺癌变的早期现象….此外,胰腺癌中miR一 34a和miR一34b/c基因启动子甲基化改变也导致其表达受 到抑制,提示某些miRNA启动子超甲基化可以导致其表达 异常,引起细胞癌变.miR一155在胰腺癌的形成中也发 挥了重要作用,对上皮内瘤变的患者标本进行研究后发现, 在PanIN一2的患者中有45%(9/20),在PanIN一3的患者中 有62%(8/13),均发生了miR一155过度表达,提示miR一 155参与了胰腺癌多步骤癌变的早期过程.miR一143/ 145通常在Kras突变型胰腺癌中表达缺失,Ras激活后可以 抑制miR一143/145并促进肿瘤发生,而恢复miR一143/145 的表达则可以阻止肿瘤形成J.上述研究提示miRNA在胰 腺细胞早期癌变的过程中扮演着癌基因或者抑癌基因的角 色,参与了肿瘤的形成过程. 2miRNA可以作为胰腺癌的诊断指标 miRNA由于在胰腺癌中的异常表达,也可以被用来作为 胰腺癌的诊断工具.对动物模型和胰腺癌患者的研究发现, 和正常组织,癌前病变相比,胰腺癌中miR一148a/b和miR 一 375表达减少而miR一10,miR一21,miR一100和miR一155 表达增加,其中miR一10的靶基因FGFR1和miR一155的靶 基因MLH1的mRNA表达下调,提示血浆中的miRNA和其 靶基因的检测能够从其他肿瘤及健康人群中鉴别出胰腺 癌J.应用荧光原位杂交技术对胰腺癌标本中miR一10b, miR一21,miR一155,miR一196a,miR一210进行检测,发现在 10例胰腺癌组织中miR一10b始终是最常发生过表达的 miRNA,对106例超声引导下细针穿刺标本的研究显示,与 良性组织相比,胰腺肿瘤中miR一10b依然表达升高,提示 miR一10b可以作为胰腺癌的诊断指标...miR一21和miR 一 155在术前采集胰液和手术切除标本中均较慢性胰腺炎症 显着升高,提示miR一21和miR一155也可以作为胰腺癌诊 断的生物标记.研究还发现miR一21受到K—Ras和EG— FR的调控,在PanlN一2/3中均表达升高,并且这种变化要 先于细胞癌变表型的改变,提示miR一21是早期发现胰腺癌 的检测指标.对35例胰腺癌病人的血浆进行检查,发现 miR一21能够从健康人群和慢性胰腺炎患者中鉴别出胰腺 癌J.此外,在固定组织标本中应用反转录定量PCR测定 MiR一196a和miR一217的不同表达含量也可以从良性病变 和健康人群中鉴别出胰腺癌患者. 3miRNA调控着胰腺癌细胞的增殖,侵袭和转移 通常在胰腺癌中过度表达的miRNA都是作为癌基因发 挥着促进肿瘤的增殖,侵袭和转移.对21个胰腺癌细胞系 miRNA表达谱的研究发现,有39种miRNA发生了至少2倍 以上的表达异常,其中miR一200家族和miR一17—92簇在 胰腺癌中过度表达,促进细胞增殖,下调其表达后抑制了细 胞的非锚定生长.这些miRNA的富集与EMT过程密切相 关,参与了肿瘤的侵袭转移11].miR一27a通常在胰腺癌中 谭永刚,等miRNA和胰腺肿瘤 表达升高,阻断miR一27a的表达后可以抑制胰腺癌细胞生 长,克隆形成和侵袭;通常在胰腺癌中低表达的Sprouty2蛋 白,在抑制miR,27a的表达后,表达升高,提示miR一27a的 癌基因作用是通过靶向Sprouty2来实现的l.一项对80例 胰腺癌患者手术切除标本的研究发现,miR一17—5a在胰腺 癌中表达升高,对胰腺癌细胞系的研究进一步证实高表达的 miR一17—5a促进细胞增殖和侵袭转移".对24例胰腺癌 标本和3个细胞系的研究发现,与周围良性组织相比,胰腺 癌中miR-21表达上调.miR一21与肿瘤分期密切相关,在 MIA—Pa—Ca一2细胞中抑制miR一21的表达可以减少细胞 增殖,增加细胞死亡,同时观察到PDCD4蛋白表达升高,提 示miR一21对细胞增殖的影响可能是通过PDCIM实现的, 并且可以作为疾病进展的预测因子".转染miR一21后可 以直接上调Bcl一2的表达,降低caspase一3活性,减少凋亡, 增加细胞增殖,抑制miR一21的表达后则观察到相反的效 果.miR一483—3p在胰腺癌中明显升高,并通过靶向作 用于DPCA/Smad4,促进细胞增殖和克隆形成.miR一132 和miR一212在胰腺癌组织中过表达,并共同靶向抑癌基因 Rbl,降低Rb蛋白表达.转染miR一132和miR一212后促 进细胞增殖,抑制其表达后减少了细胞增殖并导致G:/M期 阻滞J.在胰腺癌标本中观察到miR一421异常升高而 DPC4/Smad4表达受抑,过表达miR一421后DPC4/Smad4蛋 白表达显着下降,并促进细胞增殖和克隆形成.miR— lOa也是胰腺癌中经常过度表达的miRNA之一,是胰腺癌侵 袭转移的关键调控因子,用维甲酸受体拮抗剂抑制miR一 10a表达后可有效阻断胰腺癌细胞侵袭转移".在胰腺癌 中表达受到抑制的miRNA则通常是作为抑癌基因发挥着阻 断肿瘤细胞生长的功能.miR一217在76.2%(16/21)的胰 腺癌患者中表达下调,过表达的miR一217可以抑制肿瘤细 胞生长和不贴壁的克隆形成,并抑制裸鼠移植肿瘤的生长;K — Ras是miR一217的直接作用靶基因,增加miR一217的表 达可以降低K—Ras蛋白水平并抑制其下游的AKT基因的 磷酸化,研究证实miR一217通过靶向作用于K—Ras而行驶 着抑癌基因的作用.与周围良性组织相比,20例胰腺肿 瘤中观察到16例miR一132表达下降.转染miR一132类似 物可以抑制肿瘤细胞增殖和克隆形成,而抑制miR一132后 可以促进细胞增殖,这一过程与AKT信号通路有关. miR一34a和miR一143/145在大多数胰腺癌中表达下调,被 认为是肿瘤抑制因子,通过静脉回输纳米级微粒子载体在肿 瘤中恢复miR一34a和miR一143/145的表达后,小鼠皮下移 植肿瘤的生长受到抑制,凋亡增加,增殖减少.miR一34 家族直接受到p53的调控,在p53突变的胰腺癌细胞系中恢 复miR一34的表达后抑制了Bcl一2和Notchl/2,并显着抑 制了克隆原细胞的生长和侵袭,使细胞停滞在G,和G:/M 期,并诱导细胞凋亡,同时肿瘤原始细胞群落减少了87%,抑 制了肿瘤球的形成,并且在体内试验中还抑制了肿瘤形成; 研究提示miR一34参与了胰腺癌干细胞的自我更新,决定着 肿瘤细胞的命运.miR一301a通过下调NF—KB抑制因 子(Nkrf)从而激活NF—KB,促进肿瘤生长,在胰腺癌标本中 也证实了Nkrf表达下降而miR一301a表达增加.抑制miR 一 301a或者上调Nkrf导致NF—KB靶基因表达下降,移植肿 瘤生长受到抑制124J.miR一146在胰腺癌中低表达,重建其 表达后通过下调EGFR和IRAK一1从而抑制了胰腺癌细胞 现代肿瘤医学2012年4月第20卷第4期 MODERN0NC0L0GY,Apt.2012,VOI.20,NO.04?849? 的侵袭能力.miR一520h在胰腺癌中靶向ABCG2基因并 抑制细胞迁移和浸润,并减少了侧群(sp)细胞的形成,但是 不影响细胞增殖,细胞周期进程和凋亡.miR一29a过度 表达后显着降低了胰腺癌细胞的侵袭和增殖能力.人胰 腺癌临床标本中miR一96通常是低表达或表达缺失的,而K — Ras表达升高,增强miR一96表达后可以靶向抑制K—Ras 基因表达,并促进细胞凋亡,抑制细胞侵袭迁移,延缓肿瘤生 长.miRNA一148a在胰腺癌中表达下调,过表达miR一 148a可以靶向CDC25B抑制胰腺癌细胞生长和增殖,在miR 一 148a过表达的细胞及患者肿瘤标本中CDC25B蛋白表达 减少.提示miR一148a可能是通过CDC25B发挥作用的. 4miRNA可以预测胰腺癌疗效 miRNA可以用来作为胰腺癌对吉西他滨化疗敏感或耐 药的预测因子.在50例胰腺癌患者血浆中检测到37种 miRNA表达下调而54种表达上调,其中miR一21表达显着 升高,let一7家族,尤其是let一7d和miR一146a表达水平显 着下降.表达miR一21预示着生存期短而let一7意味着预 后良好.在化疗耐药的胰腺癌细胞系中发现miR一21显着 过度表达,与胰腺癌患者血浆研究结果一致.研究提示miR— NA可以作为肿瘤是否进展的生物标记,并筛选出高危患者, 也可以作为药物治疗的潜在靶标.对52例接受术后辅 助治疗的胰腺癌患者的研究发现,低表达的miR一21与低死 亡风险显着相关,预示着化疗获益,抑制miR一21表达可以 提高胰腺癌细胞对药物的敏感性,提示miR一21是化疗耐药 强有力的预测因子.对81例胰腺癌患者的研究发现,不 论是有转移的患者还是接受术后辅助治疗的患者,miR一21 高表达者生存期更短,导人miR一21后的胰腺癌细胞表现出 对吉西他滨的耐药性,极大降低了吉西他滨诱导的细胞凋亡 和抗肿瘤效果.合成化合物CDF可以通过降低miR一21 的表达,增加miR一200的表达来抑制胰腺癌细胞形成肿瘤 球,并抑制肿瘤细胞生长,从而消灭肿瘤干细胞或干细胞样 细胞J.抑制miR一21或者miR一221可以增加胰腺癌细 胞凋亡,引起细胞G.期阻滞,并增加胰腺癌细胞对吉西他滨 的治疗敏感性.在吉西他滨耐药的胰腺癌细胞中,miR一 200b,miR一200c,let一7b,let一7c,let一7d和let一7e的表达 显着下调.恢复miR一200的表达后,XEB1,vimentin等表达 受到抑制,逆转了吉西他滨耐药的胰腺癌细胞的EMT表 型.miR一214在胰腺癌中表达失常,过度表达miR一214 则降低胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性.此外miRNA 还可以预测胰腺癌细胞对放疗的反应,如过表达的let一7a 降低了K—Ras的表达增加了胰腺癌细胞的放射敏感性. 5miRNA是胰腺癌有效的预后预测因子 对2株吉西他滨耐药的胰腺癌细胞系的miRNA表达谱 进行研究筛选出24种异常表达的miRNA,并对90例胰腺癌 病人的手术切除标本进行对照,发现在吉西他滨治疗 组,miR一142—5p和miR一204高表达的患者生存期比上述 miRNA低表达的长,而未进行吉西他滨治疗的人群中没有观 察到此种现象,多因素分析发现miR一142—5p是吉西他滨 治疗组的独立预后因素.提示miR一142—5p是胰腺癌术后 患者应用吉西他滨治疗的预测指标j.miR一203在113例 胰腺癌手术标本中检测到过度表达,单变量分析提示高表达 miR一203的患者生存期更短.对于没有残留肿瘤的术后患 者来说,miR一203是一个独立预后因子j.miR一196a的 血浆水平在无法切除的胰腺癌患者中要显着高于手术切除 的患者,并且能够预测患者生存时间,高表达的患者中位生 存时间6.1个月,而低水平的患者则可以达到12个月J. 对56例胰腺癌患者的研究表明,高表达miR一155,miR一 203,miR一210,miR一222的胰腺癌患者预后不良,生存期 短.低表达的miR一10b预示着对多种模式的新辅助治 疗反应良好,转移延迟,生存改善,提示miR一10b是疗效和 预后的预测因子.miR一17—5a在胰腺癌中表达升高,预 示着预后不良. 6展望 越来越多的证据证实miRNAs参与了胰腺癌发生发展 的各个阶段,并且是胰腺癌鉴别诊断的指标,治疗的靶点,是 疗效和预后的有效预测因子.基于胰腺癌独特的miRNA表 达谱系,更多的miRNA被从胰腺癌中鉴别了出来,并进行了 深入研究.然而还是有很多的问题亟待解决,就胰腺癌的起 源来说,单个或多个miRNA的变化能否足够引起细胞癌变, 彼此之间是相互影响还是各自发挥作用,就诊断来说,都有 哪些miRNA能够担当鉴别诊断的重任,同一个miRNA,在不 同的个体是否会发挥不同的功能?尽管miRNA有高度的序 列保守性,但是不同的研究者给出了不同的.MiRNA受 到Dicer酶的切割,会受到启动子甲基化的调控,不论有多少 因素,携带不同遗传信息的个体是miRNA最大的影响因素. 随着研究的深入,miRNA对胰腺细胞癌变的影响,对血管生 成的影响,对细胞增殖凋亡侵袭转移的影响,与EMT的相互 调控机制,与mRNA的相互作用途径,对疗效的预测和预后 的判断,会越来越清晰.miRNA的研究一定会为癌症的预 防,治疗提供重要的参考和手段. 【参考文献】 [1]HanounN,DelpuY,SuriawinataAA,eta1.ThesilencingofmicroR— NA148aproductionbyDNAhypermethylationisanearlyeventinpan- creaticcarcinogenesis[J].ClinChem,2010,56(7):1107一 l118. 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